CHOROBY REUMATYCZNE

Postacie chorób reumatycznych:

1. Zapalne:

1. Ostra gorączka reumatyczna – występuje najczęściej u dzieci i młodzieży, pojawia się około po 3 tyg. po zakażeniu paciorkowcem β-hemolizującym (angina, zmiany skórne, zmiany w dużych stawach, sercu, OUN). Gorączka jest odpowiedzią immunologiczną na określone antygeny paciorkowcowe.

Objawy kliniczne (występują pojedynczo lub kilka na raz):

• Ostre zapalenie wielostawowe (najczęściej występuje bez większych następstw)

• Zapalenie mięśnia sercowego (może dawać trwałe zmiany, np. wady zastawki mitralnej)

• Objawy skórne

• Pląsawica

W 90-95% przypadków ostra gorączka reumatyczna ustępuje po około 3-6 miesiącach.

Nie jest to choroba bakteryjna, tylko reakcja na antygen!

„Paciorkowiec liże stawy, kąsa serce”

1. Reumatoidalne zapalenie stawów = RZS (u około 1% społeczeństwa) – ogólnoustrojowa choroba tkanki łącznej.

• Oprócz stawów choroba może objąć mięśnie, oczy; może przyczyniać się do powstawania obwodowych neuropatii.

• Rozwój choroby trwa kilka-kilkanaście lat.

• Występuje najczęściej w wieku dojrzałym (około 40-50 r.ż występują pierwsze objawy, ale nie jest to specyficzne).

• Specyficzną postacią RZS jest młodzieńcze zapalenie stawów ok. 10-15 r.ż. W tym przypadku czynnikiem wyzwalającym jest zakażenie przewodu pokarmowego Yersinią. Objawy: nudności, wymioty, biegunki, po pewnym czasie zaczyna się choroba reumatoidalna stawów.

• Przyczyna nieznana, predyspozycje genetyczne + czynnik zakaźny.

• Podłoże patogenetyczne autoimmunologiczne.

• Mechanizm: w wyniku zadziałania jakiegoś czynnika (wirus, bakteria bądź inny) wyzwala się proces zapalny w torebce stawowej. Dochodzi do uwolnienia antygenu, który aktywuje komórkowy system obronny. Następuje aktywacja limfocytów B, które przekształcają się w kom. plazmatyczne i uwalniają immunoglobulinę G (IgG), która indukuje autoprzeciwciała czyli tzw. czynniki reumatyczne. Czynniki reumatyczne tworzą kompleksy immunologiczne, które ulegają fagocytozie przez granulocyty i komórki torebki maziowej. W czasie tych procesów dochodzi do uwolnienia dużej ilości prozapalnych cytokin.

RZS ma kilka etapów:

1. Okres zwiastunowy – nie ma typowych objawów, mogą występować: znużenie, zmęczenie, brak łaknienia, spadek aktywności fizycznej.

2. Etap typowy – objęcie małych stawów: śródręczno palcowych i środkowych palców, ograniczenie ruchomości, sztywność poranna palców rozmasować. Skarżenie się na opuchnięcia i obrzęki palców.

3. Zajecie dużych stawów: nadgarstkowych i kolanowych, bolesność w czasie spoczynku i w ruchu; czas trwania sztywności porannej wydłuża się do około 3-4 h.

4. Obrzęki stawów, zaczynają się deformacje, mogą powstawać nadwichnięcia stawów, spore ograniczenia ruchomości stawów, sztywność poranna trwa do 5h.

5. Postępujące deformacje stawów prowadzące do inwalidztwa.

1. Łuszczycowe zapalenie stawów.

• Łuszczyca to choroba autoimmunologiczna, obejmuje nie tylko skórę, również inne tkanki.

1. Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa:

• Głównie u kobiet

• Choroba może pojawić się nawet w młodym wieku

• Predyspozycje genetyczne

• Częstym początkiem jest zapalenie stawów kręgosłupa, w wyniku którego następuje zesztywnienie kręgosłupa oraz trudności w poruszaniu się np. nie można przekręcić szyi

• Prowadzi do inwalidztwa

1. Kolagenozy:

• Ogólnoustrojowe choroby immunologiczne ze zmianami naczyniowymi, włóknikowatymi zmianami w tkankach.

