Metabolizm kwasów tłuszczowych.

I. Rozkład kwasów tłuszczowych- utlenianie.

Jest to proces przekształcający kwasy tłuszczowe w zestaw aktywowanych reszt octanu (acetylo-CoA), które mogą zostać włączone w cykl kwasu cytrynowego. Aktywowany kwas tłuszczowy jest utleniany w celu wprowadzenia podwójnego wiązania, po czym następuje uwodnienie podwójnego wiązania w celu wprowadzenia grupy hydroksylowej, powstały alkohol jest utleniany do ketonu. W końcu kwas tłuszczowy jest odcinany przez CoA, dając acetylo-CoA i kwas tłuszczowy, skrócony o dwa atomy węgla. Jeśli kwas tłuszczowy ma parzystą liczbę atomów węgla i jest nasycony, opisany proces powtarza się, aż utleniany kwas tłuszczowy zostanie całkowicie przekształcony do jednostek acetylo-CoA. Rozkład kwasów tłuszczowych nazywany jest beta-oksydacją, ponieważ utlenianie dotyczy atomu węgla beta.

Chociaż utlenianie większości kwasów tłuszczowych zachodzi w mitochondrium, pewna ich część jest utleniana w peroksysomach. Zatrzymuje się ono na poziomie oktanylo-CoA, co prawdopodobnie służy skracaniu ich długości łańcuchów, czyniąc je podatniejszymi substratami beta-oksydacji.

Etapy rozkładu kwasów tłuszczowych.

1. Przed utlenieniem, kwasy tłuszczowe są przyłączone do koenzymu A. Kwasy te są utleniane w mitochondriach, zanim dotrą do matrix muszą ulec aktywacji przez utworzenie tioestrowego wiązania z koenzymem A. Aktywacja ta przebiega na zewnętrznej błonie mitochondrialnej, a energia pochodzi z ATP, a cała reakcja jest katalizowana przez syntetazę acylo-CoA.

2. Kwasy tłuszczowe są aktywowane na zewnętrznej błonie mitochondrialnej, natomiast utleniane są w matrix mitochondrium. Do przeniesienia cząsteczek acylo-CoA zawierających długie łańcuchy węglowodorowe przez wewnętrzną błonę mitochondrium potrzebny jest specjalny mechanizm transportujący. Kwasy tłuszczowe muszą zostać przyłączone do karnityny. Grupa acylowa jest przenoszona z atomu siarki CoA na grupę hydroksylową karnityny (reakcja jest katalizowana przez acylotransferazę karnitynową)- tworząc acylokarnitynę- jest ona przenoszona przez błonę mitochondrium przez odpowiednią translokazę, po tym reszta acylowa jest ponownie przenoszona na CoA.

3. Pierwszą reakcją każdego cyklu degradacji jest utlenianie acylo-CoA z udziałem dehydrogenazy acylo-CoA, a produktem jest enoilo-CoA z podwójnym wiązaniem trans

C2-C3. Utlenianie to odbywa się z udziałem FAD- jest on akceptorem elektronu, powstaje FADH2.

3. Następnym etapem jest uwodnienie podwójnego wiązania między C2-C3 przez hydratazę enoilo-CoA. Powstaje izomer L-3-hydroksyacylo-CoA.

4. Kolejnym etapem jest utlenianie, które powoduje przekształcenie grupy hydroksylowej przy atomie C3 w ketonową, przy udziale NAD+. Reakcja ta jest katalizowana przez dehydrogenazę L-3-hydroksyacylo-CoA. W reakcji tej powstaje 3-ketoacylo-CoA i NADH.

5. Ostatnim etapem jest cięcie 3-ketoacylo-CoA przez grupę tiolową innej cząsteczki koenzymu A, w wyniku czego powstaje cząsteczka acetylo-CoA i acylo-CoA- cięcie to jest katalizowane przez beta-ketotiolazę. Acylo-CoA wchodzi w drugi cykl utleniania.

Bilans energetyczny utleniania kwasów tłuszczowych w komórce.

