Naprawa dna

3 biliony zasad

Ilośc mutagenów

Bląd na 1 do 10 nowo podstwominych

1szy to proces naprawy dna

Mający miejsce we wszystkich komórkach organizmów wyszzych

W reprowaniu uszkodzeń zaangażowanych jest kilkadziesiąt enzymów

Wspólnie rozpoznaja one zazadę , wycinaja ja poprzez nacinanie nici dna i zmieniają ją na właściwą

.. przez komplementarna nić i ponownie łączą ją z dna

Ustalono że mechanizmy te naprawiją 99,9 uszkodzen dna – tych błędów

Z pośród enzymów wyróżnic można – polimerazy:

Polimerazy eukariotyczne

Polim delta

P epsilon

P gamma

Są to polimerazy o aktywności kluzo..cośtam sprawdzającej 3prim do 5 prim które korygują błędy bezpośrednio po ich zaistnieniu. A zatem usuwają błędnie wstawione zasady.

Syntezę przeprowadzają polimerazy

3prim 5prim

3prim

5prim - to będzie tez przy replikacji

Polimerazy mają właściwość korekcji nowo wstawionych zasad. Obrazowo mówiąc obracają się za siebie i sprawdzają czy dobra zasada Jest wstawiona. Jest to nukleazowa aktywność 3prim 5prim- w odwrotnym kierunku. Odwracają się i powodują hydrolizę wiązania … . i w to miejsce podstawiana jest nowa prawidłowa zasada.

Podyktowane polimerazy uczestnicz a w replikacji na jednej i drugiej nici(albo j i drugim końcu?? )

Są to enzymy które bezpośrednio na etapie replikacji powodują ewentualną naprawę.

Powodzenie naprawy dna zależy od wielu czynników. W tym typu i wieku komórki.

W komórce w której duża ilość dna uległa uszkodzeniu albo której mechanizmy naprawy nie są wystarczające efektywne może dojść do

1 nieodwracalnego stany wygaśnięcia aktywności komórki- do starzenia się komórki

2 do samobójczej śmierci komórki - ?apoptoza?

3 może dojść do niekontrolowanych podziałów prowadzący do nowotworów

Nieprawidłowy przebieg naprawy dna np. w gametach może doprowadzić do przekazywania mutacji potomstwu.

Mechanizmy naprawy dna komórki nie mogą funkcjonować jeżeli uszkodzenia dna są na tyle poważne że naruszaja ciągłość lub zmieniają sens istotnyh informacji genetycznych

W komórkach działająca z uszkodzeniami dna może wykazywać inne właściwość od komórek zdrowych. Lub jej funkcje mogą być mocno upośledzone.

Bezpośrednia naprawa uszkodzenia

B n u . znane są trzy typy uszkodzeń dna. Które są eliminowane przez mechanizmy naprawy dna komórkowego bezpośrednio przez chemichą modyfikację uszkodzeń. Bez urzycia matrycy postaci nieuszkodzonej informacji genetycznej. Z

( z reguły jest tak że jeżeli uszkodzenie występuje w pojedynczej nie ci to naprawa jest trudniejsza bo matryca.. bo np. coś tam beta ..

Na nici opóżnieonej replikacja zachodzi przez .. fragment okazaki. A on poprzedzony jest prajmerem – starterem. Usuwanie tych starterów powoduje w sposób naturalny luki. Ale teluki zotają naprawione. Luki powstające w sposób fizjologiczny są naprawiane w taki sam sposób co te inne.

Ta nić komplementarna prawidłowa stanowi matrycę które odbudowojja ten brakujący element)

Jeśli to możliwe komórki urzywają nieuszkodzonej nici komplementarnej do odtwarzania informacji na uszkodzonym elemencie komplementarnym. Przy braku takiej możliwości – w sytuacji kiedy nie ma takiej matryc. Używany jest awaryjny mechanizm syntezy dna zwany w skrócie tms->?

Kontynuując bezpośrednią naprawę uszkodzenia , SA trzy typy uszkodzenia , każdy z tych typów może dotyczyć jednego typu zasady azotowej. Wobec tego możliwe jest specyficzne usunięci e takie go uszkodzenial. Należa do nićh reakcja fotolizy – to jest enzym-. Katalizujących reakcję… .

