Leki wpływające na naczynia obwodowe

Choroby naczyń obwodowych to szerokie zagadnienie, obejmujące jednostki chorobowe łożysk naczyniowych innych niż wieńcowe i mózgowe. Można je podzielić na choroby żył i tętnic. W obu tych typach chorób istotne zastosowanie mają leki wpływające na hemostazę, czyli leki antyagregacyjne, przeciwzakrzepowe i fibrynolityczne (opisane w rozdziale Farmakologia krwi). Inny rodzaj farmakoterapii polega na stosowaniu leków wpływających bezpośrednio na naczynia, heterogennej grupy związków o zróżnicowanych mechanizmach działania.

Leki wpływające na żyły

Leczenie chorób żył: żylaków czy przewlekłej niewydolności żylnej (zespołu pozakrzepowego) polega na stosowaniu kompresoterapii (zaaplikowaniu ciśnienia na kończynę, poprawiającego hemodynamikę żylną) i procedur chirurgicznych: wycięcia chirurgicznego lub skleroterapii. Farmakoterapia ma małe znaczenie jako uzupełnienie. Choć znaczenie leków wpływających na żyły jest marginalne to wprowadzono na rynek bardzo wiele, tzw. leków flebotropowych, które są powszechnie stosowane zwłaszcza z powodu obrzęków, a także innych objawów towarzyszących chorobom żył, takich jak nocne skurcze, niepokój, uczucie ciężkości czy napięcie nóg. Większość tych leków wprowadzono do lecznictwa na podstawie ocen subiektywnych w latach 60. i 70. XX w., kiedy nie obowiązywały współczesne standardy badań skuteczności leków. Dopiero w ostatnim czasie, rozpoczęto randomizowane badania z zastosowaniem podwójnie ślepej próby oceniające rzeczywistą wartość leków flebotropowych.

Leki flebotropowe są w większości związkami pochodzenia roślinnego. Wśród leków flebotropowych są też pojedyncze substancje syntetyczne, na przykład dobesylan wapnia. Pełen wykaz leków flebotropowych znajduje się w tabeli 1.

Tabela 1. Leki flebotropowe

Leki pochodzenia naturalnego	Leki syntetyczne
Benzopirony: Kumaryny (α-benzopirony): kumaryna, eskuletyna, umbelliferon, dikumarole Flawonoidy (γ-benzopirony): flawony i flawonole: DIOSMINA, kampferol, diosmetyna, kwercetyna, rutyna i jej pochodne, trokserutyna, OKSERUTYNY (HYDROKSYETYLORUTOZYDY) flawany i flawanony: hesperetyna, hesperydyna, katechina, metylochalkon, kwas flawonowy	fosforan adenozyny benzaron* DOBESYLAN WAPNIA heptaminol naftazon tribenozyd*
Saponozydy: Escyna, wyciągi z kasztanowca (protoescygenina, barringtogenol, αi β-escyna, kryptoescyna) ruskozydy (wyciągi z ruszczyka), Centella asiatica (wąkrotka azjatycka)
Inne wyciągi roślinne: Antocjanozydy: wyciąg z borówki (czarnej jagody) Pyknogenole: leukocianidol, oligomery procjanidolowe, wyciągi z winorośli (pestek winogron) Ginkgo biloba Alkaloidy sporyszu: dihydroergotamina, diihydroergokrystyna, dihydroergokryptyna

Wielkimi literami i pogrubioną czcionką wyróżniono najlepiej przebadane klinicznie leki flebotropowe

* Benzaron może spowodować zapalenie wątroby, a tribenozyd jest przyczyną częstych wysypek skórnych - leki te nie powinny być stosowane

Niejasne są mechanizmy działania leków flebotropowych. W ich opisach można znaleźć nieprecyzyjne informacje typu „wzmacniają ścianę naczyń” czy „uszczelniają ścianę naczyń”. W istocie przeprowadzono bardzo niewiele badań wpływu leków flebotropowych na żyły i mikrokrążenie. Najwięcej jest opisów działania diosminy; lek zwiększa napięcie ścian naczyń żylnych, poprawia drenaż limfatyczny, zmniejsza też przepuszczalność naczyń włosowatych. Stwierdzono, że zmniejsza adhezję leukocytów do komórek śródbłonka i ich migrację w modelu niedokrwienia-reperfuzji, czyli może hipotetycznie chronić przed niedokrwieniem. W modelach zwierzęcych stwierdzono, że diosmina może także chronić przed wpływem mediatorów zapalenia na mikrokrążenie.

