Istnieją pewne dowody na to, że depresji dużej może towarzyszyć aktywacja układu odpowiedzi zapalnej (IRS). Założono hipotezę, która mówi, że zwiekszona produkcja cytokin prozapalnych może odgrywać pewną rolę w etiologii depresji dużej. Jeżeli zwiększona produkcja cytokin prozapalnych jest w ogóle zaangażowana w etiologię depresji, można by oczekiwać, że leczenie przeciwdepresyjne może odbijać się negatywnie na immunoregulacji. Ta praca omawia wpływ antydepresantów, takich jak tricykliny (TCAs), selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRIs), heterocyklin (HCAs), inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRIs), litu, L-5-hydroksytryptofanu (L-5-HTP), odwracalnych inhibitorów MAO-A (RIMA) na wytwarzanie cytokin prozapalnych, np. IFNγ oraz przeciwzapalnych cytokin i czynników, np. IL-10. U pacjentów z depresją, wydłużony okres terapii z zastosowaniem antydepresantów oraz stabilizatorów nastroju, normalizuje symptomy aktywacji IRS takie jak zwiekszony poziom IL-6 w surowicy oraz gromadzenie się białek fazy ostrej. W warunkach in vitro wykazano, że rózne typy leków antydepresynych, włączając w to TCAs (imipraminy, klomipraminy); SSRIs (citalopram, fluxoetyna, sertralina)l lit; SNRIs (venlaflaxyna); HCAs (trazodon); RIMAs (moclobemid) i L-5-HTP znacząco zmniejszają stosunek produkcji IFNγ/IL-10 przez obwodowe immunocyty krwi. Te środki przeciwdepresyjne zdają się mieć wspólny wpływ na IRS, np. w warunkach In vitro zwiększają produkcje IL-10 przez obwodowe leukocyty krwii. Wyniki zatem, sugerują, że antydepresanty wywierają negatywny wpływ na immunoregulację. Można by przypuszczać, że środki przeciwdepresyjne zawdzięczają część swoich terapeutycznych właściwości właśnie dzięki supresyjnemu działaniu na immunoregulację.
Obecnie istnieją pewne dowody na to, że depresja wieksza jest zwiazana z aktywacją układu odpowiedzi zapalnej (IRS) oraz z aktywacją niektórych aspektów odpornościowej odpowiedzi komórkowej. Dowiedziono nastepujące fakty:
Zwi ększona liczba obwodowych leukocytów krwi, włączając w to monocyty, neutrofile oraz niektóre grupy limfocytów T , np. aktywowane limfocyty T.
Faza ostra w depresji dużej jest oznaczona przez zwiększone stężenie składników fazy ostrej w surowicy, np. haptoglobimy, białek C-reaktywnych i α1-antytrypsyny.
W depresji, wystepuje również uwydatnione wydzielanie produktów monocytów i limfocytów-T, takich jak neopteryna i prostaglandyna E2 (PGE2). Zwiększona koncentracja neopteryny, czułego markera odpornosciowej odpowiedzi komórkowej, została wykryta w surowicy i moczu pacjentów cierpiących na depresje.
Fakt najważniejszy, depresja duża przebiega przy towarzyszącym jej zwiększonym surowiczym stężeniu oraz zwiększonej produkcji cytokin lub receptorów cytokin, albo antagonistów receptorów cytokin przez monocyty oraz limfocyty Th1. Do cytokin owych zaliczamy IL-1β, IL-2, IL-6, IFNγ, do receptorów rozpuszczalny receptor IL-6, do antagonistów receptorów antagonistę IL-1R. Kilka z powyzej wymienionych zmian w IRS jest bardziej widocznych u pacjentów z depresją oporną na leczenie (treatment resistant depression – TRD) niż u tych, którzy nie cierpią na TRD. Aktywacja IRS z symptomami odpowiedzi fazy ostrej, zwiększonym poziomem obwodowych monocytów i limfocytów krwi oraz ze zwiększoną produkcją cytokin takich jak IL-1 i IL-2, była zaobserwowana w szczurzym modelu depresji opartym na bulbektomii węchowej lub w modelu z wykorzystaniem chronicznie, ale umiarkowanie poddawanych stresowi szczurów i myszy.