W każdym cyklu, kiedy acylo-CoA jest skracany o dwa atomy węgla, powstaje po jednej cząsteczce, odpowiednio FADH2,NADH i acetylo-CoA. Rozkład palmitylo-CoA przebiega w siedmiu cyklach.

palmitylo-CoA+7FAD+7NAD+ +7CoA+7 H2O 8acetylo-CoA+ 7 FADH2 +7NADH+7H+

NADH 2,5 cząsteczki ATP * 7

FADH21,5 cząsteczki ATP

Acetylo-CoA10 cząsteczek ATP * 8

= 108 cząsteczek ATP - 2 cząsteczki ATP na aktywacje palmitynianu 106 cząst. ATP

II. Synteza kwasów tłuszczowych.

1. Synteza kwasów tłuszczowych odbywa się w cytoplazmie i rozpoczyna się od karboksylacji acetylo-CoA do malonylo-CoA. Jest to reakcja nieodwracalna, katalizowana przez karboksylazę acetylo-CoA

2. Następnie powstaje acetylo-ACP, katalizatorem tej reakcji jest transacylaza acetylowa. Acetylo-ACP powstaje w reakcji acetylo-CoA z ACP- jest to białkowy nośnik reszt acylowych, następuje przyłączanie przenoszonej grupy do tiolowej grupy fosfopantoteiny . W ten sam sposób powstaje malonylo-ACP, tyle że katalizowane jest to przez transacylazę malonylową.

3. W następnym etapie syntezy kwasów tłuszczowych acetylo-ACP i malonylo-ACP reaguja, tworząc acetoacetylo-ACP, z wydzieleniem CO2. Reakcję kondensacji katalizuje enzym kondensujący acylomalonylo-ACP

4. Kolejnym etapem syntezy jest redukcja acetoacetylo-ACP do D-3-hydroksybutyrylo-ACP- czynnikiem redukującym jest NADPH, katalizatorem jest reduktaza beta-ketoacylo-ACP.

5. D-3-hydroksybutyrylo-ACP ulega dehydratacji do krotonylo-ACP, katalizatorem jest dehydrataza 3-hydroksyacylo-ACP.

6. Ostatni etap cyklu to redukcja krotonylo-ACP do butyrylo-ACP. Reduktorem jest ponownie NADPH. Enzym, który katalizuje tą reakcję jest reduktaza enoilo-ACP. Tutaj kończy się pierwszy cykl elongacji.

7. Powstały butyrylo-ACP jest brany do kolejnego cyklu syntezy, cykle wydłużania powtarzają się aż do powstania C16-acylo-ACP- związek ten hydrolizuje na palmitynian i ACP.

Enzymy biorące udział w katalizowaniu syntezy kwasów tłuszczowych tworzą układ enzymatyczny nazywany syntazą kwasów tłuszczowych. Synteza palmitynianu wymaga 8 cząsteczek acetylo-CoA, 14 cząsteczek NADPH i 7 cząsteczek ATP. Dłuższe kwasy tluszczowe niż palmitynian, powstają przez reakcję wydłużania, katalizowane przez enzymy znajdujące się na cytozolowej powierzchni błony retikulum endoplazmatycznego. Reakcje polegają na dodawaniu kolejnych dwuwęglowych jednostek do karboksylowego końca nasyconych lub nienasyconych, acylowych łańcuchów tłuszczowych związanych z CoA. W tym procesie malonylo-CoA jest donorem jednostek dwuwęglowych.

Powstawanie wiązań podwójnych podwójnych kwasach tłuszczowych

Wprowadzanie wiązań podwójnych do kwasów tłuszczowych to reakcja przeprowadzana przez układy enzymatyczne związane z błoną retikulum endoplazmatycznego. Wprowadzanie wiązań nienasyconych wymaga NADH i tlenu i jest przeprowadzane przez kompleks składający się z flawoproteiny, cytochromu i niehemowego białka, zawierającego żelazo. Ssaki nie mają enzymów wprowadzających podwójne wiązania poza atom węgla C9 i dlatego w pożywieniu potrzebują obecności kwasu linolowego i linolenowego. Stają się one substratami do syntezy wielu innych, nienasyconych kwasów tłuszczowych. Nienasycone kwasy tłuszczowe pochodzą od palmitoleinianu, oleinianu, linolanu lub linolenianu.

Rola cytrynianu w syntezie kwasów tłuszczowych.

Synteza kwasów tłuszczowych przebiega w cytozolu i odbywa się przez dołączenie dwuwęglowych jednostek do rosnącego łańcucha związanego z białkowym nośnikiem grup acylowych. Aktywny intermediat, malonylo-CoA, powstaje w wyniku karboksylacji acetylo-CoA. Grupy acetylowe są przenoszone z mitochondriów do cytozolu w postaci cytrynianu prze wahadło cytrynianowo- jabłczanowe. W cytozolu cytrynian jest rozszczepiany dając acetylo-CoA. Oprócz przenoszenia acetylo-CoA cytrynian w cytozolu stymuluje karboksylazę acetylo-CoA, enzym katalizujący kluczowy etap reakcji. Jeśli ATP i acetylo-CoA występują w nadmiarze, wzrasta stężenie cytrynianu, co przyspiesza szybkość syntezy kwasów tłuszczowych.

---