Leki flebotropowe powodują subiektywną poprawę, ale nie wpływają na postęp chorób żył. Leki te nie powodują zniknięcia ani zmniejszenia żylaków (takie działanie mają jedynie substancje stosowane w skleroterapii żylaków). W większości leki flebotropowe nie przyspieszają tempa gojenia owrzodzeń żylnych ani nie zapobiegają ich nawrotowi; wyjątek stanowi diosmina jako dodatek do konwencjonalnej terapii, czyli kompresoterapii i pielęgnacji miejscowej.

Najlepiej przebadaną grupą leków flebotropowych są flawonoidy, a wśród nich diosmina i mikronizowana diosmina, czyli diosmina poddana procesowi technologicznemu w wyniku którego cząsteczki leku są zmniejszane z 60 μm do 2 μm, co zwiększa jego biodostępność. W kontrolowanych badaniach metodą podwójnie ślepej próby wykazano, że stosowana przewlekle diosmina zmniejsza objawy przewlekłej niewydolności żylnej w porównaniu z placebo. Badaniami kontrolowanymi objęto także hydroksyrutozydy i dobesylan wapnia wykazując ich objawowe działanie w chorobach żył.

Wybrane aspekty bezpieczeństwa stosowania leków flebotropowych opisano w tabeli 2.

Tabela 2. Działania niepożądane częściej stosowanych leków flebotropowych

Lek	Działania niepożądane
Diosmina	ze strony przewodu pokarmowego (u około 7% leczonych): bóle brzucha, objawy dyspeptyczne, wymioty, biegunki lub ze strony układu nerwowego (u 1,7% leczonych) : bezsenność, zawroty i bóle głowy, uczucie znużenia.
Hydroksyrutozydy	ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty) oraz rzadko bóle głowy i mrowienie kończyn
Trokserutyna	ze strony przewodu pokarmowego, które ustępują jeśli lek jest przyjmowany podczas posiłków, a także napadowe zaczerwienienie twarzy, przemijające uczucie ciepła, bóle głowy, sporadycznie podrażnienie skóry i pokrzywka
Escyna	skórne reakcje alergiczne oraz niekiedy zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: nudności czy dyspepsję, wynikające z obecności saponin. Opisano przypadki ostrej niewydolności nerek u osób leczonych escyną w dużych dawkach. Jest doniesienie o uszkodzeniu wątroby po zastosowaniu escyny, co objawiało się klinicznie żółtaczką i świądem, a w badaniu histopatologicznym stwierdzono martwicę centralną zrazików
Dobesylan wapnia	ze strony przewodu pokarmowego i reakcje nadwrażliwości. Opisano kilka przypadków agranulocytozy po zastosowaniu tego leku, które nawracały po ponownej nań ekspozycji.

Owrzodzenia żylne

Poważnym problemem są owrzodzenia kończyn dolnych spowodowane przewlekłą niewydolnością żylną. Szacuje się, ze 70-90% owrzodzeń kończyn powstaje z tego powodu. Patomechanizm takich owrzodzeń nie jest do końca jasny; w ich powstawaniu biorą udział aktywowane leukocyty uwalniające liczne enzymy. W leczeniu owrzodzeń żylnych zasadnicza jest kompresoterapia; bez ciśnienia zewnętrznego 30-40 mmHg nie znormalizuje się krążenie kończyny, a gojenie nie będzie postępowało lub będzie bardzo powolne. Poza korekcją nadciśnienia żylnego przez kompresoterapię innym kluczowym składnikiem jest właściwe dbanie o owrzodzenie: oczyszczanie, usunięciu wysięku i tkanki martwiczej oraz zapobieganie zakażeniom. Miejscowe preparaty przyspieszające gojenie owrzodzeń żylnych to czynniki wzrostu kolonii granulocytów-makrofagów, aktywne opatrunki, błony aktywne biologicznie (błona podśluzowa jelita cienkiego) i substytuty skóry uzyskiwane metodami bioinżynierii. Jako dodatek do tych sposobów leczenia można zastosować leki ogolnieustrojowo; udowodnioną umiarkowaną skuteczność mają pentoksyfilina (patrz poniżej) i diosmina.

Tabela 3. Leki/preparaty skuteczne w leczeniu owrzodzeń żylnych jako leczenie uzupełniające

Leki/preparaty do stosowania miejscowego	Leki działające ogólnie
Czynniki wzrostu kolonii granulocytów i makrofagów Aktywne opatrunki hydrokoloidy, hydrożele, alginiany, dekstranomery, opatrunki poliuteranowe i mieszane Błony aktywne biologicznie Substytuty skóry	Pentoksyfilina 3 x 400 mg Mikronizowana diosmina 2 x 500 mg