• toczeń rumieniowaty ( najczęstsza kolagenoza) obejmujący stawy, skórę, również inne narządy; najczęściej u kobiet w wieku rozrodczym, choroba postępująca, ogólnoustrojowa, trudna w leczeniu, charakterystyczne objawy: „motylek” na twarzy (zmiany pogarszają się pod wpływem światła).

• zespól Sjögrena – obejmuje błony śluzowe, powstaje tzw. „zespół suchy”: suchość błon śluzowych, oczu, jamy ustnej. Mogą do tej choroby dochodzić objawy RZS => wtórny zespół.

• sklerodermia (twardzina układowa) – w wyniku zapalenia mięsni następuje utwardzenie mięśni, skóry, prowadzi do usztywnienia, zmniejszenia możliwości poruszania, nieleczona prowadzi do unieruchomienia.

1. Zapalenie naczyń:

• Tętnic małych, średnich

• Zapalenie tętnicy skroniowej

1. Inne infekcyjne zapalenia stawów

• najczęściej w wyniku zakażenia bakteryjnego.

1. Zwyrodnieniowe:

• Są wynikiem zużycia chrząstki stawowej.

• Mogą występować ubytki chrząstki lub jej zmiany zwyrodnieniowe (przerost).

• Sprzyja nadmierne zużywanie, obciążenie stawów, nadwaga, procesy zapalne stawów, choroby przemiany materii.

• Najczęściej dotyczą osób starszych lub młodych uprawiających sport.

• Proces chorobowy najczęściej ulega zahamowaniu ale pozostają silne bóle.

1. Choroba zwyrodnieniowa stawów

2. Zmiany degeneracyjne kręgosłupa

3. Zapalenie chrząstek stawowych

1. Pozastawowe:

1. Reumatyczne zapalenie mięśni

2. Zapalenie kaletki maziowej

3. Zapalenie ścięgna i pochewki ścięgna

4. Zapalenie podskórne i tkanki tłuszczowej

RZS – LECZENIE

• choroba, która skraca życie

• leczy się ją zaraz po stwierdzeniu

• większość chorób reumatycznych leczy się podobnie

Leczenie ma kilka celów:

1. Zniesienie bólu

2. Zmniejszenie/zahamowanie odczynu zapalnego

3. Opóźnienie/zahamowanie uszkodzenia stawów

4. Poprawa samopoczucia chorego

5. Przywrócenie zdolności ruchu

Leczenie – 2 koncepcje:

1. Koncepcja – europejska koncepcja leczeniu RZS:

• NLPZ (głównie ibuprofen, jest bezpieczny, może być stosowany przewlekle)

• Leki modyfikujące przebieg choroby (podstawowe)

• Glikokortykosteroidy (do opanowania stanu zapalnego)

• Leki doświadczalne (w przypadkach nieskuteczności powyższych): antagoniści cytokin, nowe leki immunosupresyjne, środki biologicznie czynne

1. Koncepcja:

• Glikokortykosteroidy (jak najszybsze opanowanie stanu zaplanego, aby nie doprowadzić do deformacji stawów) + NLPZ + leki modyfikujące przebieg choroby

Leki:

1. NLPZ:

• Nie leczą choroby reumatycznej, ale zmniejszają objawy

• Biologiczny efekt końcowy zależy od ich kinetyki w płynie stawowym

• Działają po pewnym czasie (jeśli ból rano – lek podajemy wieczorem tzw. kontrola bólu)

• Określony NLPZ nieskuteczny – podajemy inny, ale mający mało działań niepożądanych, ponieważ nie wszystkie NLPZ’ty są równe

1. Leki modyfikujące:

• Zapobiegają/opóźniają zmiany degeneracyjne i destrukcyjne w stawach

• Nie działają p-bólowo (dlatego kojarzone z NPLZ)

• Występuje okres utajenia (od rozpoczęcia terapii do wystąpienia efektu – od tygodni do ok 3 miesięcy)

• Obarczone wieloma działaniami niepożądanymi

Pierwsza grupa – leki immunosupresyjne, immunomodulujące i immunobiologiczne.

