RAK PŁUCA

dr n. med. Grzegorz Basak

Katedra i Klinika Hematologii,

Onkologii i Chorób Wewnętrznych

Akademia Medyczna w Warszawie

Rak płuca - epidemiologia:

• Główna przyczyna śmiertelności w chorobach nowotworowych (zarówno u kobiet jak i u mężczyzn)

• 13% nowych przypadków nowotworów; 24% zgonów z powodu chorób nowotworowych (2004r., USA)

• Liczba zgonów:

rak płuca > nowotwory piersi + j. grubego + gr.

krokowego

Rak płuca - podstawowe dane epidemiologiczne:

• Średni wiek pacjenta w momencie diagnozy: 60 lat

• 1 rok od diagnozy przeżywa 40%

• 5 lat od diagnozy przeżywa 15%

Rak płuca - czynniki ryzyka:

• Palenie:

• Dowody epidemiologiczne + identyfikacja karcynogenów w dymie + udowodniony wpływ tych substancji na ekspresję onkogenów

• 87% przypadków związanych z paleniem

• Kobiety - większa wrażliwość na karcynogeny w dymie tytoniowym

• Ryzyko proporcjonalne do ilości oraz czasu ekspozycji

• 10 lat po zaprzestaniu palenia ryzyko spada do 33%

• Tak samo szkodliwe jest palenie cygar lub fajki

• Palenie bierne: wzrost ryzyka o 33% u współmałżonków

• Relatywne ryzyko: 13-krotny u aktywnych palaczy

1.5-krotny przy długotrwałej biernej ekspozycji

- Palenie 2 paczek dziennie przez 20 lat - 60-70-krotny wzrost ryzyka

Rak płuca - czynniki ryzyka (2):

• Gaz radonowy (kopalnie)

• Azbest (60-100 krotny wzrost ryzyka u palaczy po ekspozycji na a.)

• Metale (tlenki arsenu, chromu, niklu, żelaza)

• Predyspozycja rodzinna

• Marskość płuca, POChP, sarkoidoza

RAK PŁUCA
Główne typy histologiczne

RAK PŁUCA - objawy:

• Objawy u 75-90% chorych

• Zależą od:

• Rodzaju i umiejscowienia ogniska pierwotnego

• Miejscowego zaawansowania

• Przerzutów narządowych

• Zespołu paraneoplastycznego

RAK PŁUCA - objawy:

• - nieprzechodzący kaszel

• - ból w obszarze klatki piersiowej, nasilający sie przy głebokim wdechu, kaszlu
  
  - długotrwała chrypka
  
  - utrata masy ciała i apetytu
  
  - skrócony oddech
  
  - nawracające stany zapalne oskrzeli i płuc
  
  - ciężki, świszczący oddech

• bóle kości
  

• zmiany neurologiczne (osłabienie, dretwienie kończyn, zawroty głowy, a nawet napady padaczkowe)

• żółtaczka

• Limfadenopatia

• Zespół Hornera

RAK PŁUCA - objawy:
Zespół paraneoplastyczny:

Zaburzenia narządowe związane z wydzielaniem cytokin lub hormonów przez komórki nowotworowe (u 10-20%)

• 15% SCC - SIADH , hiponatremia;

• zesp. Cushinga, hipokaliemia (ACTH)

• Hiperkalcemia (PTH)

• Palce pałeczkowate

• Ginekomastia

• Niedokrwistość, stany nadkrzepliwości, obwodowa neuropatia, zespół Eatona-Lamberta

Leczenie (nawet paliatywne) może spowodować ustąpienie tych dolegliwości !

