Rola glutaminy w terapii onkologicznej (1/4)

   Diagnoza - RAK. Nie ma prawie człowieka, który nie zetknął by się
z kimś chorym na raka. Choroba nowotworowa jest w każdym wypadku
bardzo silnym stresem zarówno dla pacjenta, jak i jego rodziny.
Leczenie pacjentów według standardów medycyny akademickiej to przede
wszystkim chirurgia, chemioterapia oraz radioterapia. Lekarze jednak
bardzo niechętnie sięgają po substancje, które mogłyby wspomóc tę
formę terapii, nie mówiąc już o zastosowaniu terapii metodami
alternatywnymi, nawet w przypadku tych pacjentów, u których chemio- i
radioterapia nie dają żadnych szans na wyleczenie a leczenie
chirurgiczne jest niemożliwe.
   Medycyna nieakademicka w zakresie wspomagania terapii nowotworów
dostarcza olbrzymią ilość różnych substancji, które mają być cudownym
lekiem na raka. Wiele z nich to próba wyłudzenia pieniędzy od
pacjenta. Niektóre z nich mogą jednak w niektórych przypadkach
rzeczywiście istotnie pomóc.
W dzisiejszym artykule chciałbym skupić się na jednym związku
chemicznym i przedstawić podsumowanie wyników badań w zakresie
zastosowania w terapii nowotworów tego dość prostego związku,
powszechnie stosowanego przez kulturystów, a mianowicie - GLUTAMINY.
------------------------------

   Glutamina jest jednym z 20 aminokwasów powszechnie występującym we
wszystkich białkach. Organizm człowieka może go sobie zsyntetyzować. A
jednak jest on niezwykły. Jego niezwykłość związana jest z kilkoma
aspektami. Oto one:

1. Pierwszy etap spalania niemal wszystkich aminokwasów to zamiana ich
w mięśniach na glutaminę oraz w mniejszym stopniu na alaninę. W tej
postaci są one wytransportowywane z mięśni, a następnie zużywane przez
inne tkanki jako paliwo (2). Z tego powodu glutamina pomaga
zaoszczędzić wszystkie pozostałe aminokwasy.

2. Glutamina jest bardzo szybkim, priorytetowym paliwem dla nabłonka
jelitowego i układu odpornościowego, bardzo ważnych układów, które w
walce z nowotworem muszą działać sprawnie. Glutamina szybko wchodzi w
szlak metaboliczny spalania, gdyż bardzo łatwo zamienia się w kwas
glutaminowy, który następnie łatwo zamienia się w kwas
alfa-ketoglutarowy - jeden z aminokwasów cyklu Krebsa w
mitochondriach.

3. Synteza glutaminy może zajść w każdej komórce. Jednak w warunkach
niedoboru energii w komórce jej synteza spada. Jest to związane z tym,
ze zamiana kwasu glutaminowego w glutaminę wymaga dostarczenia porcji
energii.

4. Glutamina jest generalnie kiepskim paliwem dla komórek
nowotworowych. Wynika to z faktu, że wchodzi ona do cyklu Krebsa przed
kompleksem dehydrogenazy bursztynianowej - enzymu występującego
jedynie w mitochondriach, a nie występującego, jak większość
pozostałych enzymów cyklu Krebsa, również w cytoplazmie komórki.
Wiadomym jest, że komórki większości nowotworów w większym stopniu
wytwarzają energię z cukru w glikolizie beztlenowej, a w mniejszym
stopniu ze spalania tłuszczu w mitochondriach.
Jej podawanie przynosi więc więcej energii organizmowi, który potrafi
lepiej korzystać z produkcji energii w mitochondriach, niż
nowotworowi, który ma tę zdolność upośledzoną.
   Średnio patrząc, im bardziej złośliwy jest nowotwór, tym w
mniejszym stopniu potrafi on wytwarzać energię w mitochondriach i tym
większy może być potencjalnie zysk z zastosowania glutaminy.

5. Z drugiej strony trzeba jednak też pamiętać, że glutamina jest
zużywana przez komórki nowotworowe do syntezy kwasów nukleinowych i
kwasów tłuszczowych, a więc do substancji budulcowych komórki. Tzw.
kacheksja nowotworowa to właśnie efekt zjadania całej glutaminy przez
nowotwór, tak, że brakuje jej dla organizmu. Organizm, by wytworzyć
glutaminę  - zaczyna rozkładać własne mięśnie.


