Cykl: Bezpieczeństwo terapii – leki przeciwbólowe – cz.1

W tym oraz następnych numerach „Farmakoekonomiki szpitalnej” przedstawimy Państwu artykuły dotyczące leczenia bólu. W pierwszym artykule znajdą się podstawowe informacje dotyczące fizjologii powstawania bólu oraz jego leczenia lekami nieopioidowymi. Następne artykuły poświęcone będą narkotycznym środkom przeciwbólowym.

Leczenie bólu

Ból zgodnie z definicją Międzynarodowego Stowarzyszenia Badań nad Bólem (International Association for the Study of Pain) jest nieprzyjemnym uczuciem sensorycznym i emocjonalnym, które związane jest z ostrym lub zagrażającym uszkodzeniem tkanek lub opisywany jest za pomocą określenia takiego uszkodzenia. Ból może być ostry lub przewlekły, a fizjologicznie można go jeszcze podzielić na dwa typy: nocyceptywny i neuropatyczny.

Bóle nocyceptywne wywoływane są przez . W uszkodzonych tkankach dochodzi do aktywacji enzymów proteolitycznych zwanych kalikreinami tkankowymi. Enzymy działają na białka tkankowe – kininogeny, odczepiając od nich aktywne polipeptydy – kininy, które depolaryzują nagie zakończenia nerwowe i wyzwalają we włóknach nerwowych dośrodkowe salwy impulsów bólowych (rys. 1). Kininy nie tylko depolaryzują nagie zakończenia nerwowe, ale również rozszerzają naczynia krwionośne. W skutek uszkodzenia tkanki dochodzi do syntezy prostaglandyn, które razem z bradykininą uwrażliwiają nocyceptory i ułatwiają przekaźnictwo bodźców bólowych do ośrodkowego układu nerwowego. Inaczej mówiąc obniżają próg bólowy i podtrzymują stan zapalny. Ponadto uwolnione zostają inne mediatory bólu m.in. z komórek tucznych - histamina, z płytek krwi - serotonina, a z obwodowych zakończeń nocyceptorowych - neuropeptydy (głównie substancja P).

Rysunek 1. Wytwarzanie salw impulsów bólowych pod wpływem bodźca uszkadzającego tkanki.

^{Opracowano na podstawie: „Fizjologia człowieka z elementami fizjologii stosowanej i klinicznej” 2004, str. 159}

Bóle neuropatyczne powstają wtedy, gdy nerwy obwodowe zostają uszkodzone przez zmiażdżenie, ucisk (np. wypadnięcie jądra galaretowatego), przecięcie (np. amputacja), zapalenie (np. w półpaścu) lub zaburzenia metaboliczne (np. w cukrzycy)

Generalnie w leczeniu bólu nocyceptywnego stosuje się nieopioidowe leki p/bólowe i opioidy. Natomiast w leczeniu bólu neuropatycznego wykorzystuje się leki p/depresyjne i p/padaczkowe. Łącząc dwa różne typy leków p/bólowych można uzyskać addycyjny efekt przeciwbólowy bez zwiększania działań niepożądanych (NDL).

Farmakoterapia bólu

W 1986 roku Światowa Organizacja Zdrowia zatwierdziła trójstopniowy schemat stosowany do łagodzenia bólu nowotworowego tzw. drabinę analgetyczną (rys 2). Obecnie drabina analgetyczna jest powszechnie używana w leczeniu każdego rodzaju bólu, niezależnie od jego przyczyny.

Rysunek 2. Drabina analgetyczna WHO

^{Opracowano na podstawie: WHO’s pain ladder http://www.who.int/cancer/palliative/painladder/en/}

Krok I. Do leczenia bólu o łagodnym natężeniu zaleca się stosowanie nieopioidowych leków p/zapalnych (np. aspiryna, paracetamol) z lub bez leku wspomagającego. do leczenia bólu o natężeniu od łagodnego do umiarkowanego używa się słabego opioidu z lub bez nieopioidowego leku p/zapalnego i z lub bez leku wspomagającego. W ostatnim, , do leczenia bólu o silnym natężeniu zaleca się użycie mocnego opioidu z lub bez nieopioidowego leku p/zapalnego i z lub bez leku wspomagającego. Aby leczenie było efektywne leki powinno stosować się „z zegarkiem w ręku” tzn. lepiej jest podawać leki co 3-6 h niż na żądanie pacjenta. Postępowanie zgodnie z powyższym trzystopniowym schematem, obejmujące podanie leku we właściwej dawce i czasie, zapewnia niedrogą i skuteczną w 80-90 % terapię.

