Wrodzony przerost nadnerczy (wpn)
congenital adrenal hyperplasia (CAH)
grupa zaburzeń enzymatycznych steroidogenezy, dziedziczonych w sposób autosomalny recesywny, polegających na zmniejszeniu lub zahamowaniu aktywności jednego z 5 enzymów biorących udział w procesie biosyntezy kortyzolu
Enzymy niezbędne do biosyntezy kortyzolu
20,22-desmolaza
dehydrogenaza 3β-hydroksysteroidowa
17α-hydroksylaza
21α-hydroksylaza
11β-hydroksylaza
Wrodzony niedobór choćby jednego z enzymów, uniemożliwiający odpowiednią syntezę kortyzolu, prowadzi wtórnie do wzmożonego wydzielania CRH i ACTH, a w konsekwencji do hiperstymulacji kory nadnerczy, czego wynikiem jest jej przerost oraz zwiększone wydzielanie androgenów, a także produktów steroidogenezy wytwarzanych w nadmiarze przed miejscem bloku enzymatycznego.
Schemat steroidogenezy nadnerczowej
Objawy kliniczne wpn zależą od:
rodzaju defektu enzymu
ilościowego niedoboru danego enzymu
okresu ujawnienia się choroby
w okresie noworodkowym
w okresie dojrzewania
u dorosłych
Niedobór 21α-hydroksylazy
przyczyna około 95% przypadków wpn
częstość występowania w populacji
postać klasyczna
homozygoty 1 : 7 000 - 1 : 10 000
heterozygoty (nosiciele wpn) 1 : 50 - 1 : 80
postać nieklasyczna
homozygoty 1 : 500 - 1 : 1000
heterozygoty (nosiciele wpn) 1 : 14
gen 21-α hydroksylazy zlokalizowany jest na chromosomie 6; składa się z genu aktywnego (CYP21) i nieaktywnego - pseudogenu (CYP21P)
mutacje genu 21α-hydroksylazy
- rekombinacje między genem aktywnym i nieaktywnym
niezrównoważona crossing-over → brak CYP21 na obu chromosomach (delecja homozygotyczna)
konwersja małych fragmentów lub pojedynczych aminokwasów z pseudogenu do genu aktywnego
Klasyczna
z utratą soli - salt waisting (SW) (↓ syntezy kortyzolu i aldosteronu)
bez utraty soli - tzw. prosta wirylizacja - simple virilisation (SV) (bez objawów nieoboru mineralokortykosteroidów)
Nieklasyczna
późno ujawniający się wpn - late-onset CAH (łagodne objawy androgenizacji)
postać utajona (jedynie zwiększone stężenia androgenów we krwi, bez objawów klinicznych)
prawidłowe wewnętrzne narządy płciowe (macica, pochwa, jajowody)
wirylizacja zewnętrznych narządów płciowych oceniana wg 5-stopniowej skali Pradera pod względem 3 cech:
wygląd łechtaczki (V0 - przypomina prawidłowo wykształcone prącie)
przesunięcie zewnętrznego ujścia cewki moczowej ku szczytowi łechtaczki (III° - wspólna zatoka moczowo-płciowa; IV° - obraz spodziectwa)
zrośnięcie warg sromowych większych i wytworzenie labioscrotum
prawidłowe narządy płciowe w chwili urodzenia (niekiedy hiperpigmentacja skóry moszny)
przedwczesne pojawienie się owłosienia łonowego (6-24 m.ż.), pachowego (2-4 r.ż.), na twarzy (od 8 r.ż.) z przedwczesną mutacją
u młodych chłopców duże prącie przy małych rozmiarach jąder
znaczny niedobór kortyzolu i aldosteronu
objawy w 1 lub 2 tygodniu życia
utrata łaknienia, wymioty, biegunka, postępujący spadek masy ciała, apatia
odwodnienie hiponatremiczne
hiperkaliemia, hiponatremia, hipochloremia, hipoglikemia
Wywiad rodzinny
w rodzinie dziecko z rozpoznanym wpn
wcześniejsze niewyjaśnione zgony noworodków lub niemowląt (zwłaszcza chłopców)
Objawy związane z niedoborem mineralokortykosteroidów
typowe objawy zespołu utraty soli u noworodka
objawy sugerujące zwężenie odźwiernika
stany odwodnienia trudno poddające się leczeniu
we wczesnym dzieciństwie wysoki wzrost, przyspieszone tempo wzrastania, szybkie awansowanie wieku kostnego i przedwczesne zarastanie nasad kości długich → niski wzrost końcowy
