Rozrost Endometrium

• Rozrost błony śluzowej jamy macicy jest nieco podobny do dysplazji szyjki macicy. Niektóre zmiany cofają się samoistnie lub w wyniku stosowanego leczenia, niektóre natomiast mogą przetrwać jako rozrost. W niektórych przypadkach może on ulec progresji do raka gruczołowego błony śluzowej trzonu macicy.

Hormonozależność błony śluzowej macicy

• Błona śluzowa trzonu macicy jest tkanką hormonozależną, na którą wpływ mają głównie hormony płciowe: estrogeny, progesteron i androgeny (w małym stopniu). Brak równowagi hormonalnej między estrogenami a progesteronem z przewagą estrogenów określamy jako hiperestrogenizm. Efektem hiperestrogenizmu jest rozrost, czyli hiperplazja endometrium, która przez różne fazy rozrostu może doprowadzić do powstania raka endometrium.

Czynniki stymulujące hiperplazję endometrium:

• Cykle nieowulacyjne

• Przetrwałe pęchęrzyki w jajniku

• Rozrost podścieliska jajnika

• Nowotwory hormonalnie czynne

• Przyjmowanie leków zawierających estrogeny (estrogeny egzogenne)

Objawy:

• Prawie wszystkie kobiety u których występuje rozrost endometrium są w trzeciej i czwartej dekadzie życia, ale należy pamiętać, że występowanie rozrostu endometrium nie ogranicza się do tej grupy wiekowej. Rozrost ten może występować u osób młodych, a nierzadko u kobiet po menopauzie.

• Najczęstszym objawem klinicznym rozrostu endometrium jest nieprawidłowe krwawienie z jamy macicy – wszelkie plamienia lub krwawienia z dróg rodnych pojawiające się w okresie menopauzy i po menopauzie.

• Około 50-55 roku życia rozpoczyna się u kobiety okres menopauzy, którego jednym z objawów jest ustanie miesiączkowania. Około 6-cio miesięczna przerwa od ostatniego krwawienia miesięcznego uznawana jest za okres menopauzy. Każde krwawienie z dróg rodnych, które pojawia się w okresie menopauzy jest już patologią mogącą być pierwszym objawem toczącego się procesu chorobowego lub też innych zaburzeń funkcjonowania organizmu. Jednym z objawów chorób nowotworowych są acykliczne nieprawidłowe krwawienia. Menopauza to okres wzmożonej podatności organizmu na różnego rodzaju nowotwory i inne schorzenia dróg rodnych pojawiających się najczęściej na skutek zaburzeń hormonalnych w tym okresie. Krwawienia mogą świadczyć o istnieniu mięśniaków macicy, polipów szyjki macicy, przerostu błony śluzowej macicy i inn. Mogą pojawić się również wskutek różnego rodzaju urazów, gdyż w okresie menopauzy błona śluzowa pochwy jest znacznie mniej nawilżona co sprzyja urazom. Niekiedy nieznaczne plamienia lub krwawienia spowodowane są zmianami zanikowymi endometrium.

Diagnostyka:

• Każde krwawienie lub plamienie z dróg rodnych pojawiające się w okresie menopauzy wymaga niezwłocznej konsultacji lekarskiej. Ustalenie przyczyny tych niepokojących objawów jest bardzo istotne. W zależności od podejrzeń przyczyn krwawień lekarz może zalecić wykonanie specjalistycznych badań diagnostycznych pozwalających na postawienie prawidłowej diagnozy. W przypadku nieprawidłowych krwawień prócz badania przezpochwowego oraz we wziernikach, wykonuje się również badanie ultrasonograficzne narządu rodnego, a w niektórych przypadkach konieczne jest także wykonanie zabiegu polegającego na wyskrobaniu kanału szyjki oraz ścian jamy macicy i pobraniu materiału do badania histopatologicznego. W przypadku nieprawidłowego wyniku badania cytologicznego szyjki macicy konieczne jest również pobranie wycinków z szyjki i przekazanie do badania histopatologicznego.