(tworzą się wiązania kowalencyjne , to prowadzi do skręcenia. Sposób usuwania jest różny np. fotoliza która działa w absorpcji energi słonecznej)

Jest to reakcja fotoaktywacji.

Kolejna to jest reakcja metylo transporazy metyloguaninowej katalizujące reakcje demetylacji ,metylowanych zasad azotowych.

(pamiętać 5 bromo uracyl to była tymina co coś tam zastąpiony , a to powód do mutacji. W związku z tym jeżeli ta mutacja zachodzi to zachodzi do demetylacji. Chodzi o odłączenie gr … . u czestniczą)

Reakcja prostej demetylacji zasad cytozy nowych i adeninowych , do nich dołączone są gr … . Demetylacja czyli odłączenie.

Jeżeli jest uszkodzeni pojedynczej nici dna to oczywiście jest to zjawisko o którym mówiłam czyli druga nić jest matrycą do naprawy uszkodzonej nici. A wjaki sposób dochodzi teraz do uszkodzenia tej nici, czyli braku tch fragmentów. W ten sposób że zmieniony mutacją fragment lub nukleotyd ulega wycięciu i zasąpineniu prawidłowym komplementarnym nukleotydem występującego w drugie nici dna. Czyli jest to naprawa przez wycinanie zasady w skróce dużymi literami BER.

Korygująca uszkodzenia pojedynczych zasad które zostały uszkodzone przez oksydaję alkilację deaminację lub hydrolizę

Naprawa przez wycinanie nukleotydów.

(wycięcie samej zasady powodowało utworzenia ap czyli .. albo apirymidowych-?. Wycięcie s z tutaj to była ta pierwsza przyczyna 2 to wycięcie ałego nukleotydu. Jeżeli .. rozpozna coś w rodzaju kikuta to go wycina bądź przez wstawienie zasady . ten proces odbywa się poprzez ensym zwany inwertazą-? . to wycięcie może odbywać się w różny sposób bądź przez wycięcie 1 nukletydu albo oligonukleotydu. Zwykle jest tak że gdy powostał.. to dochodzi do wycięcia gdzie fragment dużo większy . druga nić nicia prawidłową, czyli ma matrycę)

N p w n nowi nazwę ner . korygująca większe uszkodzenia obejmujące nawet do 30 zasad. Mechanizm ten rozpoznaje uszkodzenia zaburzające strukturę podwójnej helisy. Takiej jak np. dimery ty dimerytynowe? Lub przerwania pojedynczej nici dna. Są one naprawiane (przez takie enzmy jak uv r abcd nukleaza – kompleks enzymatyczny obejmujący helikazy. Rozwijające dwuniciową strukturę dna. – hydrolizują wiazania wodorowe. .. nacinające struktury dna po stronie dimeru.

Egzonukleaza to enzym .. wiązania od wolnych konców , odcinający nukleotdy wolne albo od końców.

Endonukleazy nacinające .. po stronie dimerów.

Rysunek 1

Kolejny enzy m to polimerazy wypełniające lukę .. uzywając komplementarnej nici dna jako matrycy. No i teraz powstał odcinek ale on jest nipołączony więc te odcinki łączy inny enzym – ligaza – enzym odtważający .. , zdolny do tworzenia wiązań fosfodiestrowych

I kolejne to naprawa niesparowanej zasady to jest nmrn.. mutacja typu Misz masz – mutacja niesparowana. Koryguje ona będy np. zaistniałe podczas transkrypcji np. podczas rekombinacji genu. To była naprawa w przypadku pojedynczej nici czasami się zdarza że uszkodzone są podwójne nici.

A zatem uszkodzenia obu nici w efekcie których oba łancuchy zostaja zerwane, w tej podwójnej helisie zostają zerwane. Istnieją dwa mechanizmy naprawy tych uszkodzeń . tj naprawa przez łączenie niechomologicznych zakończeń określana jako NHEJ to jest ł niech uszkodzeń. W nhej ligaza dna 4ta łączy dwa rozerwane zakończenia. W tego typu naprawie tego nhej może również dojść do wprowadzenia mutacji niestety podczas naprawy. Utrata uszkodzonych nukleotydów w miejscu przerwania może prowadzić do usunięcia części genu oraz do translokacji. Mechanizm ten jest potrzebny w procesie łączenia obu nici helisy, przerwanych w trakcie tak zwanej rekombinacji VDJ co ma miejsce w re aranżacji genów imminuglobinowych, limfocytach b i t.