cechy adrenarche praecox
po osiągnięciu wieku kostnego 11-12 lat (przy znacznie młodszym wieku metrykalnym) - przedwczesne dojrzewanie płciowe prawdziwe
otyłość
pierwotny brak miesiączki
słaby rozwój piersi
PRZEŁOM NADNERCZOWY
Objawy kliniczne u dziewcząt
przedwczesne adrenarche
przyspieszenie wzrastania
przyspieszenie wieku kostnego
przerost łechtaczki
Objawy u kobiet i u dziewcząt po okresie dojrzewania
hirsutyzm, nasilony trądzik, łojotok
przerost łechtaczki
zaburzenia miesiączkowania (amenorrhoea primaria, amenorrhoea secundaria, oligomenorrhoea)
słaby rozwój piersi
niski wzrost ostateczny
otyłość
↑ masy mięśniowej obręczy barkowej
niski głos
łysienie skroniowe
niepłodność
cechą charakterystyczną jest polimorfizm objawów
objawy kliniczne zależą od:
wieku ujawnienia się zaburzeń
stopnia hiperandrogenizacji
wrażliwości tkanek docelowych na androgeny
niekiedy objawy początkowo dyskretne
niewielki hirsutyzm
nieregularne miesiączki
↑↑ 17-OH-progesteronu (stężenia podstawowego i po stymulacji ACTH)
U kobiet miesiączkujących badanie należy wykonać w fazie folikularnej cyklu
↑ 21-dezoksykortyzolu (produkt hydroksylacji 17-OH-progesteronu)
↑↑ androgenów w surowicy
↓ kortyzolu (nie zawsze!), niska rezerwa nadnerczowa (test z Synacthenem)
↑ ACTH
supresja nadmiernego wydzielania steroidów nadnerczowych po podaniu glikokortykosteroidów
↑ ARO (szczególnie u pacjentów z objawami utraty soli) przy niskich stężeniach aldosteronu
w moczu:
↑ metabolitów 17-OH-progesteronu (pregnantriol)
↑ metabolitów androgenów nadnerczowych (17-KS)
↓ metabolitów kortyzolu
stężenie podstawowe 17-OH-progesteronu tylko nieco ↑ lub nawet prawidłowe
↑ odpowiedź 17-OH-progesteronu na stymulację ACTH (podobnie jak w klasycznym wpn)
Test z Synacthenem należy wykonać jeśli istnieje podejrzenie wpn, nawet przy prawidłowym stężeniu podstawowym 17-OH-progesteronu
Badanie profilu steroidowego moczu
wykonywane przy użyciu chromatografii gazowej i spektrometrii masowej
pozwala na ustalenie miejsca bloku enzymatycznego
przydatny także w diagnostyce innych zaburzeń produkcji steroidów (np. w diagnostyce guzów)
polega na stosowaniu preparatów glikokortykosteroidów u wszystkich pacjentów oraz dodatkowo mineralokortykosteroidów u pacjentów z zespołem utraty soli
cel leczenia
zapobieganie objawom niewydolności kory nadnerczy
normalizacja wydzielania androgenów
hydrokortyzon 12 - 15 mg/m2 pow. ciała
doustnie w przynajmniej 3 równych dawkach podzielonych na dobę w równych odstępach czasu (taki sposób dawkowania ma na celu - poza substytucją kortyzolu - także zablokowanie ACTH)
↑ dawki 2 - 4 x w przypadku gorączki, ↑ wysiłku fizycznego, ekstrakcji zęba
podawanie dożylne 10 - 20 mg/m2 w 3 - 4 dawkach przez 5 -7 dni w przypadku zabiegu operacyjnego, znieczulenia
U dzieci wymiotujących konieczne podawanie pozajelitowe
mineralokortykosteroidy (Cortineff)
w przypadkach z utratą soli
dawkowanie pod kontrolą jonogramu lub ARO, zwykle 50 - 300 μg/dobę (najmłodsze niemowlęta wymagają relatywnie najwyższych dawek)
wyrównywanie zaburzeń wodno-elektrolitowych (może być konieczne ↑ podaży sodu)
plastyka zwirylizowanych zewnętrznych narządów płciowych u dziewczynek
szybkie wyrównanie zaburzeń wodno-elektrolitowych
początkowo 0,9% NaCl + 5% glukoza (1 : 1)
20 mL/kg m.c. przez pierwszą godzinę, 100 - 150 mL/kg m.c. na dobę
skład płynów dobiera się pod kontrolą jonogramu, RKZ, glikemii
hydrokortyzon
