Leki pozajelitowe (Medicamenti per uso parenterale)

Jałowe preparaty przeznaczone do podania pozajelitowego, tj. wprost do tkanki, z pominięciem przewodu pokarmowego.
- iniectabilia – leki do wstrzykiwań (roztwory, zawiesiny, emulsje o/w);
- infudiabilia –płyny do podawania w postaci wlewów kroplowych (i.v., roztwory wodne, emulsje o/w)

Iniectabilia, iniectiones, Iniekcje:

Leki do wstrzykiwań:
- jałowe roztwory, zawiesiny, emulsje o/w jednej lub kilku substancji do podania pozajelitowego
- występują jako preparaty gotowe, w postaci proszku lub liofilizowanej substancji z dołączonym rozpuszczalnikiem do sporządzania r-ru bezpośrednio przed wstrzyknięciem

Zastosowanie iniekcji:
natychmiastowe działanie w nagłych przypadkach (np. Inj. Adrenalini h/ch 0,1% do mięśnia sercowego),
- szybki skutek terapeutyczny,
- utrata przytomności lub inne przyczyny uniemożliwiające podanie doustne,
- nietrwałość substancji leczniczej w przewodzie pokarmowym lub słabe jej wchłanianie po podaniu inną drogą np. insulina, heparyna;
- nietolerancja przez chorego leku podanego doustnie,
- w celu osiągnięcia spowolnionego, przedłużonego czasu działania leku (nawet do kilku lat)
- specjalne zabiegi (np. obliteracja naczyń żylnych)
- znieczulenie miejscowe lub ogólne,
- rentgenodiagnostyka i inne cele diagnostyczne

Wymagania:

- jałowe,

- apirogenne,

- pozbawione zanieczyszczeń nierozpuszczalnych

- w miarę możliwości:
- w miarę możliwości izohydryczne z osoczem krwi - 7,34 - 7,45

- bezwzględnie wstrzyknięcia dordzeniowe
- izoosmotyczne z surowicą krwi (280-320 mOsm/l)

Izoosmotyczność:

- do korekcji ciśnienia osmotycznego: glukoza, NaCl, mannitol, sorbitol (w dordzeniowych glukoza)

- silnie hiperosmotyczne np. Pyralgini iniectio 0,5 g/ml – 2644 mOsm/l

- hipoosmotyczne np. Procaini h/ch iniectio 10 i 20 mg/ml – 66 mOsm/l, powoduje hemolizę płytek krwi – korekta ciśnienia

- izoosmotyczne np. Furosemid 20 mg/2 ml, 306 mOsm/l, dodatek NaCl

Drogi podania:

- wstrzyknięcia doskórne, śródskórne (I. intracutanea, intradermica) – i.c.
- w. podskórne (I. subcutanea) – s.c.

- w. domięśniowe (i. intramuscularis) – i.m.
- w. dożylne (intravenosa) – i.v.
- w. dotętniczne (I. intraarterialis) – i.a.
- w. dosercowe (I. intracardialis)
- w. dordzeniowe (i. intralumbalis)
- w. dostawowe, śródstawowe (I. intraarticularis)
- w. dootrzewnowe i do niektórych narządów wewnętrznych
- w. do oka (I. ophthalmica)
- w. do komór mózgowych (I. intracisternalis)
- do jamy opłucnej (I. intrapleuralis)
- śródnerwowe (I. intraneuralis)

Zawiesiny i roztwory olejowe nie mogą być stosowane donaczyniowo, dordzeniowo i dosercowo

Postacie leków do wstrzyknięć:

• roztwory

• substancje suche (proszek lub liofilizat z dołączonym rozpuszczalnikiem lub medium)

• emulsje (mikroemulsje)

• roztwory olejowe

• zawiesiny

• mikrosfery przedłużone działanie

• implanty

Roztwory

• wodne, wodno – organiczne, olejowe

• rozpuszczalnik: Aqua pro iniectione

• bardzo szybkie wchłanianie substancji leczniczej

• dyspersja:

molekularna (izoosmotyczny roztwór NaCl, glukozy), koloidalna (roztwór deskstranu, zmodyfikowanej żelatyny, wyciągi z gruczołów i narządów zwierzęcych)

Substancje suche

• jałowe substancje lecznicze do przygotowywania roztworu lub zawiesiny bezpośrednio przed wstrzyknięciem

• stosowane substancje lecznicze są w środowisku wodnym bardzo nietrwałe

Cocarboxylasum 50 mg (difosforan tiaminy)
Serfil A (antybiotyk z grupy cefalosporyn)
Syntarpen (antybiotyk z grupy penicylin półsyntetycznych)