METOTREKSAT – złoty standard w RZS, zyskał bardzo duże znaczenie w ostatnich latach

• Działanie immunosupresyjne – obniża odporność

• Lek pierwszego wyboru w leczeniu chorób reumatycznych

• Mechanizm działania: antagonista kwasu foliowego -> zapobiega powstawaniu nukleotydów purynowych i tymidynowych niezbędnych do syntezy i naprawy DNA

• Hamuje występującą w RZS reakcję nadwrażliwości typu III (która polega na tworzeniu się kompleksów immunologicznych odpowiedzialnych za wystąpienie stanu zapalnego)

• Szybki początek działania (po 1-2 miesiącach efekt leczniczy)

• Podawany doustnie lub domięśniowo w dawce 7,5 – 25 mg tygodniowo (7,5 mg – standardowo, 25mg – długotrwałe stosowanie)

• Stosowany też jako lek przeciwnowotworowy (w dużych dawkach)

• Działanie niepożądane (nawet u 60% leczonych):

- często: nudności

wymioty

zapalenie skóry, wypryski

zapalenie błon śluzowych jamy ustnej

podwyższenie poziomu aminotransferaz

wyłysienie

zmiany w obrazie krwi:

• leukocytopenie

• trombocytopenie

przebieg łagodny, ale u 20% leczonych konieczne odstawienie leku

- rzadko: zapalenie naczyń

zapalenie płuc

zapalenie oportunistyczne

ciężkie uszkodzenie nerek, szpiku, wątroby

LEFLUNOMID – lek immunosupresyjny, immunomodelujący, immunobiologiczny

• Jego czynny metabolit (inhibitor dehydrogenazyny dihydroorotanu) blokuje syntezę pirymidyn

• Stosujemy, gdy nie możemy stosować metotreksatu (jest od niego droższy)

• Nieco lepiej tolerowany niż metotreksat

• Przeciwwskazany w:

• ciąży (działanie teratogenne w badaniach na zwierzętach, kategoria X) – należy przerwać terapię co najmniej na 2 m-ce przed planowaną ciążą; a w razie nieplanowanej – szybko odstawić i podać cholestyraminę (wiąże czynny metabolit)

• uszkodzeniach wątroby

• działania niepożądane: takie jak przy stosowaniu metotreksatu ale występują rzadziej, dodatkowo możliwe zwiększone ciśnienie krwi

ETANERCEPT – lek immunobiologiczny

• rozpuszczalny receptor dla TNFα (czynnik martwicy nowotworu) – wiąże wybiórczo TNFα i zapobiega wiązaniu tej cytokiny z jej receptorami na powierzchni komórek.

• naturalne rozpuszczalne receptory wychwytują nadmiar TNFα, przy RZS ten układ może być zaburzony i TNFα będzie za dużo (stwierdzono zdecydowany wzrost poziomu TNFα w RZS’ie)

• TNFα przyczynia się do zapalenia błony maziowej, reguluje wydzielanie i syntezę cytokin zapalnych m.in. IL-1 i IL-6

• wykazuje synergizm działania z metotreksatem przy braku nasilenia toksyczności

• lek ostateczności, gdy nie można zastosować innych leków z tej grupy (może spowodować zmiany układu limfatycznego, zmiany autoimmunologiczne)

• długi okres półtrwania (100-150h) – wystarczy podawać 2 razy w tyg.