Nieprawidłowa naprawa dnaczyli niewydajny mechanizmy tej naprawy mogą prowadzic do chorób dziedzicznych skutkujących przedwczesnycm starzeniem się organizmu albo zwiększona wrażliwością na czynniki rakotwórcze. A w efekcie zwiększoną zachorowalnośc na nowotwory i teraz wrodzone zespoły spowodowane nieprawidłową naprawą dna. Nieprawidłowe funkcjonowanie mechanizmu NER- naprawa przez wycinanie .. jest odpowiedzialne za liczne genetyczne schorzenia w tym ksero derma pigmentosum przez x jest to choroba błędnej choroby dna. Jest to nadwrażliwośc na światlo słoneczne. Objawiająca się zwiększoną częstotliwości a wystepowania nowotworów skóry i przedwczesnym starzeniem się. U osób chorych na XP system powodujący wycinanie np. dimerów piramidowych pracuje nieprawidłowo w skótek czego dochodzi do powstania błędów replikacjyjnych prowadzących do substytucji zasad w komórkach skóry. Chroba rozpoczyna się zwykle w ciągu pierwszych dziesięciu lat rzycia . skóra jest such a pokryta lłuskami a rozległe piegowatości i nieprawidłowe zabarwienie skóry poprzedzaja różne guzy skóry. Oczywiście pacjętom radzi się unikać prom słonecznego a zmiany nowotworowe skóry usuwa się chirurgicznie. Niestety te nowotwory mogą porowadzić do zgonów jeszcze przed 20 rokiem życia

Kolejny zespól spowo nieprwaw naprawą dna

To cockayne’a to jest nadwrażliwośc równieżna uv i związki chemiczne kolejne schorzenie określane jest jako trichotio dystrofia. Znowy skoóra jest wrażliwa , łamliwe włosy i paznokcie. W tych dwuch ostatnich chorobach często obserwuje się opóżnienie umysłowe, rozwoju umysłowego.

Kolejne choroby to zespół Wernera – przedwczesne starzenie się, niski wzrost

Zesoł blooma- również nadwrażliwośćna światło słoneczne, zwiększona wraż na np. biłaczke

Ataksja – telangietazja-? Nadwrażliwoć na prom jonizujące i niektóre zw chemichene

Wszystkie powyższe dolegliwość SA często nazywane progeriami segmentalnymi. Ponieważ chowzrzy wygładają starzej oraz cierpią z powodu chorób ludzi starszych już w młodym wieku. Inne choroby spowodowane upośledzenie naprawy dna to jest niedokrwistośc farkoniego przez c , dziedziczny rak sutka oraz dziedziczny rak jelita grubego.

Odziedziczone mutacje w genach naprawy dna są u czł silnie związane z wysokim ryzykiem zachorowania na nowotwory. Dziedziczny niepolipowaty rak je lita grubego – zespół nycha jest spowodowany mutacjami w genach kodujących białka zaangarzonane w naprawę niesparowanych zasad- czyli tych mutacji Misz masz. Zaangażowanych w naprawę .. genów

BRC1 BRC2 są związane z zwiększonym ryzykiem sachorowania na rak sutka. Te biora udział w wielu naprawach dna np. nhej i rekombinacji homologicznej.

Teraz omine geny imminuglobinowe wg tego programu a teraz przejde do …. Genetyki nowotworów będzie to kontynuacja

Jeśli dna nie jest naprawione to jest przyczyną mutacji .

