Regulacja homeostazy magnezu zachodzi w przewodzie pokarmowym i w nerkach

- Wchłanianie Mg zachodzi w jelicie czczym i krętym

- Wchłanianie jest liniowo proporcjonalne do spożycia, tylko przy niskim spożyciu wzrasta absorpcja względna

- Przy użyciu izotopów stałych ustalono, że u zdrowego człowieka na diecie zachodniej absorpcja względna wynosi 0,44

- Wchłanianie na drodze transportu aktywnego, wysycalnego transcelularnego i biernego, paracelularnego (zgodnie z gradientem elektrochemicznym).

Wchłanianie

- W błonie apikalnej transporter TRPM6

- W błonie podstawno-bocznej antyport z jonami sodowymi – gradient jonów sodowych wytwarzany przez ATP-azę Na-K

Etapy wchłaniania żelaza niehemowego

Transport do wnętrza enterocytów przez transporter metali dwuwartościowych (NRAMP2 lub DMT) poprzedzony redukcją żelaza trójwartościowego przez reduktazę

1.Fe⁺² w enterocycie zostaje związane z chaperonami, które dostarczają go do odpowiednich białek

2.Przez błonę podstawno-boczną jest transportowany jon Fe⁺² przez ferroportynę, w przekazaniu go do transferyny prawdopodobnie uczestniczą związki niskocząsteczkowe, np. dwuwęglany

3.Utlenienie przez ceruloplazminę poprzedza związanie przez transferynę?

4.Białko HFE ulokowane w błonie podstawno-bocznej enterocytu, a także w błonach innych komórek związane z zabezpieczeniem przed nadmiernym wchłanianiem żelaza – defekt genu białka HFE występuje w hemochromatozie – nadmiernym gromadzeniu żelaza w tkankach i krążeniu

Wchłanianie witaminy C

- Wysycalny transport z udziałem przenośników

1. Kwasu askorbinowego (SVCT1 i SVCT2 – saturated vitamin C transporter)

2. Glukozy (GLUT 1,3,4)

- Lub dyfuzja (przez przestrzenie międzykomórkowe)

Dwie izoformy transporterów kwasu askorbinowego zależnych od jonów Na występują u człowieka w jelicie cienkim i w innych tkankach – SVCT1 i SVCT2 – nie transportują kwasu dehydroaskorbinowego. W nieobecności askorbinianu transportują same jony Na.

Transport kwasu askorbinowego do wnętrza enterocytów jest regulowany przez jego stężenie, regulację kinazy białkowej Wit.C oraz jonów Na.

Witamina B₂ jest spożywana w postaci koenzymów FMN i FAD połączonych z białkami – wchłonięcie wymaga hydrolizy do wolnej ryboflawiny.

- Proteazy rozkładają białka

- Fosfatazy rozkładają koenzymy: pirofosfataza FAD do FMN, fosfataza FMN do ryboflawinyWolna ryboflawina wchłaniana jest za pośrednictwem transportu aktywnego, niezależnego od jonów sodowych przy niskim stężeniu i biernie przy stężeniach wyższych.

Transport wysycalny – górna granica ok. 25mg

Wchłanianie witaminy B₂ zależy od obecności soli żółciowych – obniżone w marskości, cholestazie, zapaleniu wątroby.

Transport ryboflawiny do wnętrza enterocytu regulowany jest przez jej stężenie zewnątrzkomórkowe (w świetle jelita) i przez kinazy białkowe wewnątrz komórki – niskie stężenia zewnątrzkomórkowe sprzyjają wychwytowi ze względu na wzrost aktywności i/lub liczby transporterów

Ilość ryboflawiny syntetyzowanej przez bakteryjną mikroflorę w jelicie grubym zależy od diety – jest wyższa na diecie roślinnej niż na mięsnej.