Guzki krwawnicze

Częstą chorobą dorosłych są guzki krwawnicze (hemoroidy), czyli wypuklenia błony śluzowej najczęściej w górnej części kanału odbytu, składające się z licznych połączeń tętniczo-żylnych (układ końcowych tętniczek bezpośrednio przechodzących w żyły bez obecności naczyń włosowatych). Głównym objawem hemoroidów jest krwawienie. Guzki krwawnicze klasyfikuje się na podstawie objawów: pierwszego stopnia - krwawią bez wypadania, drugiego stopnia - wypadają w czasie defekacji, ale cofają się samoistnie, trzeciego stopnia - wypadają i wymagają ręcznego odprowadzenia; w czwartym stopniu ich odprowadzenie jest niemożliwe. Zewnętrzne guzki krwawnicze są zazwyczaj bezobjawowe aż do momentu wystąpienia zakrzepicy, która powoduje ostry ból.

Leczenie guzków krwawniczych zależy od stopnia ciężkości choroby, a rola leków jest w tej chorobie co najwyżej uzupełniająca. Choroba powinna być leczona chirurgicznie. Zasadnicze są małoinwazyjne metody usuwania guzków. Nie mniej jednak dostępnych jest wiele preparatów farmakologicznych, zwłaszcza miejscowych, przeznaczonych do leczenia objawów hemoroidów. Nie wpływają one przyczynowo na rozwój choroby i brak jest rzetelnych dowodów naukowych na ich powszechne stosowanie. W skład preparatów miejscowych wchodzą leki znieczulające miejscowo lub kortykosteroidy, przy czym te ostatnie można stosować tylko jeśli nie ma zakażenia. Obie grupy leków przeznaczone są jedynie do krótkiej aplikacji w celu zmniejszenia dyskomfortu wynikającego z podrażnienia skóry wokół odbytu. Ich przewlekłe stosowanie jest szkodliwe, może powodować wyprysk kontaktowy, uwrażliwienie skóry wokół odbytu, a po wchłonięciu ogólnoustrojowe działania niepożądane. W niektórych preparatach miejscowych są leki przeciwbakteryjne, co nie ma żadnego uzasadnienia i powoduje jedynie rozwój oporności bakterii skórnych. Preparaty miejscowe często zawierają heparynoidy, a także tzw. substancje ściągające: różne sole bizmutu (w Polsce dostępny zasadowy galusan bizmutawy), tlenek cynku, oczar, rezorcynol czy balsam peruwiański. W preparatach miejscowych zawarte bywają także flawonoidy i glikozydy kasztanowca. W sumie taki preparat przeciwhemoroidalny to zazwyczaj „mydło i powidło”.

W kontynentalnej Europie i na Dalekim Wschodzie flawonoidy czy dobesylan wapnia są stosowane doustnie w leczeniu hemoroidów. Argumentem ma być ich prawdopodobny wpływ na napięcie żył i naczynia włosowate. W aktualnych (2004) wytycznych American Gastroenterological Association dotyczących diagnostyki i leczenia guzków krwawniczych taki sposób leczenia nie jest w ogóle omawiany. Wykazano, że flawonoidy stosowane doustnie mogą zmniejszyć ostre objawy i wtórne krwawienia po hemoroidektomii.

Leki wpływające na tętnice

Główną chorobą tętnic jest miażdżyca zarówno tętnic wieńcowych i mózgowych jak i innych czyli tzw. tętnic obwodowych. W zapobieganiu i leczeniu miażdżycy zastosowanie mają przede wszystkim leki antyagregacyjne oraz leki, które wpływają na czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego: leki przeciwnadciśnieniowe , leki hipolipemizujące, zwłaszcza statyny i leki przeciwcukrzycowe (patrz też Farmakoterapia choroby niedokrwiennej serca), a więc leki nie wpływające bezpośrednio na naczynia. Ważną strategią terapeutyczną w leczeniu chorób tętnic na podłożu miażdżycy są inwazyjne procedury rewaskularyzacyjne: plastyka przeskórna i wszczepianie naczyniowych pomostów omijających miejsce zwężenia.

Swoista farmakoterapia w miażdżycy zarostowej tętnic kończyn dolnych jest wskazana jeśli nie jest wystarczający program nadzorowanych ćwiczeń fizycznych, czyli: marsz przez 45-60 minut przez co najmniej 3 dni w tygodniu, przez co najmniej 12 tygodni; zazwyczaj powoduje to około ponad dwukrotne zwiększenie dystansu chromania. Ta swoista farmakoterapia ogranicza się do dwóch leków: cilostazolu w dawce 2 x 100 mg/24 h (niedostępny w Polsce) i pentoksyfiliny w dawce 3 x 400 mg/24 h. Cilostazol to lek skutecznie w przybliżeniu 2-krotnie wydłużający dystans chromania. Cilostazol hamuje wybiórczo aktywność fosfodiesterazy III cAMP, przez co ma działanie antyagregacyjne i rozkurczające naczynia krwionośne. Skuteczność kliniczna pentoksyfiliny w leczeniu chromania przestankowego nie została dokładnie określona; uważa się że jest niewielka (zwiększenie o kilkanaście procent dystansu chromania). Pentoksyfilina to metyloksantyna, którą często klasyfikuje się jako lek rozkurczający naczynia. Jednak jej podstawowe działanie polega na polepszeniu elastyczności erytrocytów, przez co poprawia dostarczanie tlenu do niedokrwionych tkanek. Wykazano także, że hamuje aktywację neutrofili przez cytokiny, zmniejsza adhezję leukocytów do śródbłonka i uwalnianie z nich wolnych rodników tlenowych.