RAK PŁUCA:
diagnostyka

RAK PŁUCA
Bronchoskopia

RAK PŁUCA - określanie stopnia zaawansowania („staging”)

• NDRP :

• TNM, stadia I-IV

• Stadia I i II: leczenie chirurgiczne

• Stadia IIIB i IV: brak skuteczności lecz. chirurgicznego

• Stadium IIIA - w określonych okolicznościach lecz. chirurgiczne może pomóc

RAK PŁUCA - NDRP
Stopień I

RAK PŁUCA - NDRP
Stopień II

RAK PŁUCA - NDRP
Stopień IIIA

RAK PŁUCA - NDRP
Stopień IIIB

RAK PŁUCA - NDRP
Stopień IV

RAK PŁUCA - NDRP
Stopnie zaawansowania wg AJCC (TNM)

RAK PŁUCA - NDRP
Zaawansowanie w momencie rozpoznania

RAK PŁUCA - określanie stopnia zaawansowania („staging”)

RAK PŁUCA - określanie stopnia zaawansowania - podstawowa diagnostyka:

RAK PŁUCA - badania przed ewentualnym zabiegiem operacyjnym

RAK PŁUCA - NDRP
Leczenie - zasady ogólne

• Decyzja terapeutyczna zależy od zakwalifikowania chorego do jednej z 3 grup:

• Z rakiem pierwotnie resekcyjnym (stopnie 0, I, II)

• Z rakiem pierwotnie nieresekcyjnym (stopnie IIIB i IV)

• Z rakiem wątpliwym co do pierwotnej radykalnej resekcji (stopień IIIA i pojedyncze IIIB)

• Tylko w grupie 1 leczenie operacyjne może być standardowo leczeniem pierwszego rzutu (jeżeli nie ma przeciwwskazań do operacji)!

RAK PŁUCA - NDRP
Leczenie operacyjne

• Czy całkowita resekcja jest technicznie możliwa ?

• Jeśli tak, czy pacjent wytrzyma leczenie zabiegowe?

• Całkowite wycięcie niemożliwe gdy guz nacieka:

• Przerzuty poza klp; nowotworowy wysięk opłucnowy

• Guz nacieka serce, osierdzie, duże naczynia, przełyk, nerwy krtaniowy wsteczny lub przeponowy, tchawicę, ostrogę tchawicy; kontralateralne węzły śródpiersia

RAK PŁUCA - NDRP
Leczenie operacyjne

• Lobektomia/pneumonektomia z limfadenektomią (+ pobranie próbek węzłów)

• Usunięcie całego płuca możliwe, jeżeli brak hiperkapni i objawów serca płucnego + przewidywany po operacji FEV₁ > 1,2 L

• VATS (video-assisted thoracoscopic surgery): możliwe wykonanie lobektomii (5-letnie przeżycie podobne - jednak jeszcze nie standard)

• Rutynowo w stadiach: 0, IA, IB, IIA, IIB, IIIA-T3N1

• Dyskusyjne w IIIA-N2 i IIIB-N0 (konieczna przedoperacyjna mediastinoskopia lub mediastinotomia) → zwykle neoadiuwant

• Segmentektomia lub nieanatomiczne wycięcie (metodą otwartą lub VATS)

• Tylko w przypadkach leczenia paliatywnego, ponieważ duża częstość nawrotów

RAK PŁUCA - NDRP
IIIA

• Niezadowalające wyniki samego leczenia chirurgicznego

• Chemioterapia przedoperacyjna (neoadiuwantowa)

• Jeśli przeciwskazania - radioterapia

RAK PŁUCA - NDRP
Leczenie skojarzone - przed operacją

• Chemioterapia neoadiuwantowa (2-3 kursy)

• W IIIA-pN2 w przypadkach resekcyjnych

• Prawdopodobnie także w IB, IIA, IIB, IIIA-T3N1 (trwają badania)

• Chemioterapia indukcyjna (2-3 kursy oparte o DDP)

• W IIIA-pN2 w przypadkach nieresekcyjnych, jeżeli po CTH uzyskano znaczącą poprawę w oparciu o badanie hist.pat. materiału pobranego w czasie re-mediastinoskopii (tacy chorzy mogą być też leczeni radykalnie za pomocą skojarzonej CTH/RTH)

• W IIIB-T4N0 (niektórzy torakochirurdzy preferują pierwotną operację)

• Radioterapia neoadiuwantowa/indukcyjna

• Zasadniczo bez znaczenia w leczeniu NDRP

• Trwają badania nad CTH/RTH, zwłaszcza w guzach Pancoasta

RAK PŁUCA - NDRP
Kwalifikacja do leczenia skojarzonego

• Wskazania do mediastinoskopii (z dojścia nad mostkiem) lub mediastinotomii (przednia, w II międzyżebrzu)