Nieopioidowe leki przeciwbólowe.

Do leczenia bólu o natężeniu łagodnym do umiarkowanego jako leki pierwszego wyboru powinno się rozważyć podanie nieopioidowych leków p/bólowych. Do powszechnie stosowanych zalicza się paracetamol, salicylany i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Niektóre różnice pomiędzy paracetamolem, a lekami z grupy NLPZ przedstawia tabela 1. Maksymalny efekty przeciwbólowy paracetamolu i aspiryny zazwyczaj pojawia się już po podaniu pojedynczej dawki pomiędzy 650 mg i 1300 mg. Podczas stosowania tej grupy leków . Podczas stosowania nieopioidowych leków przeciwbólowych pacjenci powinni być monitorowani pod kątem ewentualnych zmian INR, chociaż jest mało prawdopodobne aby efekt działania tych leków w sposób istotny klinicznie wpływał na czas protrombinowy (PT) (wyrażany za pomocą wskaźnika INR - Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany).

Tabela 1 Paracetamol vs NLPZ – niektóre wybrane różnice

	Paracetamol	NLPZ
Działanie przeciwzapalane	-	+
Hamowanie agregacji płytek krwi	-	+
Hepatotoksyczność	+	+
Nefrotoksyczność	-	+
Działanie drażniące na przewód pokarmowy	-	+

 

Paracetamol podawany doustnie lub doodbytniczo powinien być stosowany jako lek pierwszego rzutu w leczeniu bólu o natężeniu od łagodnego do umiarkowanego. Może być również podawany drogą dożylnej infuzji w krótkoterminowym leczeniu bólu o natężeniu umiarkowanym np. w bólu pooperacyjnym lub podczas choroby przebiegającej z gorączką. Ze względu na stosunkowo duży profil bezpieczeństwa leku, paracetamol jest często stosowany w przypadkach gdy leki z grupy NLPZ są przeciwwskazane, szczególnie u osób starszych, dzieci i astmatyków. Przy stosowaniu paracetamolu należy pamiętać o możliwości przedawkowania, które może być przyczyną poważnego lub śmiertelnego uszkodzenia wątroby. Na to działanie narażeni są szczególnie pacjenci, którzy poszczą, stosują jednocześnie izoniazyd, zidowudynę, barbiturany lub nadużywają alkoholu. U w.w. osób uszkodzenie wątroby może nastąpić po umiarkowanym przedawkowaniu lub nawet po zastosowaniu maksymalnych terapeutycznych dawek czyli 4 g na dobę. Natomiast pacjenci z chorą wątrobą nie powinni stosować dawek większych niż 2 g na dobę. Regularne, codzienne przyjmowanie paracetamolu, może nasilać działanie przeciwzakrzepowe warfaryny lub innych leków z grupy kumaryn powodując ryzyko wystąpienia krwawień, a także zwiększać stężenie aminotransferazy alaninowej (Alat/ALT).

Pochodne kwasu salicylowego - aspiryna jest skuteczna w większości typów bólu o natężeniu łagodnym do umiarkowanego. W odróżnieniu od innych NLPZ, pojedyncze dawki aspiryny nieodwracalnie hamują obie formy cyklooksygenazy (COX) COX-1 i COX-2, a co za tym idzie zmniejszają agregację płytek krwi. Nowe płytki krwi muszą zostać ponownie zsyntetyzowane aby czas krzepnięcia krwi powrócił do normy. U pacjentów nadwrażliwych na kwas acetylosalicylowy pojedyncze dawki aspiryny mogą doprowadzić do astmy aspirynozależnej. Wysokie dawki lub przewlekłe stosowanie aspiryny może być powodem wystąpienia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i zatrucia salicylanami. Aspiryna nie powinna być stosowana w przebiegu infekcji wirusowych u dzieci w wieku poniżej 12 lat ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu Reye’a;

Nieselektywne NLPZ - hamują zarówno konstytutywną postać izoenzymu cyklooksygenazy COX-1 i postać indukcyjną COX-2, które odpowiedzialne są za syntezę prostaglandyn (tabela 2). W leczeniu bólu o natężeniu umiarkowanym większość nieselektywnych NLPZ (tabela 3) podawanych w pojedynczych maksymalnych dawkach działa silniej p/bólowo niż pełne maksymalne dawki paracetamolu czy aspiryny. Aczkolwiek nie jest jednak pewne czy w bólu przewlekłym opisany powyżej zakres działania p/bólowego będzie się utrzymywał, tym bardziej, iż niektórzy pacjenci reagują lepiej na jeden lek z grupy NLPZ niż inni.

