TERAPIE CELOWANE W ONKOLOGII

Czym są terapie celowane w onkologii?

Terapie celowane: leki blokujące molekularne procesy swoiste dla nowotworów

Punkty działania leków celowanych

• Naciekanie

• Angiogeneza

• Przekazywanie sygnału

• Cykl komórkowy

• Tworzenie przerzutów

• Apoptoza

Cechy terapii celowanych

• Większa wybiórczość w odniesieniu do komórek nowotworu, zatem mniejsza (lub inna ) toksyczność

• Na ogół niewielka aktywność w monoterapii zaawansowanych nowotworów

• Oczekiwana korzyść w leczeniu skojarzonym i profilaktyce

Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST)

• Rzadki rodzaj mięsaka

• 0,2% nowotworów przewodu pokarmowego

• Podobna częstość u mężczyzn i kobiet

• Typowy wiek: 50 – 70 lat

• Niedawno opisany jako odrębna jednostka histokliniczna

Mutacje genu c-kit w mięsaku przewodu pokarmowego (GIST)

ligand

część zewnątrzbłonowa

część wewnątrzbłonowa

Biologiczne uzasadnienie leczenia imatinibem w GIST

• Kinaza tyrozynowa c-Kit jest obecna w 95% guzów GIST

• Aktywność kinazy tyrozynowej c –Kit jest niezbędna dla wzrostu i przeżycia komórek GIST

• Imatinib jest swoistym inhibitorem tyrozynazy c- Kit i blokuje sygnał przekazywany przez ten receptor

Działanie imatynibu w mięsaku przewodu pokarmowego (GIST)

• Wybiórczo hamuje kinazy:

• Bcr-Abl

• PDGF-R

• c-Kit

• Po raz pierwszy zastosowany w przewlekłej białaczce szpikowej z mutacją chromosomu Philadelphia

Imatynib zahamowane białko zahamowanie przekazywania sygnału w szlakach wewnątrzkomórkowych zahamowanie przekazywania sygnału do jądra

Rodzina receptorów HER

TGF-α AR EGF HB-EGF β-CEL EPI		NRG1	NRG2	zewnątrzkomórkowe
(EGFR) HER1	HER2 (erbβ2)	HER3	HER4
kinaza tyrozynowa	kinaza tyrozynowa		kinaza tyrozynowa	wewnątrzkomórkowe

Przekazywanie sygnału:

• Przeżycie

• Proliferacja

• Ruchomość

• Naciekanie

Struktura receptora Erbβ i jego aktywacja

EGF	EGF	zewnątrzkomórkowe
ECD
TMD		błona komórkowa
TKD	wewnątrzkomórkowe
Cytoplasmic tail	Cytoplasmic tail

Receptor może być hamowany przez

1. przeciwciało monoklonalne

2. małocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej

Ekspresja i amplifikacja genu HER2

• Ekspresja białka 3+

• Amplifikacja, > 10 kopii genu

Transtuzumab (herceptyna) humanizowane przeciwciało anty-HER2

• Wiąże się z białkiem HER2

• Wysokie powinowactwo i czułość

• 95% ludzkie, 5% mysie

• Zmniejsza ryzyko immunogenności

• Zwiększa możliwość pobudzenia efektorowych mechanizmów immunologicznych

Transtuzumab vs Lapatynib

Cecha	Transtuzumab	Lapatynib
Struktura	Przeciwciało monoklonalne	Inhibitor kinazy tyrozynowej
Droga podawania	Dożylna	Doustna
Punkt uchwytu	Część zewnątrz błonowa receptora	Część wewnątrzbłonowa receptora
Docelowe zaburzenie	HER2	HER1, HER2
Bariera krew - mózg	tak	nie?

Znaczenie EGFR w karcynogenezie >> kosmiczny schemat?

Działanie szlaku EGFR

Ligand

EGFR

EGFR-TK

EGFR-TK inhibitor

zablokowane:

proliferacja, naciekanie, angiogeneza, przerzuty odległe, hamowanie apoptozy

Korzystne czynniki predykcyjne dla inhibitorów kinazy tyrozynowej

Cechy kliniczne	Cechy molekularne
płeć żeńska histologia (Adenoca) niepalący rasa żółta	ekspresja EGFR (IHC) amplifikacja genu EGFR mutacje genu EGFR brak mutacji K-Ras

Odsetki odpowiedzi w zależności od palenia tytoniu

Autor	% odpowiedzi u niepalących vs palących	Lek
Hirsch	26% vs 12%	gefytinib
Shepherd (BR. 21)	25% vs 4%	erlotynib
Miller	36% vs 8%	erlotynib

Odsetki odpowiedzi w zależności od płci

Autor	% odpowiedzi u kobiet vs u mężczyzn	Lek
Hirsch	25% vs 7%	gefitynib
Shepherd (BR.21)	14% vs 6%	erlotynib
Miller	19% vs 8%	gefitynib
Kris (IDEAL 2)	19% vs 3%	gefitynib

Cetuksymab: przeciwciało przeciw EGFR

Cetuksymab: mechanizmy działania p/nowotworowego

• zahamowanie cyklu komórkowego

• nasilenie apoptozy

• zahamowanie naprawy komórek nowotworowych uszkodzonych pod wpływem chemioterapii i radioterapii

• zmniejszenie wydzielania czynników angiogennych

• zahamowanie naciekania i tworzenia przerzutów

Toskyczność skórna inhibitorów EGFR czas przeżycia wydłuża się im bardziej trądzik jest nasilony

Gen fuzyjny EML4-ALK w raku płuca

Metody wykrywania tran skryptu fuzyjnego EML4-ALK RT-PCR, FISH, IHC

Kryzotynib, doustny inhibitor ALK

Tworzenie przez nowotwór własnych naczyń krwionośnych (neoangiogeneza)

Leki hamujące neoangiogenezę

1. Przeciwciała skierowane przeciw ligandowi VEGF (bewacyzumab)( dla VEGFR-1)

2. Rozpuszczalne receptory VEGF (Aflibercept)

3. Przeciwciała skierowane przeciw ligandowi VEGF (IMC-1121b)( dla VEGFR-2)

4. Drobnocząsteczkowe inhibitory VEGFR:

• Cedyranib, Sunitynib

• Sorafenib, Vandetanib

• Vatalanib, AMG706

• Aksytynib, BIBF 1120

• Pazopanib

Mieszanka terapeutyczna:

• Radioterapia

• Przeciwciała monoklonalne anty-HER2

• Terapie antyangiogenne

• Drobnocząsteczkowe inhibitory kinaz anty-HER2

• Chemioterapia

Leczenie celowane : wnioski

• Leki ukierunkowane molekularnie stanowią jakość w leczeniu nowotworów złośliwych

• Stwarzają one nadzieję na istotną poprawę wyników

• Barierą jest bardzo wysoka cena leków, zatem istotny jest właściwy dobór chorych

• Konieczne są dalsze badania nad:

• określeniem odległych wyników i toksyczności

• kojarzeniem mechanizmów działania poszczególnych leków

• poznaniem mechanizmów oporności

• poszukiwaniem nowych „celów”