Cytokiny takie jak IL-1, IL-6 i IFNγ kontrolują kluczowe kroki w złożnym układzie, który reguluje odpoiwedź immunologiczną poprzez IRS oraz na drodze odpornościowej odpoiwedzi komórkowej. Zauważono znaczące korelacje pomiędzy produkcją tych cytokin, np. IL- objawami aktywacji IRS podczas depresji, takimi jak zwiększona liczba leukocytów i neutrofili, zwiększone stężenie białek fazy ostrej w surowicy, np. surowiczej haptoglobiny, oraz obnizony poziom cynku w surowicy. Nasunęła się zatem hipoteza, mówiąca, że zwiększona produkcja prozapalnych cytokin takich jak IL-1β, IL-6, czy IFN-γ, może zarządzać aktywacją IRS w trakcie depresji.
Zasugerowano, że zwiększona produkcja cytokin prozapalnych może odgrywać rolę w etiopatologii i symptomatologii depresji. Traktowanie interferonami, włączając w to IFNα i IFNγ, indukuje symptomy depresji oraz zaawansowaną depresję dużą u znacznej liczby pacjentów. Podawanie LPS, IL-1 i IL-6 gryzoniom może indukować „sickness behaviour”, zespół objawów charakteryzujący się anoreksją, spadkiem masy ciała, zaburzeniami snu oraz zachowań społecznych, lokomotorycznych i poznawczych, które są kluczowymi objawami depresji dużej. TNFα i IL-1 indukują u gryzoni w podniesionych labiryntach efekty podobne do działania anksjogeników. U szczurów, podawanie endotoksyn obniża swobodną konsumpcję sacharyny, co jest modelem anhedonii, niezdolności do odczuwania przyjemności. Podtrzymywanie podawania IL-6 indukuje nagły spadek w preferencji sacharozy. Te odkrycia sugerują , że utrzymująca się produkcja IL-6 jest ważnym mechanizmem w zmaianach behawioralnych podczas chronicznych stanów zapalnych.
Jeżeli zwiększona produkcja prozapalnych cytokin jest w ogóle zaangazowana w etiologię depresji, mozna by przypuszczać, że leczenie przeciwdepresyjne daje negatywne efekty immunoregulacyjne. W tym arytykule dokonujemy przeglądu wpływu antydepresantów na produkcję cytokin.
Istnieją pewne dowody na to, że antydepresanty oraz stabilizatory nastroju mogą wywierać negatywny wpływ na immunoregulację u pacjentów oraz w szczurzych modelach depresji. Przedłużające się leczenie tricyklinami (TCAs) i selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs), np. fluoxetyną, trwające co najmniej 6 tygodni, działa supresyjnie na odpowiedź ww postaci fazy ostrej w depresji większej. Tak więc, początkowy wzrost stężenia haptoglobiny i fibrynogenu we krwi, ulega normalizacji po leczeniu. Przedłużone leczenie fluoxetyną normuje u pacjentów z depresją wzrost stężenia IL-6 w surowicy.
U szczurów Wistar, przeciwdepresyjnemu działaniu podawanej regularnie imipraminy towarzyszy redukcja zdolności splenocytów do produkcji IL-1 i IL- zdolność ta jest indukowana wystąpieniem umiarkowanego stresu. U szczurów, SSRIs takie jak sertralina i fluoxetyna, zmniejszają odpowiedź fazy ostrej w szczurzych modelach depresji opartych na bulbektomii węchowej oraz na chronicznym umiarkowanym stresie. Pojedyncza injekcja IP (intraperitoneal – dootrzewnowa) 10 mg/kg desipraminy myszom zwiększa zdolność splenocytów do produkcji IL-10, cytokiny działającej antagonistycznie na immunoregulację. W szczurzym mózgu, przedłużone podawanie imipraminy pozwalało zaobserwować zwiększony poziom mRNA IL-1 i IL-1RA. Co najważniejsze, imipramina wywiera większy efekt na syntezę mRNA IL-1RA niż IL-1. IL-1RA jest czystym antagonistą IL-1R i hamuje aktywność biologiczną IL-1. Indukowana zatem przez imiprminę intensywniejsza synteza mRNA IL-1RA niż IL-1 może skutkować hamowaniem immunoregulacji.