Tabela 4. Działania niepożądane i przeciwwskazania do stosowania cilostazolu i pentoksyfiliny

Lek	Działania niepożądane	Przeciwwskazania
Cilostazol	bóle i zawroty głowy; biegunka, nudności i wymioty; kołatanie serca, arytmie; bóle w klatce piersiowej; obrzęki; nieżyt błony śluzowej nosa; wybroczyny; wysypki skórne	niewydolność serca (w badaniach na zwierzętach wykazano uszkodzenie mięśnia serca; inne inhibitory fosfodiesterazy skracają przeżycie chorych z niewydolnością serca); wydłużenie odstępu QT lub komorowe zaburzenia rytmu w wywiadach; predyspozycja do krwawień; ciężka niewydolność nerek; umiarkowana i ciężka niewydolność wątroby; łącznie z inhibitorami CYP3A4 i CYP2C19
Pentoksyfilina	ze strony przewodu pokarmowego, zwłaszcza nudności; bóle i zawroty głowy; napadowe zaczerwienienie; bóle dławicowe; kołatanie serca; reakcje nadwrażliwości; krwawienia u osób z predyspozycją do krwawień. Przedawkowanie: hipotonia, zasłabnięcia, pobudzenie, drgawki, gorączka	udar krwotoczny mózgu; czynne krwawienia; ostry zawał serca; ciąża i karmienie piersią

Zróżnicowaną grupą leków stosowanych w chorobach tętnic obwodowych są leki rozkurczające tętnice. Działają one przede wszystkim na tętnice nie zmienione morfologicznie, co powoduje ujawnienie w przypadku zmian zawężających światło, tzw. „efektu podkradania”. To niekorzystne zjawisko polega na zwiększonej perfuzji obszarów wyjściowo nie niedokrwionych i pogorszeniu ukrwienia obszarów unaczynionych przez tętnice zmienione miażdżycowo i objawia się nasileniem wyjściowych objawów chorobowych. Warto zauważyć, że opisane wcześniej pentoksyfilina i cilostazol działają w miażdżycy zarostowej tętnic kończyn dolnych przede wszystkim z powodu aktywności niezwiązanych z rozkurczem naczyń. Ze względu na niewielkie wykorzystanie w nowoczesnym leczeniu chorób tętnic obwodowych leków rozkurczających naczynia krwionośne ich opis ograniczono do zestawu w tabeli 5.

Tabela 5. Leki rozkurczające tętnice obwodowe

Grupa leków	Leki
Agoniści receptorów β2-adrenergicznych	Bametan Bufenina Izokssupryna
Antagoniści receptorów α-adrenergicznych	Fentolamina Tolazolina
Kwas nikotynowy i jego pochodne	Kwas nikotynowy Alkohol nikotynylowy (pirydylkarbinol) Ciklonikat Nikotynian inozytolu
Pochodne metyloksantyny	Nikotynian etofyliny NIKOTYNIAN KSANTYNOLU Pentyfylina PENTOKSYFILINA
Alkaloidy sporyszu	Dihydroergokrystyna NICERGOLINA
Enzymy	Kallidynogenaza
Inne	Azapetyna BENCYKLAN BUFLOMEDIL Butalamina Cetiedil Cinepazyd Cykladnelat Fasudil Fenoksybenzamina Ifenprodil Moksysylat Naftidrofuryl Suloktidyl Winburnina Winkamina Wisnadyna

Wielkimi literami i podkreśleniem wyróżniono leki dostępne w Polsce

Działanie rozkurczające naczynia i antyagregacyjne mają prostacyklina i jej analogi, stosowane pozajelitowo w zaawansowanych postaciach chorób tętnic obwodowych, np. w krytycznym niedokrwieniu kończyny. Farmakologiczna nazwa prostacykliny to epoprostenol; lek jest stosowany dożylnie lub dotętniczo. Iloprost to analog prostacykliny do stosowania dożylnego, a beraprost to analog do stosowania doustnego.

---