Czynniki wpływające na możliwość powstania zatrucia, warunkujące jego powstanie.

Od czego zależy możliwość powstania zatrucia?

1. Dawka

2. Charakter związku toksycznego (właściwości)

3. Właściwości, reakcje organizmu na czynnik toksyczny

1. 
   Metabolizm

2. Kumulacja związku toksycznego w organizmie

3. Wydalanie

4. Środowisko (to również przewód pokarmowy)

1. Stan środowiska

2. Metabolizm

3. Unieczynnianie czynnika toksycznego

4. Wzrost aktywności czynnika toksycznego

Środowisko wpływa na stan organizmu (np. na aktywność enzymów biorących udział w metabolizmie czynnika toksycznego)

Organizm także wpływa na środowisko poprzez np. wydaliny (wydalanie azotu doprowadza do „przeazotowania środowiska”, co staje się groźne dla organizmu)

organizm produkuje N kumuluje się w środowisku zagraża organizmowi działanie metHbtwórcze

Czynniki warunkujące powstanie zatrucia

1. Zależne od trucizny

2. Zależne od sposobu jej wniknięcia lub wprowadzenia

3. Zależne od organizmu

4. Zależne od otaczającego środowiska

Ad.1.

1. Właściwości fizykochemiczne

1. Rozpuszczalność

2. Stopień dysocjacji

3. Stopień rozdrobnienia

4. Temperatura wrzenia i parowania

2. Budowa chemiczna

1. Długość łańcucha i jego rozgałęzienia

2. Obecność wiązań nienasyconych

3. Izomeria strukturalna i optyczna

4. Podstawniki (grupy funkcyjne)

Rozpuszczalność

Ma ona wpływ na możliwość wchłonięcia związku. Tylko związki rozpuszczalne w wodzie lub tłuszczu mogą powodować zatrucie. Związki rozpuszczalne nie wchłaniane nie powodują zatrucia.

Związki rozpuszczalne w wodzie - po podaniu i.v. nie wywiera działania toksycznego bo nie przechodzi przez bariery komórkowe ale może wywierać zupełnie inny efekt niż powinien.

BaCl₂; BaCO₃ BaSO₄ (stosowany jako kontrast)

HgCL₂ Hg₂Cl₂ (amalgamat)

PbS PbSO₃

Dobra rozpuszczalność w wodzie, Nie rozpuszczalne w wodzie,

Szybki efekt toksyczny nie wywierają działania toksycznego

TRUCIZNY SUBSTANCJE POMOCNE

UWAGA! Znajomość rozpuszczalności związków jest pomocna w leczeniu zatruć.

Współczynnik rozdziału olej/woda

R= C₀/C_w C_o-stężenie związku w fazie olejowej

C_w - stężenie związku w fazie wodnej

Etanol 0,03 Im „R” większe tym rozpuszczalność w tłuszczach lepsza

Ksylen 6000,00

Dużą zdolność przenikania barier komórkowych mają związki rozpuszczalne w tłuszczach. Współczynnik rozdziału olej/woda mówi nam o rozpuszczalności związków w tłuszczach.

(np.: dobrze rozpuszczalne a tym samym dobrze przenikalne są wszystkie związki znieczulenia ogólnego)

Znajomość rozpuszczalności związku pozwala przewidywać

• drogę narażenia (rozpuszczalne w tłuszczach wszystkie drogi - nawet przez skórę; rozpuszczalne w wodzie pokarmowa i oddechowa)

• stopień ryzyka

• szybkość wchłaniania

• dystrybucję w organizmie

• postępowanie terapeutyczne (rozpuszczalne w tłuszczach - podać olej parafinowy, który się nie wchłania a związki się z nim wiążą; rozpuszczalne w wodzie - stworzyć związki nierozpuszczalne)

Rozpuszczalność a toksyczność:

Im lepsza rozpuszczalność w wodzie tym szybsza eliminacja z organizmu, możliwość działania toksycznego mniejsza.

Stopień dysocjacji

K (stała dysocjacji)

pKa= -lgK np.: pKa=6 przy pH=6 to 50% związku w stanie zjonizowanym i 50% w stanie niezjonizowanym

pH < pKa pH > pKa Et-efekt

toksyczny

kwas zasada Kwas Zasada

Z < N⁺ Z > N Z > N Z < N⁺

Et ↑ (szybko się wchłania) Et ↓ (brak wchłaniania) Et ↓ Et ↑

Np.:

Kwas benzoesowy pKa=4 (kwas wędruje zawsze z pH niższego do wyższego)

Żołądek Dwunastnica

pH=2 Z < N⁺ pH=6 Z > N

1 : 100 100 : 1

KREW

pH=7.4

Komórki pH=6.8

pH=6.8 MOCZ pH=7,8

Inny przykład:

NH₃ / NH₄⁺ pKa=9.0

Krew pH=7.4

99% NH₄⁺ / 1% NH₃ Komórki pH=6.8

NH₄⁺

Bardzo szybkie przechodzenie

Jest to tzw. „pułapka jonowa” amoniak zamknięty w komórce w postaci jonu amonowego bez sensu jest oznaczanie poziomu amoniaku w osoczu, należy to wykonać we krwi pełnej!