Tabela 2. Izoenzymy cyklooksygenazy (COX)

COX-1 – jest izoenzymem konstytutywnym, warunkującym syntezę prostaglandyn niezbędnych do procesów fizjologicznych i czynnościowych, występuje we wszystkich tkankach ciała. COX-2 – jest izoenzymem indukowanym, warunkuje syntezę prostaglandyn w trakcie procesu zapalnego. Ponadto uważa się, że spełnia również funkcję konstytutywną tj. bierze udział w owulacji, implantacji komórki jajowej oraz w zamknięciu przewodu tętniczego, wpływa na regulację czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (wywoływanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może również wpływać na proces gojenia wrzodów trawiennych.

Działania niepożądane - działania niepożądane nieselektywnych NLPZ są jakościowo podobne do działań niepożądanych aspiryny. W odróżnieniu od aspiryny, zahamowanie agregacji płytek krwi jest odwracalne, a funkcja płytek krwi powraca gdy większość leku zostanie wydalona. W przeciwieństwie do opioidów, nie obserwuje się uzależnienia psychicznego od NLPZ.

NLPZ mogą wywołać działania niepożądane ze strony:

• Nerek – zmniejszenie syntezy rozszerzających naczynia krwionośne prostaglandyn nerkowych w wyniku czego dochodzi do redukcji przepływu krwi przez nerki , co może prowadzić do retencji płynów i może spowodować uszkodzenie nerek lub nadciśnienie. Czynniki ryzyka to podeszły wiek, zastoinowa niewydolność serca, niewydolność nerek, wodobrzusze, odwodnienie i terapia diuretykami.

• Krwi – hamowanie agregacji płytek krwi na skutek czego dochodzi do zakłócenia hemostazy i wydłużenia czasu krzepnięcia krwi.

• Ośrodkowego układu nerwowego – hamowanie syntezy prostaglandyn w OUN może być niekiedy powodem powstawania zaburzeń psychicznych o różnym stopniu nasilenia.

• Przewodu pokarmowego – zmniejszenie syntezy pełniących funkcje ochronne prostaglandyn wytwarzanych w błonie śluzowej żołądka, co może się przełożyć na krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia i perforacje. Mogą one wystąpić przy stosowaniu wszystkich leków z grupy NLPZ, często bez objawów ostrzegawczych. Wysokie dawki, długotrwałe stosowanie, wcześniejszy wrzód trawienny, nadmierne stosowanie alkoholu oraz starszy wiek zwiększają ryzyko tego typu komplikacji. Syntetycznym analog prostaglandyny E1 - mizoprostol (np. Cytotec) lub inhibitory pompy protonowej takie jak omeprazol (np. Losec) mogą zredukować ryzyko owrzodzeń żołądka u pacjentów stosujących długotrwale NLPZ. Na rynku dostępne są łączone preparaty mizoprostolu z lekami z grupy NLPZ np. Arthrotec (diklofenak, mizoprostol) czy Keithon (Ketoprofen, Omeprazol)

Selektywne inhibitory COX-2 - w przeszłości stosowano kilka NLPZ, które wybiórczo hamowały syntezę izoenzymu COX-2 , Były to m.in. rofekoksib i waldekoksib. Leki te zostały wycofane z rynku, gdy okazało się, że przyczyniają się do zwiększenia występowania incydentów zakrzepowych. Na rynku polskim pozostał jedynie Celekoksib, który posiada stosunkowo niską selektywność w stosunku do COX-2 i nie wydaje się zwiększać incydentów sercowo-naczyniowych w porównaniu do placebo lub nieselektywnych NLPZ. W odróżnieniu do nieselektywnych leków z grupy NLPZ, selektywne inhibitory COX-2 nie hamują agregacji płytek krwi, a co za tym idzie nie przedłużają czasu krwawienia. Jednakże podane razem z warfaryną mogą zwiększać INR i czas protrombinowy.