6. Glutamina jest niezbędnym składnikiem dla syntezy głównego
wewnątrzkomórkowego antyoksydanta i detoksykanta - glutationu. Bez
glutaminy stężenie glutationu szybko spada i zdrowe komórki łatwo
podlegają degeneracji, szczególnie w warunkach stosowania chemio- i
radioterapii.
-------------------------
   W dzisiejszym artykule chciałbym się jednak skupić na
właściwościach glutaminy, jako czynnika zmniejszającego uboczne
działania chemio- i radioterapii oraz nasilającego ich działanie
terapeutyczne.
-------------------------
   Dla zdrowych osób glutamina jest aminokwasem neutralnym i mało
istotnym. Jest też aminokwasem najbardziej obficie występującym,
obejmującym 60% puli wolnych aminokwasów we krwi. Ponieważ glutamina
zawiera 2 grupy aminowe może być także aminokwasem najbardziej
uniwersalnym (1). Jako priorytetowe paliwo dla szybko dzielących się
komórek m.in.: enterocytów, kolonocytów, limfocytów i fibroblastów,
jest pod tym względem bardziej efektywna niż glukoza. Dostarcza ona
też substratów do syntezy puryn i pirymidyn potrzebnych do syntezy DNA
i RNA. W nerkach glutamina jest włączona do równowagi kwasowo
zasadowej poprzez produkcję amoniaku (3).

   W okresach zwiększonego stresu metabolicznego glutamina jest
uwalniana z mięśni szkieletowych a stężenie wewnątrz komórkowej
glutaminy spada o ponad 50% (4-6). Roth i inni odkrył, że u pacjentów
z sepsą otrzewnową przeżycie było zależne od wewnątrzkomórkowego
stężenia glutaminy (7). Chociaż organizm może syntetyzować glutaminę
jest ona obecnie traktowana w okresach katabolizmu jako aminokwas
deficytowy.

   Szybkość syntezy glutaminy nie może być utrzymana na wysokim
poziomie w okresie stresu. Furst i in. sugerują, że w okresie stresu
może być konieczne uzupełniania glutaminy w dawce 15-35g, aby ochronić
glutaminę mięśniową, utrzymać integralność jelit, dostarczyć paliwo
dla komórek o szybkim metabolizmie i poprawić ogólną równowagę azotową
(8).

Literatura:
1) Kaproth, P., Glutamine: Current role in nutrition support,
12:1,5-7, 1992
2) Bergstrom, J et al, Intracellular free amino acid concentrations in
human muscle tissue. J Appl Physiol 36:693-697,1974.
3) Klimberg V.S. et al, Glutamine, cancer, and its therapy. Am J Surg,
172:418-424,1996
4) Vante JP et al, Plasma amino acid profiles in sepsis and stress.
Ann Surg 209:57-62,1989
5) Askanazi, J et al, Muscle and plasma amino acids following injury :
influence of intercurrent infection. AnnSurg 192:78-85,1980
6) Furst P et al, Influence of amino acid supply on nitrogen and
plasma amino acid metabolism in severe trauma. Acta Chir Scand suppl.
494:136-8,1979
7) Roth E et al, Metabolic disorders in severe abdominal sepsis:
glutamine deficiency in skeletal muscle. Clin Nutr. 1:25-41, 1982
8) Furst P et al, Evidence for a nutritional need for glutamine in
catabolic patients. Kidney Int 36:5287-92,1989


cdn...

dr n. med. Krzysztof Piotr Michalak
----

Glutamina w terapii onkologicznej (2/4)

Glutamina jako immunomodulator

   W okresie ostatnich 10 ostatnich lat badana była rola glutaminy
jako immunomodulatora. Obserwacje pacjentów sugerują, że suplementacja
glutaminy zmniejsza wzrost guza m.in. również przez pobudzanie układu
odpornościowego (3).
   Limfocyty są rodzajem szybko dzielących się komórek, które
użytkują glutaminę jako priorytetowe paliwo. Glutamina jest istotnym
składnikiem dla dzielenia się limfocytów w kulturach in vitro (poza
organizmem, w probówce). Inne aminokwasy lub kombinacje glutaminianu i
amoniaku nie mogą zastąpić glutaminy. Limfocyty NK (Natural Killers),
Są limfocytami cytotoksycznymi zdolnymi zabijać komórki nowotworowe,
jak również produkować cytokiny niezbędne w walce z rakiem. Guzy nie
rosną dobrze u chorych z wysoką aktywnością limfocytów NK. Optymalne
funkcjonowanie limfocytów (włączając NK) jest zależne od odpowiedniego
dostarczenia glutaminy i glutationu. Badania udokumentowały wzrost
aktywności limfocytów NK u pacjentów wspomaganych glutaminą (10,11).