• Zawsze, jeżeli CT niedostępna

• Powiększone w CT > 1 cm węzły w śródpiersiu (rutynowe pobranie R(L)2,4 i 7)

• Guz T4 (ocena zajęcia naczyń śródpiersia, osierdzia) - mediastinotomia

• Rak płata górnego płuca lewego (ocena okienka aortalno-płucnego i rutynowe pobranie węzłów L5,6) - wtedy mediastinotomia

• Wskazania do VATS diagnostycznego

• Wysięk opłucnowy z ujemnym badaniem cytologicznym

• Powiększone w CT węzły śródpiersia dolnego

RAK PŁUCA - NDRP
IIIB

• Leczenie skojarzone (chemioterapia + radioterapia)

• 1-3 kursy chemioterapii przed radioterapią

• Jeśli brak skuteczności chemioterapii przejść jak najszybciej do radioterapii

• Niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyść z leczenia chirurgicznego, wtedy korzystne wyniki leczenia skojarzonego z chemioterapią i radioterapią.

• J. przeciwskazania - radioterapia

RAK PŁUCA - NDRP
III B Leczenie skojarzone - zamiast operacji

• Skojarzona CTH/RTH (jednoczasowa lub naprzemienna)

• Przy p/wskazaniach do operacji (w I/II stopniu można stosować samą RTH)

• W IIIA-pN2 nieresekcyjnych

• W IIIB-N3/T4N1/T4N2

• Uwaga na popromienne zapalenie płuc (główne objawy to nagły kaszel + duszność) oraz zapalenie i wtórne zwężenie przełyku

• Wczesne zap. płuc: 6-10 tyg. po RTH, na ogół odwracalne po leczeniu glikokortykoidami

• Późne zap. płuc: > 6m-cy od RTH, na ogół nieodwracalne → włóknienie

• Nie ma skutecznych metod zapobiegania wtórnemu zwężeniu przełyku

• „Nowinki”

• Z dodatkową wewnątrzoskrzelową brachyterapią

• Z użyciem radiouczulaczy (GCB, PXL, VRB)

• Konformalna (3D-CRTH) ± hiperfrakcjonowanie

RAK PŁUCA - NDRP
Leczenie skojarzone - po operacji

• Chemioterapia adiuwantowa

• Zasadniczo bez znaczenia w terapii NDRP

Radioterapia adiuwantowa

• Po zabiegach R1 lub R2 (? - tu ew. CTH/RTH)

• Po zabiegu R0, ale w resekowanym materiale stwierdzono zajęcie węzłów chłonnych przez komórki raka

• pN2(+)

• Przy wątpliwości co do doszczętności zabiegu operacyjnego

RAK PŁUCA - NDRP
Leczenie paliatywne - IV stopień

• Zasadniczo CTH oparta o cisplatynę lub jej analogi

• Możliwa w przypadku chorych:

• PS: 0-1 (K: 100-80%)

• z utratą ciężaru ciała < 10% w ciągu 3 mies przed leczeniem

• z małą masą nowotworu, prawidłowym LDH

• nieleczeni w przeszłości

• u których można ocenić wynik leczenia

• Docetaksel - nowy standard w leczeniu II rzutu

• Rola molekularnych markerów oporności (-tubulina; GST/MT; dCK) w kojarzeniu cytostatyków w CTH

• RTH i/lub leczenie chirurgiczne są uzupełnieniem CTH w leczeniu paliatywnym (np. resekcja przerzutu do OUN + resekcja guza pierwotnego ± RTH)

• Obliteracja jamy opłucnowej - Talk (80-90% skuteczności)

RAK PŁUCA - NDRP
Zespół Pancoasta - guz szczytu płuca

• ból barku i łopatki, promieniujący wzdłuż ramienia, do łokcia i do palców IV i V; zespół Hornera: ptosis, miosis, enophtalmus, anhidrosis; osłabienie i zanik mięśni ręki

• Rozpoznawany najlepiej za pomocą przezskórnej transtorakalnej BAC

• Zwykle w stadium IIB lub IIIA/B, z zaawansowaniem guza T3 lub T4

• Wymaga na ogół dużej operacji (jeżeli T4 to nieoperacyjny) i skojarzonego leczenia