Tabletki

• do sporządzania roztworów do wstrzykiwań

• zawierają jednorazową terapeutyczną dawkę lek + substancje pomocnicze ułatwiające rozpuszczenie, umieszczone w jałowym pojemniku

• tabletki do implantacji – postać o przedłużonym działaniu

Substancje pomocnicze:

• Rozpuszczalniki

• Solubilizatory

• Przeciwutleniacze

• Bufory

• Substancje przeciwbakteryjne

• Substancje stosowane do doprowadzenia do izoosmotyczności

Rozpuszczalniki:

1. Aqua pro iniectione (A. iniectabilis, A. ad iniectabilia)

• metoda destylacji

• podczas produkcji i przechowywania należy zapewnić odpowiednie warunki aby nie dopuścić do wzrostu drobnoustrojów (70 – 80 ^oC)

• jałowa

• wolna od zanieczyszczeń mechanicznych

• apirogenna

• czysta chemicznie

• bez konserwantów

1. Oleum pro iniectione

• arachidowy, sojowy, słonecznikowy, bawełniany, rącznikowy, oliwkowy, sezamowy

• jałowe, specjalnie oczyszczone

• mała liczba kwasowa (≤ 0,2), mała liczba nadtlenkowa (≤1)

1. Miglyole (nasycone, półsyntetyczne triglicerydy nierozgałęzionych kwasów tłuszczowych C8 – C12)

• zmniejszona lepkość, większa trwałość chemiczna na termiczne warunki wyjaławiania

• rozpuszczalnik dla witamin, hormonów steroidowych

1. Rozpuszczalniki hydrofilowe w połączeniu z wodą

Etanol (max 250 g/l), glikol propylenowy, PEG (200, 400, 600), glicerol, alkohol benzylowy
Clonazepamum inj. (etanol, glikol propylenowy, alkohol benzylowy)
Kaprogest inj. (olejowy roztwór hydroksyprogesteronu, dodatek alkoholu benzylowego)

Przeciwutleniacze

• Substancje o niższym potencjale oksydoredukcyjnym niż chronione przez nie substancje lecznicze

• Roztwory wodne: połączenia siarki – siarczyn i wodorosiarczyn sodu, związki z wolną gr. SH (cysteina), kwas askorbowy

• Roztwory olejowe: tokoferole

Łatwo utleniają się : wit. C, epinefryna, norepinefryna, morfina, apomorfina, PAS (kwas p-aminosalicylowy)

Bufory

- Regulacja pH zapobiega wytrącaniu, hydrolizie lub izomeryzacji substancji leczniczej

- Bufor fosforanowy, octanowy, cytrynianowy (boranowych nie stosuje się) Diphergan (bufor cytrynianowy)

- Umożliwia to także dodatek kwasów lub zasad nieorganicznych lub organicznych HCl, NaOH, CH3COOH, Np. Furosemidum inj. PH 9,0- 9,8, NaOH, Clonazepamum pH 3,5 – 4,5 kwas octowy

Substancje przeciwbakteryjne

• zabezpieczenie leku przed wtórnym skażeniem i rozwojem drobnoustrojów w czasie stosowania i przechowywania

• FP VI wymaga dodawania konserwantów do leków do wstrzykiwań dozowanych do pojemników wielodawkowych, z wyjątkiem preparatów wykazujących samoistne działanie bakteriobójcze

Pojemniki wielodawkowe

• liczba dawek nie może być większa niż10

• zawartość powinna być zużyta w ciągu 72 h od pobrania pierwszej dawki

• bez konserwantów powinny być zużyte przez 12 h

Roztwory wodne i olejowe, zawiesiny i suche substancje do wstrzykiwań:

• chlorek benzalkoniowy

• tiomersal

• chlorokrezol

• nipagina M, P (estry metylowy i propylowy kwasu p-OH-benzoesowego)

• alkohol benzylowy

Roztwory olejowe
- Chlorobutanol
- Chlorokrezol

Nie mogą zawierać środków konserwujących:

• iniekcje podawane jednorazowo w obj > 15 ml

• preparaty podawane dordzeniowo

• preparaty do gałki ocznej w pojemnikach jednodawkowych

Zmiany ciśnienia osmotycznego wiążą się z powstaniem nieodwracalnych zmian w krwinkach czerwonych. W roztworach hipoosmotycznych krwinki pęcznieją na skutek przenikania wody do ich wnętrza i w konsekwencji ulegają rozerwaniu.