   Klimberg i in. zaobserwowali zależność pomiędzy wzrostem guza,
aktywnością limfocytów NK, syntezą prostaglandyny PGE2 i stężeniem
glutationu w modelu raka piersi u szczurów. Równe ilości szczurów z
linii hodowlanej Fisher 344, miały dodawane do karmy glutaminę, bądź
taką samą pod względem zawartości azotu ilość wolnych amin. Po siedmiu
tygodniach od implantacji guza zwierzęta były poddane badaniu. Grupa
suplementowana glutaminą miała zwiększoną aktywność limfocytów NK,
zwiększony poziom glutationu, obniżony poziom PGE2 i mniejszą objętość
guza w porównaniu do grupy suplementowanej wolnymi aminami. Grupa
suplementowana wolnymi aminami wykazywała o 40% większą objętość guza,
zwiększony poziom PGE2, mniejszy poziom glutationu, mniejszą aktywność
limfocytów NK i obecność przerzutów (12).

   Autorzy wnioskują, że doustne podawanie glutaminy doprowadziło do
wolniejszego wzrostu guza poprzez większą aktywność limfocytów NK, co
było wsparte przez zahamowanie PGE2 oraz przez glutation.

   Shewchuk i in. także wykazali obniżoną masę guza w organizmach
suplementowanych glutaminą w modelu guza wątroby. Sugerują oni, że
zahamowanie guza może być zależne od większej aktywności limfocytów NK
i poprawionej odpowiedzi układu odpornościowego (13).


   Glutamina a radioterapia

   Poradiacyjne zapalenie jelit jest istotnym problemem klinicznym u
pacjentów leczonych promieniowaniem jonizującym w obszarze brzucha i
miednicy. Uszkodzenia śluzówki jelita spowodowane naświetlaniem tych
obszarów to uszkodzenie komórek skryptowych, zmniejszona wysokość
kosmków jelitowych, owrzodzenia i martwica nabłonka jelitowego (15).
Pacjenci ci cierpią na bóle brzucha, krwawe biegunki, zaburzenia
wchłaniania i w niektórych przypadkach dysbiozy bakteryjne (16).
Poważne przypadki mogą być powikłane zwężeniami, zaparciami,
perforacjami i przetokami jelit.

   Rola glutaminy jako preferowanego paliwa dla przewodu pokarmowego
jest dobrze udokumentowana (17-19). Badania dotyczące glutaminy są
ukierunkowane na ochronę przed, jak również leczenie po radioterapii.
Wydaje się, że glutamina objawia swój pozytywny efekt trzema różnymi
drogami (20).

1. jako pierwotne paliwo dla enterocytów,
2. jako prekursor dla syntezy nukleotydów niezbędnych do regeneracji
komórki,
3. jako źródło glutationu – silnego antyoksydanta.

   Wcześniejsze badania Souby i in. udokumentowały zmniejszoną
częstość dysbioz bakteryjnych u szczurów suplementowanych glutaminą i
naświetlaniem obszarów brzucha. Cztery dni po naświetlaniu badane były
u tych zwierząt węzły chłonne otrzewnowe. U szczurów, które otrzymały
dawkę promieniowania bez suplementacji glutaminą stwierdzono w 89%
dysbiozę jelitową, podczas gdy w grupie suplementowanej glutaminą -
tylko w 20%. W nienaświetlanych grupach kontrolnych, które otrzymywały
pożywienie z lub bez glutaminy, dysbiozy stwierdzono w 0% i 12% (21).
Yoshida i in. odkryli, że doustna suplementacja glutaminą zmniejszała
nieszczelność nabłonka jelitowego u pacjentów z zaawansowanym rakiem
przełyku otrzymujących radiochemioterapię (22). Wynika z tego, że
egzogenna glutamina utrzymuje/zachowuje barierę jelitową przez
zmniejszenie pojawiania się śluzówki i zwiększoną liczbę i wysokość
kosmków jelitowych (23).