W depresji, lit posiada pewne właściwości immunosupresyjne. Odkryto, że pewna ilość limfocytów B była znacząco zmniejszona po okresie czterotygodniowej kuracji litem. U pacjentów z depresją dużą, lit znacząco obniża pozim limfocytów T CD8+. Dodatkowo, wykazano także, iż czterotygodniowa terapia litem poważnie zmniejsza również ilość monocytów oraz stężenie surowiczych białek C-reaktywnych, dodatnich białek fazy ostrej. Wydłużone podawanie litu pacjentom inicjowało niewielkie, lecz statystycznie istotne wzrosty stężeń IL-2R rozpuszczlnych w surowicy (sIL-2R). sIL-2R może wykazywać aktywnośc immunosupresyjną, poprzez możliwość tworzenia kompleksów IL-2/sIL-2R w surowicy, co zmniejsza dostępność IL-2 dla IL-R. Stwiedzono również, że u szczurów z bulbektomią węchową, wydłużone leczenie chlorkiem litu odwróciło deficyt w odpowiedzi fagocytarnej neutrofili i częściowo odwróciło oniżony poziom proliferacji limfocytów.
Powyższe wyniki wskazują, że w warunkach in vivo antydepresanty oraz lit, poprzez supresję produkcji cytokin prozapalnych i stymulację wytwarzania hamujących immunoregulację białek takich jak IL-10 oraz IL-1RA, wywierają negatywny wpływ na immunoregulację.
Dowiedziono, że w warunkach in vitro stabilizatory nastroju oraz antydepresanty wywieraja negatywne działanie na proces immunoregulacji. Badania prowadzono na wyizolowanych limfocytach T stymulowanych mitogenami, np. fitohemaglutyniną (PHA) oraz na wyizolowanych monocytyach poddanych działaniu np. LPS. Zaobserwowano jednakże, iż rozcieńczona krew pełna stymulowana PHA lub LPS daje najodpowiedniejsze i zapewniające najlepszą powtarzalność warunki hodowli do oznaczania cytokin takich jak IFNγ, IL-6 i IL-1 oraz wpływu leków na produkcję owych cytokin.
Największym postepem w zrozumieniu modulacji IRS było odkrycie wzajemnie wykluczających się populacji limfocytów Th CD4+, np. Th-1-podobne i Th-2-podobne komórki T CD4+. Możemy zatem komórki T CD4+ podzielić na dwie kategorie wydzielające różne cytokiny. Th-1-podobne komórki T CD4+ produkują IFNγ, TNFβ, IL-2 i nasilają odpowiedź zapalną, podczas gdy Th-2-podobne komórki T CD4+ z kolei, produkują IL-4, -5, -6, -9, -13. IFNγ jest wytwarzany przez aktywowane limfocyty Th-1-podobne oraz komórki NK. Ta prozapalna cytokina zwiększa zdolność monocytów do prezentowania antygenu poprzez stymulację ekspresji cząsteczek MHC klasy II na ich powierzchni. IFNγ uwydatnia produkcję IL-1 i IL-6, co z kolei aktywuje limfocyty do syntezy większej ilości IFNγ. U ludzi, produkcja IL-10 nie jest przypisana wybranej grupie limfocytów T. Wytwarza ją wiele leukocytów, takich jak limfocyty Th-1-podobne i Th-2-podobne, limfocyty B oraz monocyty. Posiada ona istotne właściwości imunosupresyje oraz przeciwzapalne, antagonizuje funkcje komórek Th-1-podobnych i dlatego przypisuje się jej negatywny wpływ na immunoregulację. W dużym stoipniu hamuje efektorowe działanie komórek Th-1-podobnych, np. syntezę cytokin prozapalnych – IL-10 ogranicza wytwarzanie cytokin monocytarnych, ekspresję na monocytach MHC klasy II i cząsteczek kostymulujących uczestniczących w aktywacji limfocytów T. Wywiera to bezpośredni efekt na limfocyty T CD4+ przez supresję sekrecji IL-2 i TNFα. Dlatego też, jest ważnym określenie stosunku liczbowego cytokin prozapalnych do dziłających hamująco na immunoregulację. Ponadto, stosunek poziomu produkcji IFNγ do poziomu produkcji IL-10 w supernatancie z hodowli komórkowej ma kluczowe znaczenie dla stwierdzenia, czy owy supernatant posiada zdolność aktywacji lub hamowania funkcji monocytów i limfocytów T.
Hodowle w rozcieńczonej krwi pełnej poddane stymulacji PHA i LPS odzwierciedlają zachodzące in vivo komórkowe i humoralne interakcje i mogą zostać wykorzystane do badania wpływu różnych substancji, czy leków na syntezę cytokin. Są również dowody na to, że uwalnianie cytokin in vivo jest odwzorowane lepiej podzas stymulacji LPS i PHA kultur z rozcieńczonej krwi pełnej, niż kultur wyprowadzonych ze stymulowanych i wyizolowanych monocytów i limfocytów.