200 mg/m2 pow. ciała / dobę dożylnie, w 4 dawkach podzielonych (w tej dawce preparat wykazuje również działanie mineralokortykosteroidowe)
W miarę ↓ dawek hydrokortyzonu, pacjenci mogą wymagać dołączenia lub ↑ dawki mineralokortykosteroidów
zwalczanie hiperkaliemii 10% roztwór chlorku wapnia 0,2 - 0,3 mL/kg m.c. powoli dożylnie
po uzyskaniu poprawy stanu ogólnego: ↓ dawki hydrokortyzonu, zmiana drogi podawania na doustną, przewlekłe leczenie substytucyjne preparatami gliko- i mineralokortykosteroidów przez całe życie
u ludzi dorosłych i młodzieży po zakończeniu wzrastania - preparaty glikokortykosteroidów o dłuższym czasie działania
mniej uciążliwe dawkowanie
nie obawiamy się już obserwowanego u dzieci niekorzystnego wpływu na wzrastanie
Deksametazon
0,25 - 0,5 mg dziennie w 1 dawce
lub
Prednizon (Encorton) 5 mg/m2 pow. ciała 2 x dziennie
Nieklasyczny wpn u kobiet - wskazania do podawania glikokortykosteroidów
hirsutyzm
zaburzenia miesiączkowania
niepłodność
ciężka postać trądziku
W nieklasycznym wpn preferowane jest stosowanie niższych dawek glikokortykosteroidów
u dzieci - hydrokortyzon 5 - 10 mg/m2 pow. ciała/dobę
u dorosłych - deksametazon 0,25 mg/dobę
Dawkę glikokortykosteroidów należy dobierać tak, aby nie wywołać objawów cushingoidalnych (zwłaszcza powstania rozstępów skórnych).
U kobiet można rozważyć podanie dodatkowo preparatów antyandrogenów (octan cyproteronu)
Badania hormonalne (co 3 m-ce)
androstendion
DHEA-S
testosteron
17-OH-progesteron
może przekraczać wartości prawidłowe
nie jest najlepszym wskaźnikiem - ma zbyt dużą dobową zmienność wydzielania
pregnany w moczu (badanie wykonywane w ICZD w Warszawie)
Parametry gospodarki wodno-elektrolitowej
stężenie Na+ powinno mieścić się w dolnym zakresie wartości referencyjnych
stężenie K+ powinno mieścić się w górnym zakresie wartości referencyjnych
ARO - powinna być utrzymywana na poziomie co najmniej średnim
Niedobór 21α-hydroksylazy - wskaźniki nieprawidłowego leczenia u kobiet
zaburzenia miesiączkowania
hirsutyzm
obniżenie płodności
policystyczne jajniki
powiększenie nadnerczy
PRZEŁOM NADNERCZOWY
Niedobór 21α-hydroksylazy diagnostyka prenatalna
Oznaczanie:
17-OH-progesteronu, δ-4-androstendionu, testosteronu w płynie owodniowym
typowanie HLA
genetyczne badania molekularne - analiza DNA komórek trofoblastu
Wynik diagnostyczny - w 11 -12 tygodniu ciąży
Niedobór 21α-hydroksylazy leczenie prenatalne
w przypadku ↑ ryzyka wpn u płodu (matka ma już dziecko z wpn)
rozpoczyna się „na ślepo” w 7-8 tygodniu ciąży cel - zapobieganie wirylizacji zewnętrznych narządów płciowych płodów płci żeńskiej, która rozpoczyna się w 8-9 tygodniu życia płodowego
podaje się matce deksametazon 3 x dz. 0,5 mg
Po uzyskaniu wyników badań prenatalnych
przerwanie leczenia - u płodów płci męskiej, po wykluczeniu wpn u płodów płci żeńskiej
kontynuacja leczenia - pozostałe płody płci żeńskiej
Niedobór 21α-hydroksylazy badania przesiewowe noworodków
badanie stężenia 17-OH-progesteronu w 3 - 5 dobie życia w suchej kropli krwi (łącznie z innymi badaniami przesiewowymi)
> 3,5 ng/mL - pewne rozpoznanie wpn
> 1,5 ng/mL - podejrzenie wpn
pozwala na rozpoznanie wpn jeszcze przed okresem wystąpienia zagrażających życiu objawów utraty soli (szczególnie ważne u noworodków płci męskiej, u których brak objawów hiperandrogenizmu)
Niedobór 21α-hydroksylazy heterozygoty
ocena stężenia 17-OH-progesteronu w teście stymulacji 0,25 mg ACTH