   Jenson i In. badali efekt glutaminy na późne lub przewlekłe
uszkodzenia poradiacyjne. Badając szczury odkryli, że wcześniejsza
suplementacja glutaminą zapobiegała przewlekłym uszkodzeniom
poradiacyjnym jelit. Stan przewlekły w tym badaniu były zdefiniowany
jako dwa miesiące po naświetlaniu. Stopień uszkodzenia w grupie
suplementowanej glutaminą prawie nie odbiegał od wyników w grupie nie
naświetlanej (24).

   Klimberg i in. odkryli dobroczynny efekt doustnej glutaminy na
morfologię komórek śluzówki jelita i tolerancję na radioterapię,
zarówno przy podawaniu profilaktycznym jak i po naświetlaniu jako
czynnik regeneracyjny (25).
Doustna podaż glutaminy podawana przed naświetlaniem wydaje się
wywierać efekt ochronny poprzez poprawę metabolizmu jelita
obserwowanego jako wzrost liczby komórek nabłonka jelitowego oraz
wzrost ich wysokości, jak również ogólną poprawę proliferacji komórek.
Glutamina zażywana w trakcie lub po naświetlaniu zmniejsza stopień
uszkodzeń i przyspiesza zdrowienie naświetlanego jelita, zarówno przez
poprawę struktury komórki jak i poprawę metabolizmu glutaminy w
jelicie(3). Ci sami badacze w dalszych badaniach wykazali, że
podawanie glutaminy może zwiększać wrażliwość komórek na
promieniowanie jonizujące. Na modelu zwierzęcym obserwowano o 65%
większą redukcję komórek nowotworowych u zwierząt, którym podawano
glutaminę i naświetlano w porównaniu do grupy kontrolnej, w której
glutaminy nie podawano.

Cytowana literatura:
9) Ardawi, MSM et al, Maximum activities of some enzymes of
glycolysis, the TCA cycle, ketone body and glutamine utilization
pathways in lymphocytes of the rat. Biochem J 208:743-8,1982
10) Juretic A et al, Glutamine requirements in the generation of LAK
cells. Clin Nutr 13:42, 1994
11) Liang C, Et al, Glutathione regulates IL-2 activity on cytotoxic
T-cells. J Biol Chem. 264(23):13579, 1989
12) Klimberg VS et al, Glutamine suppresses PGE2 synthesis and breast
cancer growth. J Surg Res 63:293-7. 1996
13) Shewchuck LD et al, Dietary L-glutamine supplementation reduces
the growth of the Morris Hepatoma 7777 in exercise-trained and
sedentary rats. J Nutr 127:158-66,1997
14) Bartlett DL, Effect of glutamine on tumor and host growth. Ann
Surg Oncol 2:71-6,1995
15) Berthrong M, Pathological changes secondary to radiation, World J
Surg 10:155-170,1986
16) Guzman G et al, Abdominal radiation causes bacterial
translocation, J Surg Res 46:104-107, 1989
17) Souba W et al, Glutamine metabolism in the intestinal tract
:invited review, JPEN 9:608-617,1985
18) Windmueller HG, Glutamine utilization by the small intestine, Adv.
Enzymol 53:201-237, 1982
19) Klimberg VS, Glutamine: A key factor in establishing and
maintaining intestinal health. Symposium Proceedings, October 1990
20) Klimberg VS, How glutamine protects the gut during irradiation,
ICCN, 3:21, 1996
21) Souba W et al, Oral glutamine reduces bacterial translocation
following abdominal radiation, J Surg Res 48:1-5,1990
22) Yoshida S et al, Effects of glutamine supplements and
radiochemotherapy on systemic immune and gut barrier function in
patients with advanced esophageal cancer, Ann Surg 227:485-491,1998
23) Klimberg VS, Oral glutamine accelerates healing of the small
intestine and improves outcome after whole abdominal radiation, Arch
Surg 125:1040-1045,1990
24) Jensen J et al, Dietary glutamine prevents chronic radiation
enteropathy, Ann Surg Oncol 1:157-163,1993
25) Klimberg VS et al, Prophylactic glutamine protects the intestinal
mucosa from radiation injury, Cancer 1:62-68,1990



cdn...

dr n. med. Krzysztof Piotr Michalak
----

Rola glutaminy w terapii onkologicznej (3/4)