Substancje stosowane do doprowadzenia do izotoniczności :

• NaCl – najczęściej

• Glukoza (dordzeniowo)

• Mannitol

• Glicerol

• Ksylitol, sorbitol - rzadziej

Pojemniki

• Ampułki (ampulla), jednorazowe pobieranie leku, poj. 1 – 20 ml

• Fiolki (Phiola), jednorazowe lub wielokrotne pobieranie leku 10 – 50 ml, szklany pojemnik, gumowa zatyczka, metalowy kapsel

Ampułki wykonane ze szkła przezroczystego (bezbarwnego lub oranżowego) umożliwiającego wizualną ocenę płynu.
Ampułkostrzykawki – do jednorazowego użytku, z zawartością leku (roztworu lub zawiesiny) gotowe do wykonania natychmiastowego wstrzyknięcia

Sposoby wyrażania stężeń

• wg FP VI, w jednostce masy na jedn. obj., czyli na obj. roztworu w ampułce

wit B12 – 0,1 mg/ml

• procenty wagowo – objętościowe (g/100 ml)

• j.m./obj. płynu w fiolce

• w gramach, mg lub j. akt. biolog.

• jednostki aktywności promieniotwórczej (Bq)

Cele w technologii leków pozajelitowych

Zwiększenie rozpuszczalności:

• współrozpuszczalniki (glikol propylenowy, etanol, makrogole),

• sole i analogi hydrofilowe (sole sodowe lub chlorowodorki, stosowanie analogów kortykostroidów)

• solubilizacja hydrotropowa

• solubilizacja micelarna

• stosowanie emulsji submikronowych

Sole i analogi hydrofilowe

• dołączenie do hydrokortyzonu kwasu bursztynowego, powstaje ester hemibursztynianu

hydrokortyzonu (nietrwały w roztworze, solubilizat w fiolce);

• pdstawienie resztą fosforanową i utworzenie soli sodowej;

sól sodowa fosforanu betametazonu

Solubilizacja hydrotropowa- potrzebuje dużych stężeń solubilizatorów (toksyczność ogranicza ich stosowanie):

• diazepam inj – drgawki padaczkowe;

diazepam 5mg
glikol propylenowy (współrozpuszczalnik) 400mg
etanol (współrozpuszczalnik) 100mg
benzoesan sodu i kwas benzoesowy (solubilizator hydrotropowy) 50mg
alkohol benzylowy (konserwant i współrozpuszczalnik) 15mg
woda do iniekcji do 1ml

Postacie leku pozajelitowego o przedłużonym działaniu

• zawiesiny 1- 2 dni (insulina ultralente – max 32 h)

• roztwory olejowe 2 – 4 tyg

• mikrosfery 1- 3 miesiące

• implanty 3 miesiące – 5 lat

Spowolnienie wchłaniania:

• jest zależne od stężenia substancji leczniczej, lepkości roztworu, ukrwienia miejsca wchłaniania

• dodatek substancji wielkocząteczkowych: dekstran, karmeloza sodowa

• łączenie roztworów wodnych (zwłaszcza leków miejscowo znieczulających) z substancjami zwężającymi naczynia krwionośne (epinefryna)

• przygotowanie roztworów olejowych

Roztwory olejowe:

• przedłużone dział substancji

  • właściwości hydrofobowe oleju

  • ograniczone możliwości rozprzestrzeniania się w tkance

• podawane domięśniowo, nigdy dożylnie

• oleje:

  • roślinne: rycynowy, sojowy, słonecznikowy

  • półsyntetyczne: miglyol

• sporządzone z hormonami steroidowymi lub ich estrami

  • Omnadren 250 roztwór do wstrzykiwań

  • Estradioli benzoatis inj.

  • Testosteroni propionatis inj

  • Estradiolu walerinian

  • Omnadren 250 – 1 ampułka zawiera 60mg fenylopropionianu testosteronu, 30mg propionianu testosteronu, 60mg izoheksanianu testosteronu, 100mg dekanianu testosteronu

Każdy ester ma inny współczynnik podziału, każdy uwalnia się z inną szybkością

• Dekalolol – 1 ampułka zawiera 50mg dekanianu holoperidonu o przedłużonym działaniu

Zawiesiny:

- Jałowe dyspersje odpowiednio zmikronizowane substancji leczniczych w środowisku wodnym lub olejowym.
- Wielkość cząstek substancji rozpuszczonej nie powinna przekraczać niż 10μm.
- Klastyczna postać leku o przedłużonym działaniu
- podawane podskórnie, dostawowo, do oka, nigdy dordzeniowo, dosercowo, dożylnie
- nigdy dordzeniowo, dosercowo, dożylnie
- trudny proces produkcyjny w warunkach jałowych.
- Sporządzanie przy użyciu substancji pomocniczych
- nie można wyjaławiać termicznie ani przez sączenie.
- Zmiany fizyczne podczas przechowywania: zbijanie się osadu i zmiana wielkości kryształów
- Bolesność przy wstrzykiwaniu, możliwość niejednorodnej dyspersji przy aplikacji.