heterozygoty - ↑↑ 17-OH-progesteronu >2,60 ng/mL po 60' przy stężeniu podstawowym jak w zdrowej populacji
oznaczenie stężeńia17-OH-progestronu i dezoksykortykosteronu po ACTH
identyfikacja 100% przypadków
5 - 8% wszystkich przypadków wpn
częstość występowania wśród rasy białej około 1 : 100 000
2 odrębne geny zlokalizowane na chromosomie 8, kodujące 2 izoformy enzymu, biorące udział w biosyntezie:
kortyzolu w warstwie pasmowatej kory nadnerczy (CYP11B1)
aldosteronu w warstwie kłębkowatej kory nadnerczy (CYP11B2)
Niedobór 11β-hydroksylazy
objawy początkowo podobne jak w niedoborze 21α-hydroksylazy (niekiedy z objawami utraty soli w okresie noworodkowym i niemowlęcym)
w późniejszym okresie życia:
stopniowe nagromadzenie dezoksykortykosteronu, który ma właściwości mineralokortykosteroidu ↓ przewaga ↑ działania nadmiaru dezoksykortykosteronu nad ↓ działania aldosteronu ↓ nadciśnienie tętnicze z normo- lub hipernatremią i hipokaliemią
gen zlokalizowany na chromosomie 1, występuje w 2 formach:
gen typu 1 - odpowiada za aktywność 3β-dehydrogenazy w obrębie nadnerczy i gonad; obraz kliniczny może być bardzo różnorodny w związku z bardzo zróżnicowaną ekspresją genu
gen typu 2 - odpowiada za aktywność 3β-dehydrogenazy w obrębie łożyska; mutacje letalne dla płodu
objawy utraty soli
nieprawidłowy rozwój zewnętrznych narządów płciowych u obu płci:
wirylizacja u dziewczynek (związana z nadmiernym wydzielaniem DHEA)
niedostateczna maskulinizacja u chłopców (w sytuacji braku testosteronu i DHT, działanie androgenne DHEA - nawet syntetyzowanego w nadmiarze - nie jestw stanie zapewnić prawidłowego rozwoju zewnętrznych narządów płciowych w kierunku męskim)
jedynym objawem może być przedwczesne pubarche lub hirsutyzm
zaburzenia biosyntezy glikokortykosteroidów w nadnerczach oraz androgenów i estrogenów w gonadach
u dzieci o genotypie męskim zewnętrzne narządy płciowe żeńskie lub cechy obojnactwa (hipoplastyczne jądra, brak narządów pochodzących z przewodów Müllera - jajowodów, macicy, górnej części pochwy)
w okresie dojrzewania u obu płci hipogonadyzm hipergonadotropowy (brak odpowiedzi gonad na stymulację przez gonadotropiny → brak zwrotnego hamowania sekrecji gonadotropin)
nadmiar dezoksykortykosteronu ↓ nadciśnienie tętnicze z hipokaliemią ↓ wtórne ↓ reniny, angiotensyny, aldosteronu (nie związane z defektem enzymatycznym biosyntezy aldosteronu)
Po włączeniu terapii substytucyjnej glikokortykosteroidami dochodzi do obniżenia syntezy dezoksykortykosteronu i uruchomienia prawidłowej produkcji aldosteronu
Lipoidowy przerost nadnerczy
Lipoidowy przerost nadnerczy
całkowite ograniczenie zdolności do steroidogenezy we wszystkich jej kierunkach
mutacje genu StAR (kodującego białko: Steroidogenic Acute Regulatory Protein) → zaburzenia przezbłonowego transportu cholesterolu do wnętrza mitochondriów
niedobór 20,22-desmolazy → upośledzenie procesu odcinania bocznego łańcucha cząsteczki cholesterolu
nagromadzenie lipidów w korze nadnerczy
Lipoidowy przerost nadnerczy
najczęściej defekt letalny
nieliczne opisane przypadki → objawy ostrej gliko- i mineralokortykosteroidowej niewydolności kory nadnerczy + obecność żeńskich zewnętrznych narządów płciowych u noworodków płci genetycznej zarówno żeńskiej jak i męskiej
postępowanie
typowe dla zespołu utraty soli
usunięcie nieprawidłowych gonad w przypadku płci genetycznej męskiej
substytucja steroidami płciowymi (zgodnie z płcią, w której dziecko jest wychowywane), u kobiet terapia estrogenowo-progesteronowa