   Glutamina i chemioterapia

   Cytotoksyczna chemioterapia często powoduje uszkodzenia jelitowe
objawiające się jako zapalenie śluzówki jelita i jamy ustnej
(mucositis, stomatitis, enterocolitis). Różnorodność tych objawów może
uniemożliwiać zwiększanie dawki, bądź wymuszać jej redukcję. Zostały
rozpoznane liczne dobroczynne efekty podawania glutaminy w zapaleniach
jelit wywołanych chemioterapią. Efekty te to poprawa stanu odżywienia,
zmniejszone uszkodzenie jelita, zmniejszony stopień dysbioz
bakteryjnych, zmniejszone zatrucie organizmu oraz dłuższe przeżycie
(27,28). Dodatkowe badania pokazały, że podawanie glutaminy może
poprawić efekt leczniczy metotreksatu, jak również zmniejszać
śmiertelność (29,30).

   Skubitz i Anderson opublikowali badania pilotażowe opisujące efekt
glutaminy w zapaleniu śluzówki indukowanej chemioterapią.
Chemioterapeutyki użyte w tym badaniu to doksorubicyna (12x), etoposyd
(2x), ifosfomid (1x), karboplatyna (1x). Pacjenci otrzymywali
glutaminę dwa razy dziennie w roztworze przez 28 dni. Autorzy wykazali
istotną redukcję zarówno w stopniu zapalenia śluzówki jak również w
czasie jej trwania.

   Subiektywnie - pacjenci odczuwali, że zapalenie śluzówki było
mniej uciążliwe, jak również lepsza była jakość życia. Ci sami autorzy
kontynuowali badania randomizowane, krzyżowe badania z podwójnie ślepą
próbą na 24 pacjentach otrzymujących chemioterapię. Podawane
chemioterapeutyki to CAD, VAdrC, IA, CDDPAdr lub MTX. Pacjenci
otrzymywali przez 14 dni roztwór glutaminy lub glicyny. Wyniki
potwierdziły odkrycia z wcześniejszych badań pilotażowych: redukcję
stopnia i czasu trwania zapalenia śluzówki w grupie suplementowanej
glutaminą. Autorzy ci wnioskują, że pacjenci, którzy wcześniej
cierpieli na zapalenie śluzówki podczas otrzymywania doksorubicyny lub
metotreksatu mogą odczuwać szczególną poprawę w skutek podawania
glutaminy (31,32).

   W podobnym badaniu na dorosłych pacjentach z AML (Ostra Białaczka
Szpikowa) otrzymujących chemioterapię Muscaritoli i in. odkryli
zmniejszony czas trwania i ciężkość biegunki, jak również istotną
redukcję zapotrzebowania na odżywianie pozajelitowe przy doustnej
suplementacji z glutaminą (33).
Suplementacja glutaminą była też badana w grupie osób poddanych
przeszczepowi szpiku kostnego. Ziegler i in. obserwowali w
randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu efekt pozajelitowego
podawania glutaminy u 45 dorosłych pacjentów. Obie grupy otrzymywały
trwające średnio cztery tygodnie odżywianie pozajelitowe. Grupa
eksperymentalna otrzymywała TPN (zestaw do odżywiania pozajelitowego)
wzbogacony glutaminą w dawce 0.57 g/kg/d (ok. 30-40g/d). Grupa
kontrolna otrzymywała preparat o identycznej kaloryczności, zawartości
azotu, jednak bez glutaminy. Grupa suplementowana glutaminą cechowała
się mniejszym wskaźnikiem infekcji i kolonizacji bakteryjnej, lepszym
bilansem azotowym i o 19 % krótszą hospitalizacją. Schloerb i in.
zaobserwowali skrócenie o 5.8 dnia czas hospitalizacji w podobnie
zaprojektowanym badaniu obserwującym efekt suplementacji glutaminą po
przeszczepie szpiku kostnego (34,35).