Przyczyny powstawania nowotworów. A zatem podstawowa przyczyna to uszkodzenie określonych genów. Zwykle mutacje w genach akumulują się w komórkach somatycznych przez lata aż do momentu utraty przez komórkę krytycznej liczby mechanizmów kontrolujących wzrost i rozpoczęcie procesu nowotworowego. Jeżeli jednak uszkodzenie następuje w lini zarodkowej to zmienio0na forma jednego z genów może zostac przekazana potomstwu i predysponować do rozwoju nowotworu. Znaczne większe ryzyko wystapienia nowotworu u takich osó© wynika z faktu że każda z ich Komorek posiada mutacje stanowiącą pierwszy krok do nna wieloetapowej drodze rozwoju nowotworowego. Przyjmuje się ze nowotwory dziedziczne powstająnajcześciej w wyniku predyspozycji jedno lub wilelog enowej . jednogenowa predyspoz do nowotwor polega na tym ze mutacje konstytucyjne (obecne we wszystkich komórkach org, a one wysąpia kiedy mutacja zostaje przekazana w gamecie potomstwu. –w wszystkie kom org będą miały ta mutaję, co innego jeżeli mutacja wyst w innych kom niż gamety) w pojedynczym genie są przyczyną zachorowania. Istnieją jednak mutacje tak zwane somatyczne w nowotworach które od konstytucyjnych rużnią się tym ze występuja jedynie w tkance nowotworowej. Wielog enowa predyspozycja do nowotworów w przypadku tego typu predyspozycji choruje zwykle pojedyncza osoba w rodzinie a ryzyko powtórzenia się choroby wśród krewnych nie przekracza 10 procent. Na pojawienie się choroby mają czynniki środowiska. Obecnie nie SA znane markery molekularne których rozpoznanie umożliwiałoby rozpoznanie wielogenowej predyspozycji na nowotwory.

I teraz proszę państwa mutacje pewnych genów są przyczyą powstania nowotworów . w procesie powstawania nowotworów istotne SA mutacje w tak zw protoonkogenach, co to są protoonkogeny- są to prawidłowe geny które mogą prowadzić do nowotworzenia jeśli zostaną uszkodzone bądź nastąpi ich niewłaściwa lub nadmierna ekspresja. Białka kodowane przez protoonkogeny pełnią kluczową rolę w regulacji funkcji komórkowej. Do białek tych należą czynniki wzrostu i ich receptory, finazy. Geny kodujące białka g (gie) i wykazujące aktywnośc gtpazową (te białka odbieraja sygnał od.. i przekazują sygna lł do ..). wyobrażmy sobie komórkę na komórce jest receptor, jeżeli jest to np. receptor wzrostu, to sam fakt połączenia przekazuje sygnał do jądra komórkowego i komórka czeka na reakcję , a ta reakcja zachodzi w jadrze komórkowym. Ten sygnał przez dąży do ją komórkowego i w odpowiedzi jest sygnał do podziału komórki a zatem protoonkogeny są to prawidłowe geny komórki .. )

Białka regulujące cykl komórkowy .

Kolejne to białka uczestniczące w … z powierzchi do ich receptorów. Nieprawidłowa aktywacja protoonkogenu czyli jego przejście w onkogen transformujący biorący udział w nowotworzeni u. ma to miejsce w wyniku nowych mutacji, które zmieniaja strukturę kodowanego białka albo powoduja że jest ono wytwarzane w nieodpowiedniej ilości miejscu i czasie. Przyczyną morze być zwielokrotnienie kopi genu albo poddanie protoonkogenu kontroli sekwencji wzmacniających innych genów.

Co to są translokacje – jest to przeniesienie fragmentu genu lub .. z jednego chromosomu do drugiego.

W wyniku translokacji gen trafia pod kontrole silnych sekwencji wzmacjajacych innego genu w wyniku czego dochodzi do nadmiernej jego ekspresji.- nadmiernej jego akcywności, ma to miejsce w .. w którym onkogen c myc z chromosomu ósmego jest translokowany do chromosomu czternastego w pobliże lokus IGH – łańcuch ciężki immunoglobiny.

…

Dochodzi do nadprodukcji komórek które nie miały się mnożych. Poddanie .. bardziej aktywnego promotora.

Poddanie protoonkogenu , w przypadku translokacji. …Q24-q) między chromosomem .. prążek 24.

