Toksykologia - wykłady

Toksykologia zapobiegawcza ma na celu nie dopuszczenie do powstawania zatruć. Zadaniem jej jest informowanie społeczeństwa o potencjalnych zagrożeniach (ośrodki ostrych zatruć, etykiety na pojemnikach subst toksycznych). Podaje jakie środki ostrożności powinny zostać podjęte w razie zagrożenia. Szkolenia BHP.

Powstała koncepcja bezpieczeństwa chemicznego. Największą rolę odgrywa ocena ryzyka jakie nam grozi ze strony substancji chemicznych z jakimi się stykamy.

Substancje w powietrzu: SO₂, NO, subst z lakieru podłogowego.

Problemy te zostały objęte normami. Opracowano dopuszczalne stężenia, jakie mogą osiągnąć substancje toksyczne.

Współczynnik niepewności oblicza osoba na podstawie własnego doświadczenia np.:

???????????????????????????????????????????????????????????????

Toksykologia doświadczalna - wszystkie ustalenia odnośnie NDS muszą być potwierdzone naukowo - wykazanie, że przy tym stężeniu pojawią się objawy zatruć. Badania na zwierzętach lub na podstawie badań epidemiologicznych.

Przeprowadza się badania in vitro, jeżeli wypadną negatywnie związek nie jest toksyczny (ew. dział mutagenne).

Genotoksyczność - poszukuje powiązań między genami a toksycznością danego związku.

Trucizna - substancja, która po wchłonięciu do organizmu lub wytworzona w organizmie powoduje zaburzenia jego funkcji lub śmierć np.: środki ochrony roślin - fosforany.

DAWKI

Toksyczność związku zależy od dawki.

Dawka - ilość substancji chemicznej podana lub wchłonięta przez organizm określoną drogą warunkująca brak lub wystąpienie określonych efektów biologicznych wyrażonych odsetkiem organizmów odpowiadających na tę dawkę.

Wyrażana jest w jedn. wagowych/masę ciała - μg/kg mc; mg/kg mc ; g/kg mc lub ilość w μg lub g na powierzchnię masy ciała, lub podana na osobę (70 kg waga - przeciętny człowiek) - przeliczamy tak wszystkie leki z wyjątkiem leków p/nowotworowych (na pow. ciała).

Ciężar ciała człowieka 3500 razy większy od myszy.

Powierzchnia ciała człowieka 390 razy większa od myszy.

Dawkowanie zależy od:

• Jakiego typu substancję stosujemy (np. sól, chlorowodorek - na co przeliczamy na masę kompleksu czy samej substancji) - istotne dla s. silnie działających, ważna jest czystość podawanej subst - powyżej 95%.

• W jakiej formie podajemy substancję - roztwór, zawiesina.

• Drogi podania (doustnie - per os - p.o.) - toksyczność inhalacyjna, na skórę, dożylnie.

DAWKOWANIE - sposób podawania substancji chemicznej organizmom żywym wyrażony dawką, czasem trwania podawania, drogą podania, częstotliwością podawania (zwłaszcza przy eksperymentach przewlekłych można podawać substancję 1-3 razy dziennie o tej samej porze).

Czas trwania podawania - zwłaszcza przy wlewach dożylnych.

Substancja podawana doustnie - nie cała ilość subst może ulec wchłonięciu.

Dawka wchłonięta - ilość subst przenikającej.

Iloczyn dawki podanej i współ. wchłonięcia w mg/kg/dzień

LD₅₀- zatrucie ostre doustne -dawka subst podana p.o. która spowoduje w ciągu 14 dni śmierć 50% dorosłych białych szczurów obu płci o wadze 200-300 g. (mogą być też myszy), liczba zwierząt musi być wystarczająca aby dać statystycznie istotny wynik, wyrażony w mg/kg ciężaru ciała.

Przepisy dobrej praktyki laboratoryjnej określają wykonanie doświadczenia.

LD₅₀ - lethal dose (dosis lethalis)

LD₅₀ - uniwersalna miara toksyczności, substancje mają b.różne, nieporównywalne efekty. Tylko efekt śmiertelny można porównać. Mówi to o sile działania toksycznego danego związku. Przy ustalaniu tej dawki należy obserwować objawy toksyczne, na jakie narządy substancja działa.

LD₅₀ - zatrucie dermalne - dawka substancji która podawana przez ciągły kontakt przez 24h z nagą skórą białego królika spowoduje w ciągu 14 dni śmierć 50% testowanych zwierząt

LC₅₀ - (lethal concentration)

LC₅₀ - ostre zatrucie inhalacyjne (istotny czas wdychania) - stężenie pary mgły, pyłu, które dozowane w wyniku ciągłej inhalacji przez 1h młodym dorosłym szczurom ważącym 200-300g obu płci spowoduje śmierć 50% zwierząt w ciągu 14 dni. W przypadku mgieł i pyłów 90% cząstek powinno mieć średnią wielkość poniżej 10 mikronów.

pyły i mgły - mg/l pary - mg/m³

LD₅₀ - szczur:

• NaCl - 260 mg/kg

• aspiryna - 495 mg/kg

• strychnina - 1 mg/kg

• TCDD (dioxin) - 0,003 mg/kg - 3μg/kg

• botulina E - 0,0025 mg/kg - 2,5μg/kg

• botulina D - 0,0000003 mg/kg - 0,3ng/kg

Etanol:

• DL_{dla człowieka}- 300-400g.