   W ostatnio wykonanych badaniach Schloerb i in. w randomizowanym
podwójnie zaślepionym badaniu doustnej i pozajelitowej suplementacji
glutaminą u 66 osób po przeszczepie szpiku wykazali redukcję w
zapotrzebowaniu na TPN i możliwą poprawę przeżycia u tych pacjentów,
którzy otrzymywali glutaminę (36).
Glutamina była także badana pod względem ograniczania pozajelitowej
toksyczności chemioterapii. W kontrolowanym badaniu na Uniwersytecie w
Arkansas, badaniu na szczurach wykazano, że podawana glutamina
poprawiała przeżycie zwierząt karmionych letalną (śmiertelną) i
subletalną (nieco mniejsza niż śmiertelna) dawką cyklofosfamidu. Tylko
20% grupy suplementowanej glicyną, przeżyło dawkę 450mg/kg w
porównaniu do 100% przeżycia w grupie, w której podawano glutaminę.
Suplementacja glutaminą utrzymywała również prawidłowy poziom
glutationu w sercu obniżając kardiotoksyczność (37).

   Innym kierunkiem zainteresowań naukowych jest określenie, jaką
rolę może pełnić glutamina we wzmacnianiu efektów chemioterapii
poprzez zmniejszenie zatrucia organizmu. Klimberg i in. odkryli, że
szczury, którym podawano metotreksat i glutaminę miały 45%-ową
redukcję guza w porównaniu do grupy, której podawano metotreksat i
glicynę. Dalsze badania tych badaczy wykazały zwiększone stężenie
metotreksatu w guzie po 24 i 48 godzinach, w grupie szczurów
suplementowanych glutaminą w porównaniu do grupy otrzymującej dietę
bez glutaminy. Autorzy wysnuli hipotezę, że zwiększone stężenie
glutaminy powodowało wzrost ilości poliglutaminianu metotreksatu, co
powodowało zwiększoną retencję leku wewnątrz guza (41,42,43).

   Rubio i in. przedstawili trzykrotny wzrost ilości metotreksatu w
guzach szczurów, którym podawano glutaminę przez 48h przed
dootrzewnowym podaniem metotreksatu. Ta sama grupa badaczy, doniosła
również o pierwszej fazie badania u dziewięciu pacjentów z zapalnym
rakiem piersi leczonych glutaminą i wzrastającymi dawkami metotreksatu
a następnie doksorubicyny. Nie donoszono o toksyczności glutaminy ani
o toksyczności związanej z chemioterapią. Jeden pacjent miał lekkie
zapalenie śluzówki i jelita. Średnie przeżycie wyniosło 35 miesięcy
(44).


Cytowana literatura:
26) Klimberg VS, Oral glutamine enhances radiosensitivity in rat
sarcoma, presented at The Society of Surgical Oncology, Houston,
Texas,1994
27) Rombeau, A review of the effects of glutamine-enriched diets on
experimentally induced enterocolitis, JPEN 14 supplement 100S-105S
28) Fox AD et al, Effect of glutamine supplemented enteral diet on
methotrexate induced enterocolitis, JPEN 12:325-331,1988
29) Klimberg VS et al, Does glutamine facilitate chemotherapy while
reducing toxicity? Surg Forum 42:16-18,1991
30) Klimberg VS et al, Effect of supplemental dietary glutamine on
methotrexate concentration in tumors, Arch Surg 127:1317-1322,1992
31) Skubitz K, Anderson P, Oral glutamine to prevent chemotherapy
induced stomatitis :a pilot study, J Lab Clin Med 127:223-228,1996
32) Anderson P et al, Oral glutamine reduces the duration and severity
of stomatitis after cytotoxic cancer chemotherapy,
Cancer,83:1433-1439,1998
33) Muscariotol M et al, Oral glutamine in the prevention of
chemotherapy-induced gastrointestinal toxicity, E Journal Cancer
33:319-320,1997
34) Ziegler T et al, Clinical and metabolic efficacy of
glutamine-supplemented parenteral nutrition after bone marrow
transplantation, Ann Intern Med 116:821-828,1992
35) Schloerb PR et al, TPN with glutamine in bone marrow
transplantation and other clinical applications: a randomized, double
blind study. JPEN 17:407-413,1993
36) Schloerb PR : Oral and parenteral glutamine in bone marrow
transplantation : a randomized, double-blind study, JPEN
23:117-122,1999
37) Klimberg VS et al :Oral glutamine protects against cytoxan induced
cardiotoxicity and death. Presented at the associaiton of Academic
Surgery: Hershey, PA, 1993
38) Savarese D et al, Glutamine treatment of paclitaxel-induced
myalgias and arthralgias, J Clin Oncology 12:3918-9,1998
39) Boyle FM et al, Glutamate ameliorates experimental vincristine
neuropathy, J Pharmacol Exp Therap 279:410-415, 1996
40) Boyle FM et al, Prevention of experimental paclitaxel neuropathy
with glutamate, Proc. AACR 37:290,1996
41) Klimberg VS et al, Effect of glutamine on tumor concentrations of
methotrexate, Arch Surg 27:1317, 1992
42) Rouse K et al, Glutamine enhances selectivity of chemotherapy
through changes in glutathione metabolism. Ann Surg 221:430-431, 1996
43) Rubio IT et al: Effect of glutamine on methotrexate efficacy and
toxicity, Ann Surg 227:772-780,1998
44) Hall JC et al, Glutamine. Brit J Surg 83:305-312,1996



cdn...