W jej wyniku gen bcl2 z chromosomu 18ego dostaje się pod kontrolę jednego z najsilniejszych promotorów genu immunoglobinowego igh. Efektem takiego połączenia jest nadmierna aktywacja tego genu w komórce pojawia się znacznie więcej białka bcl2 zapobiegającego apoptozie(programowana śmierć komórki, czyli komórki musza ulegać wymiania, naturalne usuwania) i teraz tak dcl2 zapobiega apoptozie , zawsze musi być homeostaza , i teraz tak i taka komórka pomimo uszkodzeń w materiale genetycznym nie może umrzec gdyż sygnały życia zaczynaja w niej przewazać nad sygnałami śmierci co sprzyja transformacji nowotworowej. Kolejny powów (4arty) powstanie nowych jednostek transkrypcyjnych na skótek translokacji . translokacja t(9-22)(q34-q11) ta translokacja skojarzona jest z przewlekłą .. . ten chromosom 22 – marker białaczki szpikowej. W wyniku tej translokacji protoonkogen c a bl z chromosomu 9ego zostaje przeniesonyt w region bcr w chromosomie 22i teraz powstaje jednostka transkrypcyjna bcr/abr, która zaczyna produkować białko fuzyjne o strukturze zasadniczo różne jod prawidłowego białka c abr. Teraz kolejna kolena przyczyna to mutacje punktowe protoonkogenów , występujące w biaku raz. – odbiera sygnał od receptora komórkowego, niesie sygnal o podziale komórki. Jest przyczyna wysyłania nieprawidłowego sygnału. Prawidłowe białko kodowane przez gen raz wiaże gtp i odgrywa kluczowa rolę w kaskadzie sygłanłow przekazywanych z powierzchi receptorów do jądra. Zmieniona przez mutacje cząsteczka białka raz nie czeka na bodziec zewnętrzy lecz wysyła własne sygnały wzrostowe przyczynając się do niekontrolowanego wzrostu komórki.

Jak już wspomniałam, może inaczej, chcę to skrócić jakoś, może tak

Natura powstawania nowotworu jest wieloetapowa. Najlepszym przykładem tego wieloetapowego procesu nowotworowego jest rak jelita grubbego. W tym przypadku określono rodzaj i sekwencje pojawiania się wielu różnych mutacji w wielu genach. Zarówno protoonkogeny k-raz jak również w tak zw genach supresorowych czyli a…genach. I teraz tak. Tamto były protoonkogeny które na stutek róznych czynników stały się okkogenatmi i stały się przyczyna mutacji … . istnieją jeszcze inne geny tak zw ankogeny. Geny supresorowe , anty onkogeny, geny przeciwnowotworowe, strażnicy genowi są to geny

Te problemy proszę jeszcze doczytać

Są to geny .. identyfikowane na podstawie skutków ich nieobecności to znaczy nowotów rozwinie się wtedy kiedy ich niema. Jeżeli SA to nas Bronia . a jeśeli w ich obrędzie dochodzi do mutacji to wówczas rozpoznajemy je po skótkach i ch nieobecności . geny te wykazują zazwyczaj.. recesyny na powimeie genowym. Czyli jeden prawidłowy allel wystarcza aby zapobiec transformacji nowotworowej nawet jeśli drugi allel został unieczynniony lub utracony. W tyym wypadku rozów nowotworu jest skutkiem utraty funkcji tego jednego prawidłowego allelu czyli utraty heterozygotyczności (LOH, jeżeli w danym organizmie jeden z alleli jest zmutowany przez to niefunkcjonalny to wystarczy drugi abyy proces był prawidła, jeżeli do mutacji wty m drugim jedynym . czyli w tym 2 dochodzi do mutacji to dochodzi do nowotworzenia. Bo niema koontorolinad tym procesem,.

Dużo tego jest a chcę to skończyć

W chwili obecnej … bardzo wiele genów supresorowych i teraz prosże państwa to musicie doczytac bo będzie na egzaminie. Więc napiszcie tak głównym strażnikiem genowym jest gen b53 . co on robi. Jeżeli w komórce dojdzie do uszkodzenia dna to co robi gen b53 jeżeli sostanie zaobserwowane to to powoduje zatrzymanie podziału komórki aż do naprawienia genu i wtedy wznawia podaiał komórki. Jest przy uszkodzeniu genu to… z kole i dochodzi do obniżenia geu baks i … czyli wzrost poziom genu baks to … jeżleli doszło do mutacji genu w komórce. A jeżeli sytuacja za poważna to komórka idzie na drogę.

Innym genem supresorowym to gen nb – regulujący cykl komórkowy

I może o jeszcze jednym genie gen apc – polipowatości ..

Geny supresorowe mogą być podzielone na tak zw strażników inicjacji. Stojących na straży zapobieganiu nowotworów dalej inne geny to tak zw strażnicy progresji i strażnicy przerzótuów. To wszystko geny k™óre kontrolują tworzenie nowotówrów. Rozów … może na .. funkcji strażników ponieważ strażnicy działają bezpościednieo w zapobieganiu lub tłumieniu nowotworzenia.