Na biodostępność B₂ wpływają także:

- Kationy dwuwartościowe – Fe, Cu, Zn, Mn, które ją chelatują

- Różne związki wiążące B₂ – kofeina, sacharyna, kwas askorbinowy, tryptofan, nikotynamid

- Rozpuszczalne frakcje błonnika

Wchłanianie B12

- Początek w jamie ustnej – absorpcja małej ilości wolnej B₁₂ przez komórki śluzówki

- Proteoliza białek wiążących przez proteazy żołądkowe

- Po uwolnieniu B₁₂ sekrecja białek R – haptakoryny i kobalafiliny, które tworzą kompleksy z B₁₂

- Czynnik wewnętrzny (IF) uwalniany przez komórki okładzinowe żołądka pod wpływem gastryny i histaminy oraz pokarmu

- W dwunastnicy białka trawione są przez proteazy, a wolna B₁₂ wiąże się z IF

- Kompleks B₁₂/IF wiąże się ze specyficznymi receptorami (kubilina) na enterocytach końcowego odcinka jelita krętego. Wolna B₁₂ nie jest wiązana przez te receptory

- IF chroni B₁₂ przed rozkładem przez bakterie jelitowe

- Po wchłonięciu do krążenia wrotnego B₁₂ zostaje przekazana do białka transportującego – transkobalaminy II – TCH (znane są defekty genetyczne tego białka prowadzące do niedoboru B₁₂)

- Kompleks B₁₂/TCH wiąże się z receptorami w błonie komórkowej i ulega endocytozie. TCH jest degradowana w lizosomach, a wolna B₁₂ uwalniana jest do cytoplazmy

- Defekty genetyczne TCH i receptorów powodują anemie megaloblastyczną i zmiany w przemianach biochemicznych zależnych od B₁₂, nawet jeżeli w krążeniu występuje normalny poziom B₁₂

- Brak IF – wydalanie 80-100% spożytej B₁₂ – w obecności IF wydalanie 30-60%

- Zawartość B₁₂ w ciele dorosłego człowieka 2-5μg, około 50% magazynowane w wątrobie, 0,1% dziennie tracona przez wydalanie jelitowe

- Żółć jest główną formą wydalania B₁₂, ale znaczna jej część wraca przez recyrkulację jelitowo-wątrobową

- Może być latami magazynowana w wątrobie – niedobór B₁₂ w pożywieniu może długo nie stać się niedoborem fizjologicznym

- W nerkach reabsorpcja witaminy B₁₂ zachodzi przy udziale megaliny i kubiliny – receptorów endocytotycznych

Megalina – multiligandowy – multifunkcjonalny receptor endocytotyczny.

Ligandy megaliny: białka wiążące witaminy:

- Transkobalamina -DBP – RBP - FBP

WitaminaK, Wchłanianie jelitowe, transport i wychwyt komórkowy

- W enterocytach witamina K jest wbudowywana do chylomikronów

- Do tkanek dociera z chylomikronami resztkowymi (CR) i innymi lipoproteinami

- Wychwyt komórkowy witaminy K zachodzi za pośrednictwem receptorów lipoprotein

- Do wychwytu filochinonu prawdopodobnie niezbędna jest apoE, czyli wychwyt następuje z chylomikronów resztkowych

- Wychwyt CR głównie w wątrobie i kościach (20% wychwytu wątrobowego)

- W kościach komórki wychwytujące CR to komórki śródbłonka naczyń zatokowych, osteoblasty i makrofagi

- CR być może przechodzą przez śródbłonek i w przestrzeni podśródbłonkowej są wzbogacane w apoE. W okresie intensywnej mineralizacji w osteoblastach znaczna indukcja genu apoE

- U myszy pozbawionych genu apoE osteokalcyna ma znacznie obniżony poziom karboksylacji i zdolność wiązania hydroksyapatytów

- Podanie myszy CR wzbogaconych filochinonem powoduje szybki wzrost poziomu karboksylowanej osteokalcyny w krążeniu

Znaczenie witaminy K dla budowy kości

- Deformacje układu szkieletowego u dzieci matek leczonych antykoagulantami, takimi jak warfaryna, w czasie pierwszego trymestru ciąży

- Znaczne zmniejszenie masy kostnej i słabsze uwapnienie układu szkieletowego u pacjentów poddanych długoterminowej terapii przeciwzakrzepowej

- Osteopenię u owiec otrzymujących przez kilka miesięcy warfarynę

Działanie witaminy K w kościach jest nie tylko związane z karboksylacją białek.