• Trwają badania nad rolą neoadiuwantowej CTH/RTH

• Duża nawrotowość, często przerzuty do mózgu

RAK PŁUCA - NDRP
Nowe kierunki - terapia molekularna

• Przeciwciała anty HER-2 (Herceptin)

• Przeciwciała anty EGFR (Cetuximab)

• Inhibitory KT związanej z EGFR (Gefitinib, Erlotinib)

• Inhibitory kinazy białkowej C (Isis)

• Inhibitory KT związanej z VEGFR (ZD4190)

• Przeciwciała anty VEGF

• Inhibitory matrixmetaloproteinaz (Marimastat)

• Modulatory apoptozy i cyklu komórkowego (FTI)

RAK PŁUCA - NDRP
Przeżycie w zależności od stopnia

RAK PŁUCA - DRP
Stadia zaawansowania

Choroba ograniczona (LD - Limited disease)

• Choroba dotycząca jednej połowy klatki piersiowej wraz z regionalnymi węzłami chłonnymi zarówno ipsilateralnymi, jak i kontralateralnymi: wnęk, śródpiersia oraz nadobojczykowymi

Choroba rozległa (ED - Extensive disease)

• Zmiany, które nie mieszczą się w definicji LD (wysięk nowotworowy w opłucnej obecnie zalicza się do ED)

RAK PŁUCA - DRP
Leczenie

• Podstawą leczenia niezależnie od stadium choroby jest CTH !

• W stadium LD leczenie jest skojarzone - CTH/RTH (jednoczasowa lub naprzemienna) z elektywnym napromienianiem OUN w przypadkach CR

• W stadium ED stosuje się CTH, a RTH jest paliatywnym uzupełnieniem, zwłaszcza w stanach zagrożenia życia

• Chirurgia nie ma znaczenia w terapii, z wyjątkiem przypadkowego rozpoznania w stopniu odpowiadającym I-mu (T1-2N0M0) wg AJCC, ale nawet takie zaawansowanie wymaga uzupełniającej CTH

• Topotekan - nowy standard w leczeniu II rzutu przypadków chemiowrażliwych (jeżeli nie stosowano w I rzucie Topo-Inh)

RAK PŁUCA - DRP
Przeżycie w zależności od stopnia TNM

RAK PŁUCA - DRP
Przeżycie w zależności od stadium choroby

RAK PŁUCA - Terapia paliatywna
Bronchoskopia interwencyjna

• Wskazania

• Zamknięcie centralnych dróg oddechowych

• Upośledzenie drożności dróg oddechowch, powodujące nasilone objawy (duszność, krwioplucie, niedodmę, zapalenie płuc)

• Nieoperacyjny rak miejscowo zaawansowany z przeciwwskazaniami do tele-RTH

• Rodzaje technik interwencyjnych

• Umożliwiające bardzo szybkie usunięcie przeszkody i/lub objawów klinicznych

• Mechaniczna resekcja

• Laseroterapia Nd:YAG

• Elektrokoagulacja

• Koagulacja plazmą argonową

• Umożliwiające usunięcie przeszkody i/lub objawów w dłuższym przedziale czasu

• Krioterapia

• Brachyterapia wewnątrzoskrzelowa

• Terapia fotodynamiczna

• Umożliwiające otrzymanie drożności dróg oddechowych i „łatanie” przetok

• Założenie stentu

RAK PŁUCA
Przeszczepianie KKM

• Jak dotąd nie zostało uznane za leczenie standardowe, nadal w kontrolowanych próbach klinicznych !

• Auto PBSCT

• Nadzieja jedynie w DRP, zwłaszcza w LD, ale nie ustalono do końca sekwencji terapeutycznej, zwłaszcza miejsca PCI. Wydaje się, że procedura może przynosić korzyści - na pewno wyższy odsetek RR i DFS, na razie nie wydłuża OS, ale badania trwają

• Nie ustalona rola w tych przypadkach ED, gdzie rozpoznano CR (przed ewentualną transplantacją)

• Allo SCT

• Jeżeli w ogóle, to jedynie allo-NST („mini” - transplantacja) w opornych przypadkach NDRP i DRP (trwają badania I fazy)

Podsumowanie:

---