• LD₁₀₀ - dla zwierząt

• LD₀

• LD₅₀

LD₁₀₀ - najmniejsza ilość substancji, która powoduje zejście śmiertelne wszystkich zwierząt.

LD₀ - najwyższa ilość subst która nie powoduje śmierci zwierząt laboratoryjnych (max. dawka tolerowana).

Klasy toksyczności substancji:

• 5 mg/kg

• 50 mg/kg

• 500 mg/kg

• 2000 mg/kg

4 dawki różnicujące

OECD - Organization for Economy Cooperation and Development

Organizacja ta standaryzuje różne metody i wydaje zalecenia. Jak najwięcej badań in vitro z założeniem 3R:

• reduction - jak najmniej zwierząt w eksperymencie ale wynik statystycznie istotny.

• refinement - ograniczenie cierpień zwierząt.

• replacement - zastąpienie tych badań testami in vitro (rakotwórcze, mutagenne) jeśli testy są negatywne a struktura dobra nie robimy badań in vitro.

Metoda ustalonej dawki:

• 5 mg/kg: mniej niż 100% przeżyje - dawka silnie toksyczna T⁺; jak wszystkie, ale z objawami zatrucia - dawka toksyczna T

• 50 mg/kg: wszystkie przeżyją ale z objawami - dawka szkodliwa X_n

• 500 mg/kg: nie wszystkie przeżyją - dawka szkodliwa X_n

• 2000 mg/kg

Badania są prowadzone na niewielkiej liczbie zwierząt. Po zakwalifikowaniu subst badamy toksyczność doustną, skórną, inhalacyjną.

Toksyczność dla środowiska:

• LC₅₀ - stężenie które spowoduje śmierć u 50%.

• EC₅₀ ^- effective concentration - daje efekt toksyczny.

• IC₅₀ - inhibitory concentration - zahamowanie wzrostu i podziału.

Dla pszczół toksyczność określona w mg/pszczołę.

Metody toksykometryczne - określenie dawek LC₃₀ i LC₇₅.

Zależność dawka - efekt

???????????????WYKRESY????????????????

probit -probability unit

y-5=

y - odpowiedź na dawkę

50 - odchylenie standardowe

m =

jeśli x =
to y - 5 = 0 i y = 5

1. Zatrucia ostre

• toksyczność ostra

• toksyczność podostra

2. Zatrucia przewlekłe

• toksyczność podprzewlekła

• toksyczność przewlekła

Toksyczność ostra - zdolność substancji do wywoływania efektu toksycznego po jej podaniu do organizmu w dawce jednorazowej (po jednorazowym narażeniu).

Badanie - test toksykologiczny polegający na podaniu organizmom testowym substancji badanej w jednorazowej dawce lub ekspozycje na stężenie substancji w powietrzu przez kilka godzin i obserwację przez 14 dni efektów.

Badanie toksyczności podostrej - test polegający na podawaniu codziennie przez 28 dni badanej substancji i obserwację efektów toksycznych w czasie narażenia.

Badanie toksyczności podprzewlekłej - test toksyczności na organizmach testowych substancji przez okres 90 dni i obserwację w trakcie i po zakończeniu narażenia.

Badanie toksyczności przewlekłej - test toksykologiczny ­­- podawanie substancji przez co najmniej 9 miesięcy codziennie i obserwacje (często badania 2-letnie)

Dla rakotwórczości i mutagenności - testy wielopokoleniowe.

Objawy toksyczne

Każda substancja toksyczna ma charakterystyczny sposób oddziaływania.

Zatrucie - choroba wywołana działaniem substancji chemicznej. Objawy są charakterystyczne dla danej substancji i mechanizmu jej działania toksycznego.

Żrące - uszkodzenie w miejscu pierwszego kontaktu. Mogą nie ulegać głębszemu wchłonięciu bo reagują w miejscu pierwszego kontaktu.

Leki - ulegają wchłonięciu, dystrybucji, istnieje organ docelowy na który wywierają efekt toksyczny. Efekty te mogą być odwracalne lub nieodwracalne (wątroba może ulec regeneracji - uszkodzenie komórek nerwowych jest nieodwracalne).

Czas wystąpienia objawów toksycznych - w większości bezpośrednio po podaniu trucizny ale część ma opóźniony efekt toksyczny (zw. fosforoorganiczne - działanie neurotoksyczne po kilku lub kilkunastu dniach od zarażenia).

Benzen - białaczki szpiku kostnego, objawy 20-30 lat po zaprzestaniu pracy z benzenem.

0/MU

Objawy zatrucia ­- mogą być charakterystyczne (szpileczkowate źrenice przy morfinie, szeroko otwarte oczy przy atropinie), ale często są niespecyficzne (bóle głowy, nudności, wymioty)

Wymioty - jeszcze nie wchłonięta substancja, znacznie większe stężenie trucizny.