- Witamina K­­₂ hamuje resorpcję kości indukując apoptozę osteoklastów, hamując apoptozę osteoblastów i indukując różnicowanie komórek progenitorowych w komórki kościotwórcze

- Hamuje syntezę prostaglandyny E2, czynnika indukującego resorpcję kości

- Uczestniczy w karboksylacji = uaktywnianiu osteokalcyny, która pośredniczy we wbudowywaniu Ca do hydroksyapatytu, stanowiącego 70% masy kostnej

MK-4 wywiera działanie antynowotworowe – hamuje rozwój nowotworów wątroby, jelita oraz białaczek powodując różnicowanie lub indukując apoptozę. Wpływa na cykl komórkowy, hamując aktywność kinazy zależnej od cyklin i syntezę DNA (linia komórek raka wątroby)

Witamina K ma działanie przeciwzapaln- Zwierzęta na diecie deficytowej pod względem witaminy K mają zwiększoną ekspresję genów zaangażowanych w ostrą odpowiedź zapalną

- W badaniach na ludziach stwierdzono, że status witaminy K określany przez stężenie filochinonu w krążeniu lub wielkość spożycia jest ujemnie skorelowany z poziomem wskaźników zapalenia

Witamina K chroni przed uszkodzeniami oksydatywnymi, ale mechanizm tego działania nie został jeszcze poznany – nie ma działania redukującego

- Może chronić przed uszkodzeniem oksydatywnym komórki prekursorowi oligodendrocytów i neurony korowe płodu, co może mieć znaczenie dla ochrony przed okołoporodowym uszkodzeniem mózgu spowodowanym przez niedotlenienie, kiedy komórki te są uszkadzane przez wolne rodniki

- Zapobiega peroksydacji lipidów w preparatach mikrosomalnych wątroby

Witamina K za pośrednictwem osteokalcyny może wpływać na wydzielanie insuliny i jej działanie w tkankach docelowych.

Osteokalcyna stymuluje wydzielanie insuliny i zwiększa insulinowrażliwość tkanek

Transportery cynkowe

ZnT-1

- Ekspresja w błonie komórkowej w wielu tkankach, m.in. w jelicie, wątrobie, nerkach, mózgu

- Zapobiega nadmiernemu wzrostowi stężenia Zn w komórce prawdopodobnie hamując transport Zn przez kanały wapniowe

- W mózgu zmniejsza toksyczność Zn w neuronach i astrocytach

- Ekspresja regulowana przez czynnik transkrypcyjny MTF-1 – indukcja przy wzroście poziomu Zn w komórce

ZnT-2- Transport Zn do pęcherzyków retikulum endoplazmatycznego i lizosomów w jelicie cienkim, nerkach, łożysku, trzustce, gruczole mlecznym

ZnT-3- Transport Zn do pęcherzyków synaptycznych w neuronach glutaminergicznych mózgu – modulowanie sygnału – neurony gluzinergiczne

ZnT-5 i 6- Transport Zn do pęcherzyków zawierających insulinę i pęcherzyków aparatu Golgiego

- Ekspresja w komórkach beta trzustki, w jelicie, sercu, mózgu, nerkach i wątrobie

- Niezbędny dla fałdowania i wydzielania enzymów zawierających cynk (aparat Golgiego)