Rozcieńczona pełna krew poddana stymulacji LPS i PHA daje hodowlę zapewniającą powtarzalność pomiarów poziomu produkcji cytokin. Wyizolowane PBMC (peripherial blood mononuclear cells – jednojądrowe komórki obwodowe krwii), jeśli same są hodowane w mediach lub krwi pełnej stymulowane PHA i LPS zapewniają niższą powtarzalność wyników. Biologiczna zmienność poziomu produkcji cytokin przez PBMC jest znacznie wyższa niż ta w hodowlach opartych na rozcieńczonej krwii pełnej.
W rozcieńczonej krwii pełnej, naturalne interakcje między komórkowe zostają zachowane. Techniki izolacji PBMC z kolei, mogą wpłynąć na wartość stosunku limfocyty:monocyty. Dlatego też, podczas procesu separacji, liczba monocytów może ulec zmniejszeniu. Jako że IL-10 jest, między innymi, produkowana przez monocyty, limfocyty Th0, Th1, Th2, a IL-1 i IL-1RA głównie przez monocyty, ważne jest, aby mierzyc poziom tych cytokin i produktów z nimi związanych przy zachowanym stosunku monocyty:limfocyty.
W hodowlach w rozcienczonej krwii pełnej, endogenne mediatory immunoregulacji, prozapalne i przeciwzapalne, są zachowane, izolacja PBMC z kolei, może prowadzić do eliminacji czynników immunomodulacji.
Podsumowując, badania hodowli w rozcieńczonej krwii pełnej odzwierciedlają naturalne środowisko, podczas, gdy stymulacja LPS i PHA pozwala na funkcjonalną charakterystykę cytokin prozapalnych i przeciwzapalnych.
Tricykliczne antydepresanty (TCAs)
Clomipramina i imipramina znacząco hamują wydzielanie IL-2 przez stymulowane limfocyty T oraz IL-1β i TNFα przez stymulowane monocyty. Wykazano również pewien trend w kierunku znacząco obniżonej sekrecji IFNγ przez stymulowane limfocyty T inkubowane uprzednio z TCAs. W naszych badaniach, największą uwagę poswięciliśmy stosunkowi IFNγ:IL-10, jako, że posiada on krytyzne znaczenie w określaniu czy supernatant jest zdolny do aktywacji lub inhibicji funkcji monocytów i limfocytów T. Najpierw dowiedliśmy, że TCAs, takie jak clomipramina, przy stężeniach mieszczących się w zakresie stężeń terapeutycznych, posiadały znaczący wpływ supresyjny na stosunek IFNγ:IL-10. Wpływ ten jest przypisany zdolności hamowania syntezy IFNγ oraz znaczącym właściwościom stymulującym produkcję IL-10. Następnie udokumentowaliśmy, że koinkubacja krwii pełnej zdrowych ludzi z imipraminą wyraźnie podnosi wydajność sekrecji IL-10, a działa redukcyjnie na stosunek IFNγ:IL-10. Zatem, TCAs zdają się wywierać efekt negatywny na immunoregulację, ponieważ hamują produkcję monocytarnych (np. TNFα, IL-1) i limfocyto Th-1-podobnych (IFNγ) cytokin prozapalnych, podczas gdy wzmagają syntezę IL-10.
Badania wskazują, że citalopram znacząco hamuje produkcję IL-2 przez stymulowane limfocyty T i IL-1β oraz TNFα przez stymulowane monocyty. Ponadto, synteza IFNγ przez stymulowane limfocyty T inkubowane wcześniej z citalopramem była mniej intensywna niż w hodowlach kontrolnych. Wykazano, że sertralina i fuoxetyna w stężeniach terapeutycznych w znacznym stopniu redukowały wartość stosunku IFNγ:IL-10 poprzez supresję syntezy IFNγ, a stymulację IL-10.