Wyniki z kontrolowanych badań klinicznych potwierdziły, że stosowanie selektywnych inhibitorów COX-2 , wiąże się z mniejszym ryzykiem poważnych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu z innymi NLPZ. Stosowanie jednak spośród leków z grupy NLPZ akurat inhibitorów COX-2 jest kwestionowane u pacjentów bez historii choroby wrzodowej z dwóch powodów. Po pierwsze ze względu na niskie ryzyko wystąpienia NDL na przewód pokarmowy w tej grupie osób po podaniu tradycyjnych NLPZ, po drugie niskie prawdopodobieństwo wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego po inhibitorach COX-2. W Wielkiej Brytanii ordynowanie inhibitorów COX-2 zostało ograniczone do osób nie mających problemów z układem sercowo-naczyniowym oraz będących w grupie wysokiego ryzyka ze względu na wystąpienie poważnych problemów ze strony układu pokarmowego.

Podsumowanie

Poniżej w tabeli znajdą Państwo dawki oraz krótkie komentarze dotyczące wskazań wybranych nieopioidowych leków przeciwbólowych.

Tabela 3. Przegląd wybranych nieopioidowych leków przeciwbólowych

Lek	Zwykle stosowana dawka p/bólowa	Maksymalna dawka dobowa	Komentarz
Paracetamol ^OTC (Apap, Efferalgan)	PO: 500-1000 mg	4000 mg	Działanie przeciwbólowe porównywalne do aspiryny
SALICYLANY
Aspiryna ^OTC (Aspirin, Polopiryna)	PO: 325-650 mg	4000 mg
NIESELEKTYWNE NLPZ
Sól potasowa diklofenaku (Voltaren 50)	PO: 50 mg	150 mg	Porównywalny do aspiryny, posiada jednak dłuższe działanie.
Ibuprofen (Iburion 600 mg)	PO: 600 mg	2400 mg	Zarejestrowany dla wskazań: choroba zwyrodnieniowa stawów, reumatoidalne zapalenie stawów
Ibuprofen ^OTC (Ibuprom, Ibum forte)	PO: 200-400 mg	1200 mg	200 mg odpowiada 650 mg aspiryny lub paracetamolu. Dawka 400 mg działa silniej i dłużej, 400 mg porównywalne do połączeń paracetamolu z kodeiną
Ketoprofen (Bi-Profenid, Ketonal)	PO: 25-75 mg	300 mg	25 mg porównywalne z 400 mg ibuprofenu i silniejsze niż 650 mg aspiryny, 50 mg silniejsze niż połączenia paracetamolu z kodeiną
Kwas mefenamowy (Mefacit)	PO: początkowo 500 mg ,później 250 mg	1250 mg	Porównywalny do aspiryny ale bardziej skuteczny w bolesnym miesiączkowaniu.
Meloksikam (Movalis, Meloxic)	PO: 7.5-15 mg	15 mg	Zarejestrowany dla wskazań: choroba zwyrodnieniowa stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów
Nabumeton (Coxalgan, Nabuton VP)	PO: początkowo 1000 mg, później 500-750 mg	2000 mg	Zarejestrowany dla wskazań: choroba zwyrodnieniowa stawów, reumatoidalne zapalenie stawów
Naproksen (Pabi-Naproxen, Naproxen 500 Hasco)	PO: początkowo 500mg, później 250 mg lub 500 mg	Pierwszego dnia 1250 mg, następnie 1000 mg	250 mg prawdopodobnie porównywalne do 650 mg aspiryny przy dłuższym czasie działania naproksenu.
Sól sodowa naproksenu (Anapran)	PO: początkowo 550mg, później 275 mg lub 550 mg	Pierwszego dnia 1375 mg, następnie 1100 mg	275 mg porównywalne do 650 mg aspiryny przy dłuższym czasie działania naproksenu.
Sól sodowa naproksenu ^OTC (Aleve, Anapran neo)	PO: początkowo 220 lub 440 mg, następnie 220	660 mg	440 mg porównywalne z 400 mg ibuprofenu z dłuższym działaniem
SELEKTYWNE INHIBITORY COX-2
Celekoksib (Celebrex )	PO: 200-400 mg	400 mg	Mniej skuteczny niż dawki 550 mg naproksenu sodu i 400 mg ibuprofenu.

^{Opracowano na podstawie Drugs for Pain - Treatment Guidelines from The Medical Letter, Vol. 5 (Issue 56) April 2007}

mgr farm. Paweł Kozaczuk
Centrum Informacji o Leku