• Diagnoza rozrostu endometrium opiera się wyłącznie na badaniu histopatologicznym

Klasyfikacja zmian rozrostowych endometrium według Światowej Organizacji Zdrowia

• rozrost prosty (hyperplasia simplex),

• rozrost złożony (hyperplasia complex),

• rozrost prosty atypowy (hyperplasia simplex atypica),

• rozrost złożony atypowy (hyperplasia complex atypica).

• Rozrost prosty – charakteryzuje się minimalnym skręceniem i zagęszczeniem gruczołów oraz obfitym podścieliskiem pomiędzy gruczołami. Od prawidłowego endometrium w fazie wzrostowej rożni się zanikiem granicy między podstawową a czynnościową błony śluzowej macicy.

• Rozrost złożony - gruczoły tego rozrostu charakteryzują się dużym stopniem skręcenia i zagęszczenia, mogą się różnić rozmiarem i zajmują powierzchnię znacznie większą niż uciskane przez nie skąpe podścielisko.

• Oba rodzaje rozrostów dodatkowo klasyfikuje się na podstawie występowania atypii komórkowej, której cechami jest powiększenie komórek nabłonka; zwiększenie stosunku jądra do cytoplazmy; powiększenie, zaokrąglenie i pleomorfizm jąder; hiperchromatyzm z wydatnym jąderkiem; zwiększona aktywność mitotyczna;

Częstość przemiany poszczególnych rodzajów rozrostu w raka endometrium:

• Rozrost prosty – 1%

• Rozrost złożony – 3%

• Rozrost prosty atypowy – 8%

• Rozrost złożony atypowy – 29%

• Nie można z całą pewnością stwierdzić, czy rozrost atypowy jest prekursorem dla wszystkich postaci raka endometrium. Uznaje się, że atypowy rozrost poprzedza raka w około 20%, a czas przemian określa się na 5 i więcej lat.

• Każdy stan rozrostowy musi być traktowany jako podejrzany, a postępowanie powinno być oparte na przewidywaniu ewentualnej przemiany zmian w raka endometrium.

• W wielu przypadkach wywiad świadczy o istnieniu obfitych miesiączek, część pacjentek wykazuje cechy kliniczne typowe dla kobiet skłonnych do zachorowania na raka endometrium takie jak otyłość, nadciśnienie.

Leczenie:

• 4 główne czynniki brane pod uwagę przy decyzji o wyborze sposobu leczenia:

  • Wiek pacjentki

  • Chęć utrzymania płodności

  • Nasilenie zmian rozrostowych

  • Możliwość kontrolowania źródeł wytwarzania estrogenów

Rak endometrium

• Rak endometrium występuje u 2-3 kobiet na 100. Wcześnie wykryty i leczony, bywa w pełni uleczalny. Rak zaczyna się rozwijając w błonie śluzowej trzonu macicy i wtedy jest on najczęściej wykrywany. Nie rozpoznany i nie leczony może naciekać mięśniówkę macicy, szyjkę, narządy sąsiadujące z macicą, a w końcu pęcherz moczowy, jelita i narządy odległe.

Epidemiologia i Etiopatogeneza:

• Rak endometrium jest chorobą częściej występującą w okresie pomenopauzalnym (75%) i rozpoznaje się go głownie w szóstej i siódmej dekadzie życia – 75%. Rzadko występuje przed 45 rokiem życia - w tej grupie wiekowej obserwuje się 10% wszystkich zachorowań.

• W USA rak endometrium jest najczęstszym nowotworem złośliwym układu rozrodczego kobiety. W 2004 roku na raka endometrium zachorowało 40 320 kobiet, z czego 7090 zmarło.

• Większe ryzyko zachorowania na raka maja kobiety białe niż kobiety rasy czarnej o około 40%, jednak ryzyko śmierci u tych drugich jest o 54%większe, co spowodowane jest głównie późnym rozpoznaniem nowotworu.

• Kraje rozwijające się i Japonia mają 4-5 krotnie niższe ryzyko zachorowania w porównaniu do krajów wysokorozwiniętych. Najniższy odsetek zachorowań odnotowano w Indiach i Azji.

• W Polsce w 2004 roku na raka endometrium zachorowało 4193 kobiety, z czego 794 zmarło.