Poprzednio, wspomnino, że lit jest w stanie indukować zarówno in vitro jak i in vivo aktywację różnych funkcji odpornościowych. Wydłużona terapia litem prowadzi do zwiększenia liczby leukocytów i całkowitej liczby neutrofili u osób zdrowych lub u pacjentów z depresją, czy z inną chorobą. Lit wywiera ochronny wpływ na obniżoną stresem reaktywność dawców komórek w chorobie „przeszczep przeciw gospodarzowi” oraz biorców w chorobie „gospodarz przeciw przeszczepowi”. Lit, w obecności mitogenów, zwiększa przyłączanie [3[H]]tymidyny do PBMCs i wzmaga odpowiedź limfocytów T oraz odpowiedź proliferacyjną limfocytów na LPS lub PHA. Lit również zwiększa wytwarzanie cytokin, takich jak IL-2, TNFα i IL-6. Odkryto również, że terapia litowa zwiększyła produkcję IFNγ w keratynocytach od pacjentów z łuszczycą, ale nie w hodowlach kontrolnych. W innych badaniach wykazano też, że lit w stężeniach terapeutycznych zwiększał poziom stymulowanej przez LPS i PHA syntezy cytokin prozapalnych – TNFα i IL-8, ale nie IL-6 oraz IFNγ w hodowlach w rozcieńczonej krwii pełnej od zdrowych dawców.
Co najwazniejsze, wykazano, że lit również zwiększał produkcję czynników negatywnie działających na immunoregulację. Po pierwsze, lit, 10-3 M, znacząco zwiększał poziom produkcji IL-10, w komórkach poddanych stymulacji LPS i PHA oraz kontrolnych. W hodowlach traktowanaych litem nie zaobserwowano znaczacych zmian w stosunku IFNγ:IL-10. Podawanie litu zatem, nie indukuje dużych zmian w prozapalnym profilu wydzielania cytokin, ale raczej zwiększa wydzielanie zarówno cytokin prozapalnych jak i przeciwzapalnych. Po drugie, lit w dużym stopniu zwiększa stymulowaną LPS i PHA produkcję IL-1RA.
Założono, że terapia litem, poprzez wyraźne skoki poziomu produkcji prozapalnych jak i przeciwzapalnych cytokin/białek (IL-10 i IL-1RA), może przywrócić zaburzoną równowagę proporcji wytwarzania modulatorów prozapalnych i przeciwzapalnych. Taki równoważny wpływ litu może tłumaczyć dlaczego w tym samym czasie normalizuje on objawy aktywacji IRS oraz immunosupresji towarzyszącej depresji, czy stresowi.
Działanie in vitro heterocyklin (HCAs), inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoiny-noradrenaliny (SNRIs) i L-5-hydroxytryptofanu (L-5-HTP) są następujące. Ostatnio odnotowaliśmy, że velafaxyna i L-5-HTP znacząco zwiększają produkcję IL-10 i znacząco zmniejszają stosunek IFNγ:IL-10. Trazodon, jeden z HCA, znacząco redukuje stosunek IFNγ:IL-10. Moclobemid, RIMA, z kolei, wyraźnie hamuje synteze TNFα i IL-8 przez niestymulowaną krew pełną oraz uwydatnia produkcję IL-10 w krwi pełnej poddanej działaniu LPS i PHA, pochodzacej od zdrowych dawców.
Wyniki powyższych badań sugerują, że różne typy poszczególnych leków antydepresyjnych, włączając w to TCAs, SSRIs, lit, SNRIs, HCAs, RIMAs i L-5-HTP mogą wywierać wspólny wpływ na IRS, np. zwiększaja zdolność krwii pełnej do syntezy IL-10. Wyniki sugeruja również, że antydepresanty posiadaja negatywny wpływ na immunoregulację, jako że znacząco obniżają stosunek IFNγ:IL-10, głównie poprzez zwiększenie produkcji IL-10.
Mechanizmy poprzez które powyższe środki wywierają negatywny wpływ na immunoregulację, nadal pozostaja nieznane. Zaproponowano, że immunologiczne efekty TCAs są powiązane z ich rozpuszczalnoscia w tłuszczach. Odkryto miejsca wiązań TCAs na membranach limfocytów i odpowiednio postawiono hipotezę jako by TCAs modulowały funkcje immunocytów poprzez wiązanie się do owych miejsc. Wydaje się jednak mało prawdopodobnym, aby wpływ TCAs na immunoregulację miał związek z przyłączeniem się cząsteczek do domen wiążących, ponieważ w warunkach in vitro TCAs są aktywne przy stężeniach 10-5-10-6 M, podczas gdy stała wiązania dla receptorów TCAs wynosi 4*10-8M.