• działania niepożądane:

  • spadek odporności (nie wpływa na wzrost częstości zakażeń dróg oddechowych)

  • inne typowe – jak po metotreksacie

  • uczulenia

  • po wstrzyknięciu podskórnym -> ból, obrzęk, świąd

LENERCEPT

• nowsza wersja etanerceptu, nie ma jeszcze na rynku

INFLIKSIMAB

• Rekombinowane przeciwciało monoklonalne chimeryczne (część od myszy, część od człowieka) skierowane przeciwko TNFα

• Hamuje aktywność biologiczną TNFα, łączy się zarówno z wolnymi jak i ze związanym z błoną TNFα

• Przy dłuższym stosowaniu organizm może indukować powstanie przeciwciał skierowanych przeciwko temu lekowi

• Działania niepożądane jak w przypadku metotreksatu + możliwy wzrost p krwi

• Leczenie w skojarzeniu z metotreksatem, druga dawka po 2 tyg., trzecia po 6 tyg., kolejne dawki co 8 tyg.

ANAKINRA

• Rekombinowany analog ludzkiej IL-1

• Blokuje receptory dla IL-1.

• Jako lek pomocniczy w RZS, w skojarzeniu metotreksatem

• działania niepożądane typowe

Starsze leki modyfikujące stosowane w chorobach reumatycznych:

AURANOFINA - doustnie
AUROTIOJABŁCZAN SODOWY - parenteralnie

• W Polsce nie są zarejestrowane

• Mechanizm działania: spadek wytwarzania IL-1

• Jednowartościowy Ag wykazuje duże powinowactwo do grup tiolowych w resztach cysteinowych

• Działanie rozpoczyna się po 3-4 m-cach, po ustąpieniu objawów podawanie powinno być kontynuowane przez 0,5 -1 rok

• Dawkowanie: stopniowe zwiększanie dawki

• Po uzyskaniu poprawy stosuje się dawkę podtrzymującą raz miesiącu

• Działanie toksyczne (u 30% leczonych):

- uszkodzenie szpiku (anemia aplastyczna)

- zmiany skórne (zapalenie, owrzodzenie)

- zmiany błon śluzowych (zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i dziąseł)

- uszkodzenia nerek, wątroby (martwica)

• Przeciwwskazany w ciąży

• Bardzo skuteczny w RZS

CHLOROCHINA/HYDROKSYCHLOROCHINA

• Hamuje aktywność enzymów lizosomalnych i zmniejsza uwalnianie IL-1

• Działanie niepożądane:

- uszkodzenia wzroku (zwyrodnienia siatkówki)

- uszkodzenia słuchu

- podciśnienie

- zaburzenia pracy mięśnia sercowego

-zmiany skórne

- uszkodzenia szpiku, nerek, wątroby

• Podaje się do 2,5mg na dobę (w ciągu 3lat nie może przekroczyć 100g substancji)

• Okres utajenia około 3-6 m-cy

• Słabsza niż metotreksat

• Stosowana w leczeniu skojarzonym

D – PENICYLAMINA

• Związek chelatujący, kiedyś w zatruciu miedzią i innymi metalami ciężkimi (w chorobie Willsona – odkładanie miedzi w OUN)

• Mechanizm działania: hamuje czynność limfocytów T

• Stosujemy gdy nie możemy podać soli złota

• Działania niepożądane:

- uszkodzenia szpiku, mięśni, wątroby, nerek

- zapalenie skóry

- miastenie

- nudności, wymioty, brak łaknienia

-uszkodzenia układu krwiotwórczego

• Przeciwwskania: uszkodzenia układu krwiotwórczego, choroby nerek, wątroby, uczulenie na penicyliny, odczyny autoimmunologiczne powoduje miastenię

SULFASALAZYNA (SALAZOSULFAPIRYDYNA)

• Sulfonamid, słabo wchłania się z p.pokarmowego

• Stosowana często, w leczeniu wrzodziejącego jelita grubego i w chorobie Crohna

• Stanowi kowalencyjne połączenie sulfapirydyny z kwasem 5-aminosalicylowym (połączenie to źle się wchłania)

• Rozpada się pod wpływem flory bakteryjnej w jelicie na powyższe składniki, które są lepiej wchłanialne

• Mechanizm działania:

- hamuje migrację leukocytów obojętnochłonnych,

- modyfikuje aktywność NK, komórek tucznych

- hamuje aktywność indukowanej formy syntazy NO

• Dawkuje się w sposób wzrastający (do uzyskania dawki optymalnej 2g/dobę)