- Knock out – osteopenia, osłabienie wzrostu, arytmia

ZnT-8- Ekspresja wyłącznie w komórkach beta trzustki

- Zn jest niezbędny do wydzielania insuliny – jej umieszczania w pęcherzykach wydzielniczych i uwalniania

- Polimorfizm ZnT-8 u ludzi jest związany z podatnością na cukrzycę typu II

Transportery ZIP – transport Zn z przestrzeni zewnątrzkomórkowej albo pęcherzyków cytoplazmatycznych do cytosolu. .U ludzi sklonowano hZTL1 (ZnT5) i hZIP4 odpowiedzialne za wchłanianie jelitowe

Mutacja hZIP4 jest przyczyną acrodermatitis enterohepatica

U gryzoni wzrost podaży Zn powoduje wzrost ekspresji transporterów ZIP

Mechanizm wchłaniania monoglutaminianu folianu

- System z udziałem specyficznych przenośników

- Zależny od pH – wychwyt większy w pH kwaśnym, niż obojętnym i alkalicznym

- Symport z H⁺ i antyport z OH^-. Wewnątrz enterocytu ponownie synteza poliglutaminianu, co pozwala na utrzymanie gradientu monoglutaminianu

Ponowna konwersja poli- do mono- przed opuszczeniem enterocytu, głównie jako 5-metylo-THF, sprzężony we krwi z albuminą osoczową

- Bakterie jelitowe produkują głównie monoglutaminian

- System transportujący w jelicie grubym ma cechy występującego w jelicie cienkim. Obydwa systemy transportujące są regulowane przez wewnątrzkomórkowe ścieżki angażujące kinazę tyrozynową i cAMP. Mutacje transporterów folianu w jelicie powodują jego złe wchłanianie – stosowanie dawek farmakologicznych w takich przypadkach umożliwia wchłanianie na zasadzie transportu biernego

- Niedobór folianu w diecie – stymulacja („up regulation”) wychwytu nośnikowego, wzrost poziomu mRNA i transportera zredukowanego folianu

- Zmiany w poziomie białka transportera podczas ontogenezy – obniżenie w okresie dojrzałości

1.Barierę antyoksydacyjną tworzą enzymy: Katalaza,Peroksydaza glutationowa

(peroksydazy glutationowe, katalaza, dysmutaza ponadtlenkowa, dehydrogenaza glukozo-6-fosforanu)

2. Transport witaminy B₆ do wnętrza enterocytów zachodzi przy udziale specyficznych przenośników, jest niezależny od jonów sodowych, ale zależny od kwaśnego środowiska

Znaczenie witaminy B₆

- Metabolizm aminokwasów

- Synteza amin biogennych

- Synteza neurotransmiterów

- Reakcje transaminacji – glukoneogeneza

3. Geny regulowane przez kalcytriol tworzą grupy:

- Geny białek zaangażowanych w metabolizm wapnia i kości oraz ich regulację

- Metabolizm energetyczny

- Metabolizm żelaza

- Reakcje odpornościowe

- Geny białek tkanki łącznej i regulacyjnych

4. Istnieją dwie klasy receptorów kwasu retinowego:

RAR – wiążące kwas retinowy all-trans i 9-cis

RXR – wiążące tylko kwas retinowy 9-cis.

5. Regulacja transkrypcyjna TOKOFEROL

- Geny zaangażowane w wychwyt i degradację tokoferoli – alfa-TPP,

- geny zaangażowane w detoksykację i obronę oksydacyjną: cytochrom p450, syntetaza gamma glutamylocysteinowa, S-transferaza glutationowa

- Geny białek tkanki łącznej i czynników regulujących – tropomiozyny, kolagenu, czynnika wzrostu tkanki łącznej

Represja

- Geny białek związanych z powstawaniem reakcji zapalnych – E-selektyny, integryn, glikoprotein, TFG-beta

- Geny zaangażowane w przeniesienie informacji wewnątrz komórki i regulację cyklu komórkowego – cykliny, PPAR-gamma, Bcl2-L1