Zawiesiny do wstrzykiwań:

• Penicylina G-prokainowa

• Penicylina benzotynowa

• Octan metylopredizolonu

• Octan medroksyprogesteronu

• Insulina

• Dipropionian betametazonu

Wymagania:
- postępowanie aseptyczne
- wyjaławianie
- antyseptyka
- dezynfekcja
- GMP- dobra praktyka wytwarzania

Kontrola leków pozajelitowych:

• Badanie jałowości

• Badanie obecności pirogenów

• Wykrywanie zanieczyszczeń nierozpuszczalnych

• Oznaczanie ciśnienia osmotycznego pH\

• Oznaczanie zawartości substancji leczniczej

• Badanie objętości płynu uzyskiwanego z pojemnika

• Oznaczanie aktywności hemolitycznej

Drobnoustroje w lekach:

Grupa pierwsza:

• Bezwzględna jałowość,

• Do stosowania pozajelitowego

• Do oka

• Na rany i rozległe oparzenia

Postacie leków z antybiotykami zalecane

Badanie jałowości (warunki):

• Używane materiały muszą być jałowe

• Badanie należy wykonywać w specjalnych pomieszczeniach (boks, loża z nawiewem laminarnym)

• Optymalne warunki dla wzrostu szerokiego spektrum drobnoustrojów tlenowych i beztlenowych (odpowiednie podłoża, czas, temperatura inkubacji)

• Inaktywować lub usunąć wszelkie czynniki bakteriostatyczne i grzybostatyczne które mogą być obecne w badanych preparatach i mogą hamować wzrost drobnoustrojów

Metody:

I - Z użyciem sączków membranowych

II-Bezpośredniego posiewu dla preparatów które nie wykazują działania hamującego wzrost drobnoustrojów. Odpowiednią ilośc leku należy wprowadzić do podłoża. Jeżeli nie stwierdza się w żadnym podłożu wzrostu drobnoustrojów produkt uznaje się jako jałowy.

Podłoża wg FPVI – tioglikolenowe

Oznaczanie substancji gorączkotwórczych:

1. test na królikach

2. test LAL (test biochemiczny)

Pirogeny (substancje gorączkotwórcze) :

• produkty pochodzenia bakteryjnego – endotoksyny G(-)

• powodują wystapienie gorączki, dreszcze, bóle głowy, wstrząs anafilaktyczny, zmiany morfologii krwi

• rozpuszczalne w wodzie, nierozpuszczalne w acetonie alkoholu

• można je niszczyć mocnymi kwasami i zasadami

• wrażliwy na działanie substancji utleniających (KMnO4, H2O2, podchlorek sodu)

• nie są wrażliwe na temperaturę (w autoklawie nie są niszczone)

Mechanizm działania pirogenów:

LPS są wyłapywane przez makrofagi, trawienie, uwolniona endotoksyna, makrofagi wytwarza IL1, IL1 podwzgórze indukuje wytwarzanie prostaglandyn gorączka

Pirogeny pochodzenie niebakteryjnego:

• grzyby Candida albicans, Histoplazma capsulatum

• pierwotniaki: plamodium

• dekstran wielkocząsteczkowy

• siarka koloidalna

• etyloceluloza

• steroidy

• pochodne kwasu lizergowego

• skrobia i produkty jej hydrolizy o dużej masie cząsteczkowej

Na dożylne podanie pirogenów reagują: króliki, małpy, konie, psy, koty

Nie reaguja: szczury, myszy, świnki morskie, kurczęta

Badanie na królikach:

Oficjalnie w FP od 40 lat.

• Pomiar wzrostu temp ciała królików, podanie leku i.v (do żyły brzeżnej ucha )

• Jednostki pirogenu – MPD – najmniejsza ilość preparatu która wstrzyknięta dożylnie powoduje u królika wzrost temp 0,6st (aktywność biologiczna substancji pirogennych)

• Apirogenny preparat – suma max przyrostów temp ciała 3 królików nie przekracza 1,4 st, u żadnego z królików nie stwierdzono wzrostu temp o 0,6 st lub więcej

• Jeżeli nie spełnia powyższych wymagań badanie powtórzyć na następnych 5 królikch

Test LAL:

• Wykorzystuje lizat amebocytów skrzypłocza

• Tylko jeden rodzaj krwinek – amebocyty z których wyciąg daje reakcje z wieloma endotoksynami bakteri G(-) – koagulacja

Zastosowanie:

• Monitorowanie procesów otrzymywania wody

• Ocena leków pozajelitowych, radiofarmaceutyków i materiałów medycznych