dr n. med. Krzysztof Piotr Michalak
----

Rola glutaminy w terapii onkologicznej (4/4)

SUPLEMENTACJA GLUTAMINĄ

   Tradycyjne diety zawierają zwykle mniej niż 10g glutaminy
dziennie. W okresie poważnego stresu metabolicznego lub katabolicznego
do utrzymania równowagi może być niezbędna podaż od 20g do 40g
glutaminy (45). Ostatnie badania wykazały, że glutamina jest bardziej
efektywna przy podawaniu droga dojelitową (46,47). Glutamina w proszku
jest suplementem z wyboru, ponieważ jej koszt jest mniejszy, jest
łatwiejsza w użyciu, dobrze absorbowana, dobrze tolerowana i
bezpieczna (3,44,48).

   ROLA DLA ANTYOKSYDANTÓW

   Wiele zostało napisane, na temat zaburzeń pojawiających się u
pacjentów leczonych przeciwnowotworowo. Cechą charakterystyczna
kacheksji nowotworowej jest znaczna utrata masy ciała będąca skutkiem
niedoboru makroskładników (białka, tłuszcze, węglowodany), ujemnego
bilansu energetycznego i niewydolnego metabolizmu. Jest coraz więcej
doniesień sugerujących, że mikroskładniki (witaminy, minerały,
pierwiastki śladowe), są u tych pacjentów w jeszcze większym deficycie
(49). Antyoksydanty mogą być szczególnie ważne, ponieważ chemio- i
radioterapia, które uszkadzają komórki zarówno zdrowe jak i
nowotworowe, są procesami oksydacyjnymi (50).

   Ponieważ komórki nowotworowe nie absorbują antyoksydantów tak
efektywnie, jak komórki zdrowe, jest możliwe, że podaż antyoksydantów
może w większym stopniu wspierać komórki zdrowe czyniąc proces
oksydacyjny bardziej selektywnie toksyczny dla komórek nowotworowych
(51). W warunkach niedoboru antyoksydantów mniejsze ilości oksydantów
wystarczają do poczynienia uszkodzeń w komórkach (52,53).

   Dostarczane składniki antyoksydacyjne i ich prekursory, takie jak:
witaminy A, C, E, selen, miedź, cynk i acetylocysteina, mogą więc
chronić zdrowe komórki przed uszkodzeniami oksydacyjnymi i w trakcie
terapii przeciwnowotworowej (51,54).

   Goringe i in. donoszą o użyciu glutaminy i witaminy E w leczeniu
choroby żylno-okluzyjnej wątroby (hepatic veno-occlusive disease, VOD)
u pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego. Uszkodzenie wątroby w VOD
następuje na skutek działania wolnych rodników na komórki endotelialne
wątroby po radio- i chemioterapii (55). Wcześniejsze badania opisały
obniżony poziom antyoksydantów u pacjentów po przeszczepie szpiku
kostnego po leczeniu chemioterapią (56,57). Witamina E wraz z witaminą
C i glutationem działają na poziomie komórkowym poprzez ochronę błon
komórkowych zabezpieczając przed peroksydacją (utlenianiem) lipidów.
Doniesienia w literaturze sugerują bardzo korzystną rolę witaminy E w
ochronie przed zapaleniem śluzówki jelit w zmniejszaniu indukowanego
chemioterapią łysienia i przywracaniu do pewnego stopnia stanu
przednowotworowego (58 - 61).

   Jaakkola i in. piszą w swojej publikacji na temat suplementacji
antyoksydantami u pacjentów z rakiem drobnokomórkowym płuc (50).
Pacjenci otrzymywali chemio- i/lub radioterapię. Opisali oni, że
uzupełnianie antyoksydantów, jako dodatek do konwencjonalnej terapii,
wydłużyło czas przeżycia w tej grupie pacjentów w porównaniu do
terapii standardowej. Dodatkowym odkryciem była lepsza tolerancja na
terapię w grupie otrzymującej antyoksydanty.