Guzy wirylizujące nadnerczy
Guzy wirylizujące kory nadnerczy charakterystyka
stanowią jedynie około 5% nowotworów nadnerczy
mogą występować w każdym wieku, ale częściej obserwowane są u dzieci
zwykle mają utkanie warstwy siateczkowatej kory nadnerczy
wydzielają głównie DHEA i DHEA-S, a jedynie wyjątkowo sam testosteron bez innych androgenów (w przypadku guzów jajnika dominuje testosteron)
Guzy wirylizujące kory nadnerczy objawy
W dzieciństwie:
przedwczesne dojrzewanie płciowe,
znaczne przyspieszenie wzrastania
przyspieszony wiek kostny
cechy wirylizacji u dziewcząt
makrogenitosomia u chłopców
U dorosłych kobiet:
zaburzenia miesiączkowania
postępująca, zwykle szybko narastająca wirylizacja (od hirsutyzmu i trądziku po powiększenie łechtaczki)
Guzy wirylizujące kory nadnerczy diagnostyka
zwiększona zawartość 17-KS w DZM
DHEA-S - ↑↑
testosteron - N lub ↑
androstendion - N lub ↑
Długi test hamowania deksametazonem
brak zmniejszenia wydalania 17-KS z moczem
zmniejszenie wydalania z moczem 17-OHCS i kortyzolu
Badania obrazowe
USG, TK, angiografia cyfrowa
W jednej serii badań na 190 guzów nadnerczy, opisanych w okresie 30 lat, tylko 10 było guzami wirylizującymi (5,3%), w tym:
7 z nich było nowotworami złośliwymi
2 wydzielały jedynie testosteron bez innych androgenów
Zauważono wówczas, że złośliwy charakter guza może być stwierdzony jedynie w przypadku obecności przerzutów, ponieważ histologiczne wyznaczniki złośliwości, takie jak pleomorfizm oraz naciekanie naczyń i torebki guza obserwowano również w guzach o łagodnym przebiegu klinicznym.
W innym badaniu opisującym 5 przypadków kobiet z gruczolakami wirylizującymi kory nadnerczy, 3 guzy oceniono pod kątem steroidogenezy in vitro
Przedoperacyjnie stwierdzono ↑ stężenia androgenów w surowicy i w moczu, nie reagujące na tłumienie deksametazonem ani na stymulację ACTH.
In vitro komórki gruczolaków produkowały głównie DHEA i małe ilości testosteronu, a ACTH nie nasilał tej produkcji.
Barwienia immunohistochemiczne wykazały obecność wszystkich 5 enzymów steroidogenezy nadnerczowej, głównie 17α-hydroksylazy.
W tkankach guza nie stwierdzono ekspresji mRNA receptora ACTH, podczas gdy ekspresję tę obserwowano w otaczającej tkance nadnerczy.
Brak odpowiedzi na ACTH jest rezultatem niedoboru ekspresji receptora ACTH w komórkach guzów wirylizujących. Androgeny są produkowane przez komórki guza autonomicznie bez regulacyjnego wpływu ACTH.
Nadmiar androgenów u kobiet diagnostyka różnicowa
supresja wydzielania androgenów po podaniu glikokortykosteroidów → wpn
brak hamowania wydzielania androgenów w długim teście z deksametazonem → guz wirylizujący
w PCOS nadmiar androgenów może być pochodzenia jajnikowego, nadnerczowego lub z obu źródeł
ponad 90% DHEA-S pochodzi z nadnerczy
DHEA-S > 8,0 μg/mL - podejrzenie guza wirylizującego nadnercza
DHEA-S 2,8 - 8,0 μg/mL - nadmiar androgenów pochodzenia nadnerczowego
2/3 testosteronu obecnego w surowicy krwi u kobiet pochodzi z jajników
testosteron > 2,0 ng/mL (2,5 x ↑ normy) - podejrzenie guza jajnika wydzielającego androgeny
17-OH-progesteron
> 8,0 ng/mL - pewne rozpoznanie wpn
> 3,0 ng/mL - konieczny test z ACTH - źródła 17-OH-progesteronu
nadnercza (wpn)
jajniki (PCOS) - 17-OH-progesteron zwykle < 5-6 ng/mL
test z ACTH
podaje się 0,25 mg ACTH i.v. rano (o 800); można podać poprzedniego dnia 1 mg deksametazonu o 2300 w celu zahamowania czynności nadnerczy
17-OH-progesteron w 60' testu > 20 ng/mL → wpn
10