• Średnio skuteczna, słabsza od metotreksatu

• Działania niepożądane:

- zaburzenia czynności p. pokarmowego

- wysypka skórna

- uszkodzenia szpiku

- nudności, wymioty

- bóle głowy, zawroty

1. Gikokotykosteroidy:

• Hormony wytwarzane przez korę nadnerczy (kortyzol)

• Mechanizm działania p-zapalnego:

1. Hamują fosfolipazę A2 – unieczynniają oba szlaki przemian aa: COX i LOX

2. Zaburzają syntezę IL-1 w makrofagach i IL-2 w limfocytach T

3. Hamują chemotaksję leukocytów obojętnochłonnych

4. Hamują aktywację i uwalnianie enzymów proteolitycznych z leukocytów obojętnochłonnych

• Działanie immunosupresyjne:

1. Zmniejszają liczbę i hamują czynność limfocytów T (wykorzystywane w leczeniu białaczek i innych nowotworów)

• Wskazania:

1. Choroby nowotworowe

2. W dużych dawkach w ostrych rzutach zapalnych chorób reumatycznych oraz w przypadkach ich złośliwego przebiegu (stosowanie dużych dawek powinno być w miarę możliwości ograniczone w czasie, a dawki powinny być możliwie najszybciej obniżone poniżej tzw. progu Cushinga tj. dawki niepowodującej upośledzenia czynności osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej.
   efekt działania: upośledzenie czynności kory nadnerczy (zahamowanie czynności bo sztucznie uzupełniamy)

3. W RZS równocześnie z lekami modyfikującymi przebieg choroby w celu zahamowania procesu zapalnego. Stosuje się je także w terapii pomostowej przy zmianie leku modyfikującego, zanim nowo podany lek rozwinie działanie.

4. w pulsach dożylnych w przypadku ciężkiego przebiegu choroby

• Leki bardzo niebezpieczne !!

• Działania niepożądane

• KORTYZOL - hormon stresu, wydzielany przez korę nadnerczy, wydzielany w czasie reakcji stresowej, w czasie „walki” , powoduje wzrost ciśnienia krwi, przyspiesza czynność serca, podwyższa poziom cukru; największy rzut kortyzolu występuje rano – dlatego GKS powinniśmy podawać rano aby jak najmniej ingerować w ten cykl; Kortyzol ma przygotować do pracy w ciągu dni, wykazuje działanie p/zapalne i p/bólowe

• SYNTETYCZNE GKS – naśladują działanie kortyzolu, pozytywne działanie kortyzolu w przypadku syntetycznych pochodnych jest niekorzystnym wpływem na organizm

• Działania niepożądane:

• występują szybko już po przeciętnych dawkach:

- retencja wody (obrzęki, podwyższone ciśnienie)

- zaburzenia widzenia

- zmiany nastroju (działanie euforyzujące)

- zaburzenia snu (przy podawaniu np. 2x na dobę)

- wzrost masy ciała (centralne odkładanie się tkani tłuszczowej, na tułowiu, głównie na brzuchu) – charakterystyczne (gruby brzuszek, biodra, kark – chude kończyny)

- upośledzenie odporności !! (często rozwijają się grzybice, infekcje, np. u chorych na astmę)

- objawy dyspeptyczne

• działania rozwijające się stopniowo przy dłuższym stosowaniu:

- hiperglikemia -> cukrzyca

- wzrost p. tętn. krwi

- osteoporoza (ingerują w metabolizm kości!!)

- zmiany zanikowe skóry (ścieńczenie), trądzik, sinica

- osłabienie siły mięśniowej (miopatie)

- zaburzenia wydzielania osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej -> zanik kory nadnerczy-> konieczność przyjmowania do końca życia glikokortykosteroidów

- wygląd „cushingoidalny” (tkanka tłuszczowa na brzuchu, plecach, barkach)

- hiperglicerydemie (zaburzenia lipidowe, rozwój miażdżycy)

• działania nie mające związku z dawką i czasem leczenia:

- zaćma

- psychozy