- Geny zaangażowane w wychwyt lipidów i aterogenezę (działanie antyaterogenne)

6. Wpływ tokoferolu na tk. Łączną:

Witamina E indukuje transkrypcję genów białek tk. łącznej i czynników regulujących –kolagenu, tropomiozyny oraz czynnika wzrostu tk łącznej

7. Biodostepnośc alfa-tokoferoli zależe od ich wydalania(z moczem, z żółcią) oraz obecności białek wiążących (alfaTPP, TAP)

8. Białka wiążące tokoferole – (TAP) – białka, które zdolne są do wiązania alfa-tokoferolu z większym powinowactwem, niż innych tokoferoli, a także do wiązania fosfolipidów.

Białko alfa-TTP (32kDa) – w wątrobie selektywnie łączy się z alfa-tokoferolem i pośredniczy we wbudowywaniu go do VLDL. Niskie stężenie alfa-TTP wykryto także w mózgu, śledzionie, płucach i nerkach. Kluczowa rola alfa-TTP w utrzymaniu homeostazy alfa-tokoferolu została poznana, kiedy stwierdzono mutację jego genu u pacjentów z rodzinnym izolowanym niedoborem witaminy E, nazywanym także ataksją z niedoborem witaminy E.

- Defekt genetyczny powodujący niedobór alfa-TTP łączy się z objawami neurologicznymi takimi jak zanik odruchów ścięgnistych, dyzartia i ociężałość umysłowa, a także miopatie.

- Dla utrzymania normalnego poziomu witaminy E pacjenci muszą otrzymywać dawki witaminy E sięgające 2g dziennie

- Ekspresja genu alfa-TTP zależy od spożycia alfa-tokoferolu z dietą

- Wzrost poziomu mRNA alfa-TTP stwierdzono jednak zarówno po uzupełnieniu niedoboru alfa-tokoferolu jak i w stanie deficytu

9. Działanie antynowotworowe tokoferolu. Indukcja apoptozy przez tokoferole

- Wywoływanie procesu apoptozy wykazano dla bursztynianu alfa-tokoferolu (Alfa-TOS) działającego na komórki nowotworowe, ale nie na komórki pierwotne

- Stwierdzono jego proapoptotyczny efekt w komórkach raka piersi, prostaty oraz promielocytach leukemicznych

- W badaniach na komórkach raka piersi wykazano, że TOS odbudowuje w komórkach utraconą podczas transformacji nowotworowej zdolność do syntezy aktywnych cząsteczek czynnika transformującego beta (TGF-beta) i ich receptorów

- Receptor śmierci Fas, w komórkach nowotworowych schowany w cytoplazmie, ulega pod wpływem TOS przemieszczeniu do błony komórkowej, co przywraca jego funkcjonowanie jako inicjatora kaskady apoptotycznej. TOS stymuluje także ekspresję ligandu Fas

- Alfa-tokoferol nie indukuje apoptozy, ale wzmacnia efekt alfa TOS

- Dla wywierania efektu antynowotworowego alfa TOS musi być podawany dootrzewnowo ze względu na zachowanie struktury estru

- Jest prawdopodobne, że ze względu na obecność bursztynianu alfa TOS ma właściwości lizosomotropowe w komórkach nowotworowych

10. Działanie antyoksydacyjne Tokoferolu

- Usuwanie pozakomórkowych reaktywnych form tlenu (RFT)

- Hamowanie działania wewnatrzkomórkowego RFT – uaktywniania czynników transkrypcyjnych NF kappaB i AP-1

11.W makrofagach - Hamujący wpływ alfa-tokoferolu na aktywność kinazy białkowej C i kinazy fosfatydyloinozytolu, prowadzący do działania antyproliferacyjnego wykazano w wielu komórkach: monocytach, makrofagach, neutrofilach, fibroblastach i miocytach

12.