   PODSUMOWANIE

   Bieżący stan doniesień naukowych sugeruje, że w warunkach stresu
metabolicznego glutamina jest warunkowo niezbędnym aminokwasem
używanym jako paliwo wewnątrzkomórkowe wspierające równowagę azotową i
syntezę białek.
Chroni ona też układ pokarmowy i poprawia funkcjonowanie układu
odpornościowego. Rola glutaminy jako czynnika wspierającego chemio- i
radioterapię nowotworów jest bardzo obiecująca. Prosty proces
suplementacji glutaminy może zmniejszyć u pacjentów objawy uboczne
terapii takiej jak: uszkodzenie przewodu pokarmowego, zapalenie
śluzówek, żołądka, ból nerwowo- mięśniowy. Glutamina w połączeniu z
antyoksydantami może uwrażliwiać komórki nowotworowe czyniąc terapię
konwencjonalną bardziej efektywną, z dodatkowym korzystnym efektem w
postaci lepszej tolerancji pacjentów na zwiększone dawki leków.

   Na zakończenie:

   Należy podkreślić, że większość powyższych doniesień wskazuje na
potencjalne korzyści jako uzupełnienie chemio - i radioterapii.
   W przypadku stosowania samodzielnego - glutamina w niektórych
typach nowotworów może również przyspieszać ich wzrost, gdyż jest
istotnym składnikiem budulcowym dla nowotworów, a rodzaj zaburzeń
biochemicznych jest różny w różnych typach nowotworów.
   Zalecam, by ewentualne stosowanie glutaminy zawsze rozdzielać w
czasie z podażą w diecie węglowodanów. Komórki nowotworowe otrzymują
wtedy raz paliwo a raz budulec, a nie oba te składniki równocześnie.


Cytowana literatura:

45) Panigrahi P et al, Role of glutamine in bacterial transcytosis and
epithelial cell injury, JPEN 21:75-80,1997
46) Kouznetsova L et al, Glutamine reduces phorbol-12,13-dibutyrate
induced macromolecular hyperpermeability in HT-29C1,19A intestinal
cells, JPEN 23:136-139, 1999
47) Ziegler TR et al, Safety and metabolic effects of L-glutamine
administration in humans, JPEN 14:137S-143S,1990
48) Hoffman FA, Micronutrient requirements of cancer patients. Cancer
55:295-300, 1985
49) Jaakkola K et al, Treatment with antioxidant and other nutrients
in combination with chemotherapy and irradiation in patients with
small cell lung cancer. Anticancer Res 12:599-606, 1992
50) Quillen P, Adjuvant nutrition in cancer treatment. Am J Nat Med
2(5):8-14, 1995
51) Demling RD, Glutamine and antioxidant replacement therapy after
severe burn and trauma. Monograph
52) LaLonde C et al, Antioxidants prevent the cellular deficit
produced in response to burn injury. J Burn Care Rehab 17:379-383,
1996
53) Machlin L, Bendich A, Free radical tissue damage: protective role
of antioxidant nutrients. FASEB 7:441-445, 1987
54) Goringe AP et al, Glutamine and vitamin E in the treatment of
hepatic veno-occlusive disease following high dose chemotherapy. Bone
Marrow Transplantation 21:829-832, 1998
55) Durker M et al, Deteriorating free radical trapping capacity and
antioxidant status in plasma during bone marrow transplantation. Bone
Marrow Transplantation 15:757-62, 1995
56) Clemens MR, Supplementation with antioxidants prior to bone marrow
transplantation. Wien Klin Wochenschr 109:771-6, 1997
57) Wood L, Vitamin E in chemotherapy induced alopecia. N Engl J Med
312:16:1060, 198S
58) Wadleigh RG, Vitamin E and chemotherapy induced oral mucositis.
Amer J Med 92:481, 1992
59) Benner SE. Vitamin E and oral leukopeakia, JNCI 85:44-46, 1993
60) Singh VN, Gaby SK, Premalignant lesions: role of antioxidant
vitamins and betacarotene in risk reduction and prevention of
malignant transformation, Am J Clin Nutr 53:386-3905, 1991



cdn...

dr n. med. Krzysztof Piotr Michalak
----