Stopień dysocjacji

Pozwala określić

• wchłanianie (kwasy z żołądka; zasady z jelit; kwasy zawsze z pH ↓ do ↑; zasady zawsze z pH ↑ do ↓)

• kierunek przemieszczania w organizmie (gdzie go szukać)

• wydalanie (wybranie terapii)

Stopień rozdrobnienia

„gorączka odlewników” - duże znaczenie dla związków inhalacyjnych; przy narażeniu na ZnO (aerozole) rozmiar ziaren między 0,1 - 0,3 μm

Temperatura wrzenia i parowania

Decydujące znaczenie, jeżeli chodzi o stopień narażenia i zagrożenia

Benzen (najniższa) - stopień narażenia 2x ↑ niż dla toluenu i ksylenu, 5x ↑ niż dla etylobenzenu bo bardzo wysoka lotność tego związku

Toluen

Ksylen

Etylobenzen

ALE DL₅₀ dla tych związków jest bardzo zbliżona

Budowa chemiczna

• długość łańcucha i rozgałęzienia

Im więcej węgli tym rozpuszczalność większa i większa toksyczność

Np. alkohol amylowy I rzędowy toksyczny 2x ↓ niż II rzędowy i 5x ↓ niż V rzędowy

• wiązania nienasycone

Im więcej wiązań nienasyconych tym ↑ toksyczność

• wysoka reaktywność

• duża możliwość utleniania

• duża możliwość powstawania wolnych rodników

np.: C₂H₂ jego możliwości porównywalne są do OZONU!

• izomeria

• strukturalna para > meta > orto

• optyczna L adrenalina (15x), L Nikotyna związki L maja wyższą toksyczność (makroorganizmy); związki D mają wyższą toksyczność (mikroorganizmy)

Podstawniki

1. Grupa hydroksylowa

• związki alifatyczne - wprowadzenie grupy -OH obniża toksyczność

C₂H₆ > C₂H₅OH

Propanol > glicerol

• związki aromatyczne - wprowadzeni grupy -OH wzmaga toksyczność

OH OH

OH

Benzen > Fenol > Hydrochinon

2. Grupa metylowa

• w związkach aromatycznych wzmaga toksyczność

CH₃ CH₃

< <

CH₃

• w związkach alifatycznych brak zależności

Rezorcyna < Metylorezrocyna

Mocznik = Metylomocznik

Kofeina > Metylokofeina

3. Grupa NH₂ = działanie metHbtwórcze (ksenobiotyki)

Tyramina, histamina

Putrescyna, kadaweryna jady trupie

4. Grupa nitrowa (-NO₂) i grupa nitrozowa (-NO) (ksenobiotyki)

Nitrowa działanie metHbtwórcze

Nitrozowa toksycznie na OUN

(-NO₂ + -NO) + aminy II i III rzędowe nitrozowanie NITROZOAMINY o bardzo silnym działaniu toksycznym, kancerogennym (występują m.in. w wędzonych rybach, peklowanej szynce)

5. Grupa nitrylowa (cyjanowa -CN) - bardzo duża toksyczność

Działa poprzez blokowanie cytochromu zahamowanie transportu elektronów w łańcuchu oddechowym anoksja

HCN ↑↑↑↑

Cyjanek etylu ↑↑

Różnica w toksyczności (↑↑↑↑ a ↑↑) wynika z możliwości uwalniania grupy cyjanowej ze związku. HCN uwalnia ją szybko, cyjanek etylu wolno.

Przy zatruciach cyjankami krew jest jasna.

Glikozydy cyjanotwórcze - metabolity roślin: bobik, fasola, czarny bez, migdały gorzkie, siemię lniane. Ich toksyczność zależy od możliwości uwolnienia grupy cyjanowej, z tego względu mięsożerne są mniej narażone, bo nie posiadają enzymów rozkładających rośliny, ALE przeżuwacze tak.

↑ temp uwalnia cyjanowodór ze związku i blokuje jego działanie.

6. Grupa epoksydowa - działanie kancerogenne

O

C C

7. Grupa diazowa (-N=N-) wzmaga toksyczność, możliwość działania kancerogennego

8. Grupa sulfhydrylowa (-SH) obniża toksyczność duża możliwość koniugacji związków i późniejsze ich wydalenie

Podstawniki wodoru

-F (bardzo aktywny; ↑ toksyczność)

np.: octan ↑ fluorooctan ↑↑↑↑ „synteza letalna” zaburzenie cyklu Krebsa

-Cl (↑ toksyczność)

CH₄ < CCl₄ > CH₃Cl

CH₃COOH < CCl₃COOH

Benzen < Chlorobenzen

Grupy zmniejszające toksyczność

Grupa hydroksylowa - w związkach alifatycznych

Grupa sulfhydrylowa = tiolowa (-SH)