• W etiopatogenezie raka endometrium wyróżnia się dwa typy nowotworu: hormonozależne – typ I i niezależny od hormonu – typ II.

Na wystąpienie raka endometrium szczególnie narażone są:

• kobiety z nadwagą – zwiększone ryzyko zachorowania od 2 do 10 razy większe w zależności od skali nadwagi lub otyłości. Średnio 50% kobiet chorujących na raka endometrium jest otyłych

• nieródki; kobiety u których wystąpiła wcześnie pierwsza miesiączka; kobiet kobiety u których przez wiele lat występowały zaburzenia w cyklu miesiączkowym; kobiety z późną menopauzą, zwłaszcza po 52 roku życia

• kobiety z cukrzycą i nadciśnieniem

• kobiety leczone niezrównoważonymi estrogenami – hormonalna terapia zastępcza

• kobiety po napromieniowaniu miednicy

Profilaktyka:

• Jak dotąd, nie wynaleziono idealnego i bezpiecznego sposobu wykonywania biopsji endometrium, a testy z surowicy nie mają dostatecznej czułości i specyficzności, dlatego masowe badania profilaktyczne nie są prowadzone.

• Pomimo braku badań profilaktycznych, należy szczególną opieką objąć kobiety z następujących grup:

  • Kobiety po menopauzie, u których stosowano estrogeny bez wstawek progesteronu,

  • Kobiety otyłe z współistniejącą cukrzycą i nadciśnieniem,

  • Kobiety przed menopauzą ze stwierdzonymi cyklami bezowulacyjnymi

Objawy kliniczne:

• Najczęstrzym objawem raka endometrium jest nieregularne krwawienie u kobiet przed menopauzą i sporadycznych krwawieniach u kobiet w trakcie menopauzy (objaw zgłaszany przez 90% chorych kobiet). W bardziej zaawansowanych przypadkach mogą występować:

  • Upławy,

  • Bóle w obrębie miednicy i kręgosłupa

  • Męczliwość,

  • Powiększenie macicy, niekiedy współistnienie guza przydatków,

  • Powiększenie obwodu brzucha,

  • Ubytek masy ciała

Diagnostyka:

• W ustaleniu rozpoznawania raka endometrium podstawowa role odgrywa frakcjonowane wyłyżeczkowanie jamy macicy oraz histereskopia, dzięki której można pobrać wycinek docelowy z miejsca najbardziej podejrzanego. Pomocniczą rolę odgrywają również:

  • Badanie cytologiczne (małe znaczenie diagnostyczne)

  • Badanie ultrasonograficzne

  • Badanie za pomocą magnetycznego rezonansu jądrowego

  • Markery nowotworowe

  • Ploida DNA

• Badanie ultrasonograficzne

  • Ultrasonografia dopochwowa jest ważnym nieinwazyjnym badaniem skriningowym, które pozwala wyodrębnić grupę pacjentek o podwyższonym ryzyku rozwoju raka endometrium, zwłaszcza gdy u kobiet w okresie okołomenopauzalnych nie biorących leków hormonalnych endometrium przekracza grubość 5-6 mm. Kobiety te są kwalifikowane do histereskopii lub wyłyżeczkowania jamy macicy.

  • Magnetyczny rezonans jądrowy

  • pozwala na ocenę głębokości naciekania mięśnia macicy, co ma ważne znaczenie w ustaleniu metody leczenia (operacyjne czy radioterapia)

• Markery nowotworowe

  • Oznaczenie markerów nowotworowych w raku endometrium nie odgrywa tak ważnej roli. Jedynie stężenie Ca 125 wzrasta wraz z zaawansowaniem procesu nowotworowego , wzrost stężenia tego markeru może też wyprzedzić wznowę nowotworu.

• Ploida DNA

  • Zawartość DNA w komórkach nowotworowych może być oceniona za pomocą cytometrii przepływowej . W badaniach naukowych wykazano, że diploidale guzy odznaczają się lepszym rokowaniem niż niediploidalne. Ploida DNA wykazuje ścisłą korelację ze stopniem zróżnicowania nowotworu.