Istnienie serotonergicznych receptorów na ludzkich immunocytach zapewnia działanie innego potencjalnego mechanizmu dla aktywnoci immunologicznej antydepresantów. Limfocyty T wykazuja ekspresję receptorów 5-HT, takich jak receptory 5-HT1A i 5-HT2A/2C oraz białek transportowych 5-HT o wysokim powinowactwie. Makrofagi oraz monocyty posiadają specyficzny aktywny system wychwytu 5-HT o podobnym powinowactwie do tego występującego w trombocytach. Komórki T, monocyty, komórki tuczne i trombocyty są źródłem serotoniny. Niektóre antydepresanty takie jak fluoxetyna (10-8 – 10-5), zarówno jak i mitogeny (PHA), zwiększają procent serotoniny uwalnianej w medium podzas inkubacji.
Istnieją pewne doniesienia mówiące o tym, że wyczrpanie wewnątrzkomórkowych zpasów 5-HT i zwiększone blokowanie zewnątrzkomórkowych receptorów 5-HT i/lub 5-HT2A/2C może prowadzić do negatywnego wpływu na immunoregulację. Rozsądną zatem wydaje się być hipoteza mówiąca o tym, że za część wpływu jaki na układ immunologiczny wywierają SSRIs, TCAs, HCAs, RIMAs i L-5-HTP może odpowiadać ich serotonergiczna aktywność, taka jak np. wyczerpywanie wewnątrzkomórkowych zpasów 5-HT, czy też zwiększone blokowanie zewnątrzkomórkowych receptorów 5-HT i/lub 5-HT2A/2C. Aby zbadać wpływ immunomodulacyjny leków serotonergicznych, sprawdzono wpływ serotoniny, PCPA (czynnik utraty 5-HT), flesinoxanu (agonista 5-HT1A) i mCPP (agonista 5-HT2A/2C) na stopień produkcji IFNγ i IL-10 przez krew pełną stymulowaną aktywatorami poliklonalnymi. Odkryto, że 5-HT (150 ng/ml, 1,5µg/ml, 15µg/ml) znacząco zmniejsza stosunek IFNγ:IL-10, właściwość ta mogła głównie tłumaczona byc przez fakt supresyjnego wpływu na wydzielanie IFNγ; PCPA wyraźnie hamuje wydzielanie IFNγ i IL-10; flesinoxan nie wykazał większego wpływu na produkcję obu cytokin; mCPP z kolei, wyraźnie zmniejszał stosunek IFNγ:IL-10. Wyniki te sugerują, że:
Serotonina posiada negatywny wpływ na immunoregulację.
Wewnątrzkomórkowa serotonina może być konieczna dla optymalnego poizomu syntezy IFNγ i IL-10, podczas, gdy stężenia zewnątrzkomórkowej serotoniny w surowicy na pozimie fizjologicznym lub wyższym, mogą hamować produkcję IFNγ.
Receptory 5HT2A/C, ale nie 5-HT1A, są zaangażowane w mediowany przez serotoninę wpływ na sekrecję IFNγ.
Wpływ supresyjny leków antydepresyjnych na stosunek IFNγ:IL-10 nie jest prawdopodobnie związany z bezpośrednim działaniem 5-HT. W istocie, badania wskazują, że 5-HT znacząco wyhamował pordukcję IFNγ, podczas gdy wspólna aktywność różnych antydepresantów takich jak np. SSRIs, TCAs, HCAs, RIMAs i L-5-HTP prowadzi do zwiększenia sekrecji IL-10, a nie do zmniejszenia wydzielania IFNγ.
Inny prawdopodobny mechanizm, zakłada rolę cAMP. Stymulacja serotoniną niektórych receptorów 5HT na immunocytach, zwiększa wewnątrzkomórkowe poziomy cAMP poprzez bezpośrednią aktywację cyklazy adenylanowej. Zwiększone stężenia wewnątrzkomórkowego cAMP zdają się odgrywać krytyczną rolę w produkcji IL-10 i IFNγ. Zatem, czynniki stymulujące poziom cAMP powodują:
Hamowanie ekspresji mRNA IFNγ oraz ekspresji wewnątrzkomórkowego IFNγ.
Zwiększenie ekspresji mRNA IL-10 oraz ekspresji wewnątrzkomórkowej IL-10.
Nadregulacja ekspresji mRNA IL-10 w monocytach.
Wykazano również, że zarówno TCAs jak i SSRIs znacząco podnoszą poziom wewnątrzkomórkowego cAMP w limfocytach i monocytach. Możliwe zatem, że spadek wartości stosunku IFNγ:IL-10 w immunocytach inkubowanych z antydepresantami jest wynikiem zwiększonego poziomu cAMP.