Grupa karboksylowa (-COOH) ALE tylko dla toksyczności na poziomie organizmu (↑ możliwość rzeczywistego wydalenia)

Czynniki zależne od ekspozycji

Dawka, koncentracja, objętość

• droga wprowadzenia i szybkość

• czas trwania ekspozycji i częstotliwość ekspozycji np.: warfaryna

• czas wprowadzenia (pora dnia, roku, stan hormonalny organizmu, wypełnienie przewodu pokarmowego)

np.: ZnP - toksyczność zależy od możliwości powstawania fosfowodoru - bardzo duża w kwaśnym środowisku (zwierzęta nakarmione)

Czynniki warunkujące wystąpienie zatrucia zależne od organizmu

• cechy indywidualne

• rasa, szczep, gatunek

• wiek

• płeć

• aktualny stan zwierząt

Cechy indywidualne

Rozkład wg krzywej Gaussa

różnice w metabolizmie trucizn

• enzymopatie dziedziczne

• zmiana aktywności enzymów wywołana przez induktory lub inhibitory enzymów

• idiosynkrazja

„Niezwykła osobnicza nienormalna reakcja organizmu na ksenobiotyk” uwarunkowana genetycznie, ale nie dziedzicząca się!

Nienormalny, nieoczekiwany efekt w postaci:

1. Zwiększonej reakcji

2. Zmniejszonej reakcji

Przyczyny zwiększonej reakcji:

1. Brak / niedobór / obniżona aktywność enzymu biorącego udział w biotransformacji

2. Brak / niedobór / obniżona aktywność enzymu nie związanego z biotransformacją ksenobiotyku

3. Nieprawidłowa budowa białka nieenzymatycznego

4. Zwiększona ilość lub aktywność enzymu biorącego udział w biotransformacji ksenobiotyku

Np.:

Ad.1.

Sukcynylocholina <-> pseudocholinoesteraza (pojedyncze osobniki, dla których dawki terapeutyczne są toksyczne

Izoniazyd <-> acetylotransferaza (p.w.)

Kumaryna <-> hydrolaza kumaryny

Ad.2.

Azotyny reduktaza metHb - efekt niewspółmierny do dawki

Chlorany

Sulfonamidy

Anilina dehydrogenaza glukozo 6-P

Wit. K efekt niewspółmierny do dawki, działanie

Aspiryna hemolityczne u osobników z bardzo niską

Naftalen aktywnością dehydrogenazy glukozo 6-P

Błękit metylenowy (zależna od niej oporność krwinek czerw.)

Ad.3.

Azotyny HbS, HbH efekt metHbtwórczy tych związków jest

Chlorany niewspółmiernie większy bo HbS i HbH bardziej

podatne na działanie utleniające

Ad.4.

Etanol Dehydrogenaza alkoholowa (↑↑↑) bardzo wysoka aktywność

Metanol tego enzymu prowadzi do ↑ toksyczności

alkoholu poprzez powstawanie aldehydów o

bardzo dużej aktywności toksycznej

Benzopiren <-> Hydrolaza arylowa (↑) metabolit o dużej toksyczności

Przyczyny zmniejszonej reakcji

1. Podwyższona aktywność enzymów biorących udział w biotransformacji ksenobiotyku

Np.:

Atropina <-> esteraza atropiny (↑ aktywność)

Izoniazyd <-> acetylotransferaza (↑)

2. Obniżona aktywność enzymów biorących udział w biotransformacji ksenobiotyku

Np.:

Etanol dehydrogenaza alkoholowa (↓) mniejsza toksyczność

Metanol alkoholu

Idiosynkrazja Σ:

Nienormalna, nieoczekiwana reakcja OSOBNICZA na ksenobiotyk o podłożu genetycznym, ale brak tu zależności DAWKA - REAKCJA

Należy ja odróżnić od:

NADWRAŻLIWOŚCI - nieoczekiwanie duża reakcja na ksenobiotyk, bez podłoża genetycznego, wywołana uprzednim działaniem aktywatorów bądź inhibitorów enzymów.

Np.: ALERGIA (uczulenie)

Reakcja o podłożu immunologicznym, niezbędny jest wcześniejszy kontakt z alergenem (reakcja o innym mechanizmie powstawania)

Rasa, szczep a możliwość działania toksycznego

• określona wrażliwość dla rasy i szczepu

Np.:

DL₅₀ dla ANTU (rodentycydy alfanaftylotiomocznik)

(szczep) HOPKINS 4,0 mg/kg m.c.

NORVEGICUS 1340 - 1830 mg/kg m.c. różnica genetyczna wynikająca z różnej aktywności

HARVARD 44 mg/kg m.c. enzymów

Np.:

Króliki (różnica w r-cji na atropinę) to nie idiosynkrazja, ale cecha

Atropina <-> esteraza atropiny rasowa

Normalnie 3h ale też do 3 dni

Np.:

Ludzie

Japończycy, Chińczycy, murzyni

Izoniazyd <-> acetylotransferaza (obniżona reakcja)

Eskimosi - brak tego efektu

Tox 2[1]

- 8 -

---