Klasyfikacja chirurgiczno-patologiczna:

• Klasyfikacja chirurgiczno-patologiczna jest stosowana u chorych, u których wykonano operację. Zawiera ona wiele elementów związanych z drogami szerzenia się raka endometrium, tj.:

  • Bezpośrednie zaciekanie narządów sąsiednich,

  • Złuszczanie i przedostawanie się do jamy otrzewnej przez jajowody,

  • Drogą naczyń chłonnych,

  • Drogą naczyń krwionośnych

Klasyfikacja kliniczna raka endometrium według FIGO:

Stopień Charakterystyka

I Rak ograniczony do trzonu macicy:

IA – G1, 2, 3 Nowotwór ograniczony do endometrium

IB – G1, 2, 3 Naciekanie ściany mięśniowej do ½ grubości

IC – G1, 2, 3 Naciek nowotworowy przekracza ½ grubości ściany macicy

II Przejście nowotworu na szyjkę macicy:

IIA – G1, 2, 3 Naciekanie tylko gruczołów szyjkowych

IIB – G1, 2, 3 Naciekanie podścieliska szyjki

III Nowotwór przechodzi poza macicę, ale nie przekracza miednicy mniejszej:

IIIA – G1, 2, 3 Rak nacieka surowicówkę macicy i/lub przydatki, i/lub stwierdza się komórki raka w wymazach z jamy brzusznej

IIIB – G1, 2, 3 Przerzuty do pochwy

IIIC – G1, 2, 3 Przerzuty do węzłów chłonnych miednicy i/lub przyaortalnych

IV Nowotwór przechodzi poza granicę miednicy mniejszej:

IVA – G1, 2, 3 Nowotwór nacieka błonę śluzową pęcherza i/lub jelita

IVB – G1, 2, 3 Przerzuty odległe oraz do węzłów chłonnych pachwinowych

Czynniki prognostyczne:

• Czynniki prognostyczne poza stopniem klinicznego zaawansowania w raku endometrium są następujące:

  • Wiek,

  • Typ histopatologiczny,

  • Stopień zróżnicowania nowotworu,

  • Naciekanie przestrzeni naczyniowych w guzie,

  • Wielkość guza,

  • Obecność receptorów estrogenowych,

  • Ploida DNA i obecność innych markerów molekularnych, np.. Mutacja genów: p53, PTEN,

  • Typ leczenia (chirurgia/radioterapia)

Leczenie:

• Leczenie operacyjne

  • Chore należące do grupy niskiego ryzyka, stopień kliniczny IA, IB – G1 leczy się operacyjnie wykonując całkowite wycięcie macicy wraz z przydatkami oraz sklepieniami pochwy drogą brzuszną – nie zależnie od wieku chorej.

• Radioterapia

  • Radioterapię stosuje się u chorych należących do grupy wysokiego ryzyka (IB – G2, 3 oraz 1C) wychodząc z założenia, że u chorych tych podczas zabiegu operacyjnego mogłoby dojść do rozsiania mikroprzerzutów. Radioterapia jest główną metodą leczenia chorych z III I IV stopniem zaawansowania klinicznego

• Hormonoterapia

  • Stosowana jest u chorych z zaawansowanym procesem nowotworowym. W początkowej fazie leczenia stosuje się progestageny w fazie uderzeniowej 500-1000 mg dziennie przez 12 tygodni, następnie podaje się dawkę podtrzymującą 500-1000 mg na tydzień przez okres 1 roku.

• Chemioterapia

  • Chemioterapia ma ograniczone znaczenie w leczeniu raka endometrium, stosowana jest jako leczenie paliatywne, głównie w leczeniu nowotworów choroby. Wyróżnia się chemioterapię z zastosowaniem jednego leku (monochemioterapię) oraz kilku leków (chemioterapia wielolekowa).

  • Najczęściej stosowane leki w leczeniu raka endometrium to: doksorubicyna, cisplatyna, karboplatyna oraz cyklofosfamid. W ostatnich latach uznanie zdobył lek o nazwie paklitaksel, który korzystnie działa nawet w zaawansowanych postaciach raka endometrium.