Nie wszystkie objawy muszą wystąpić jednocześnie. Te same objawy mogą wystąpić przy zatruciach różnymi związkami. W czasie zatrucia (ostrego) zagrożone są podstawowe czynności fizjologiczne organizmu.

• zapotrzebowanie na O₂

• sprawność układu oddechowego

• funkcjonowanie układu nerwowego

• praca serca i układu krążenia

• wydolność wątroby i nerek

Najczęściej porażenie układu oddechowego lub krążenia.

Objawy niedotlenienia - stan hypoksji, bardziej wrażliwe są osoby z chorobami serca i płuc. Duszenie się, przedłużający się brak tlenu (anoksja) - nieodwracalne zmiany w UN - paraliż, amnezja, śmierć.

Źródło hipoksji	Typ zatrucia	Leczenie
niedobór O2 atm.	z gazem ziemnym w kropelkach (N2, CH4)	reanimacja na świeżym powietrzu
utrudniona wymiana CO2/O2	CO2
niedrożność dróg oddechowych (zatrucie ostre)	obrzęk gardła, języka, krtani (sbst drażniące lub żrące)	przywrót drożności
porażenie mięśniowe	kurara, botulina, anestetyki, szalej jadowity	reanimacja oddechowa
porażenie ośrodka oddechowego	insektycydy fosfoorganiczne	reanimacja oddechowa
utrudniona czynność płuc (dyfuzja)	obrzęk płuc (działanie zw. drażniących, tj. fosgen, SO2, SO3, NxOy)	sztuczne oddychanie, podawanie tlenu
zaburzony transport O2 (nieczynna hemoglobina)	zablokowana przez co (karboksyhemoglobina, sulfhemoglobina, methemoglobina - Fe^3+, anilina, nitrobenzen, acefenikol	sztuczne oddychanie, podawanie tlenu, odtrutki specyficzne (błękit metylenowy przy methemoglobinie)
obniżone ciśn. krwi	wstrząs (zatrucie sbst chem)	podawanie O2
unieczynnienie enzymów komórkowych (inhibicja)	fluorki, H2S, Hg, CN - zablokowanie oksydazy cytochromowej i łańcucha)	sztuczne oddychanie, podawanie tlenu, odtrutki

Zachłystowe zapalenie płuc - powstaje w przypadku przedostania kwaśnej treści żołądka do dróg oddechowych. Detergenty i substancje organiczne - obniżają napięcie powierzchniowe rozlewają się na dużej przestrzeni, blokują pęcherzyki i nie dopuszczają do wymiany tlenu; potem zapylenie.

Niewydolność krążenia - ciągłe zatrzymanie czynności serca (np. podczas wdychania CO, chlorowcowęglowodorów i w wyniku niedotlenienia z obrzękiem płuc). Mogą to być trucizny uszkadzające mięsień sercowy: benzen, chloroform, TRI. Także trucizny silnie obniżające ciśnienie krwi: chloropromazyna, barbiturany, leki moczopędne, azotyny, anilina.

Wstrząs powoduje obniżenie ciśnienia i niedostateczny przepływ krwi przez tkanki (środki żrące lub leki depresyjne do oczu)

Uszkodzenie układu krwiotwórczego (śr. uszkadzające wątrobe, bo tam produkowane białka) - zaburzenie równowagi wewnątrzustrojowej - nadmierna krzepliwość lub krwawienie.

Działanie przewlekłe - działanie benzenu - anemia aplastyczna (zmniejszenie liczby upostaciowanych składników krwi i szpiku ) węglowodory aromatyczne są szkodliwe.

Zaburzenia ze strony UN - drgawki o różnej genezie:

• Związki fosforoorganiczne - najbardziej charakterystyczne inhibitory ACTH-esterazy

• Niedotlenienie mózgu

• Hipoglikemia

• Napady padaczkowe pojawiające się po przebyciu ostrego zatrucia CO, chlorowcowęglowodorami aromatycznymi, alkoholizm.

Część leków obniża próg pobudliwości drgawkowej: penicyliny, cefalosporyny podane dokanałowo.

Śpiączka - w zależności od nasilenia zatrucia - stopnie zaburzenia świadomości.

Ostre i przewlekłe zatrucie CO, zmiany ogniskowe. Efektem jest encefalopatia (różnwe objawy neurologiczne i zaburzenia świadomości - zależy od umiejscowienie)

Obrzęk mózgu - gromadzenie się płynów w komórkach lub przestrzeni pozakomórkowej. Nadmierne pobudzenie psychiczne, psychoruchowe, majaczenie, delirium, stany maniakalne, b.duża grupa środków o działaniu narkotycznym, głębokość narkozy zależy od wielkości dawki i trucizny. Może ono objąć podstawowe ośrodki - oddechowy, krążenie - ich porażenie prowadzi do śmierci.

Neurotoksyczne - nerwy ruchowe i czuciowe układu obwodowego. Objawem są polineuropatie (w zależności od punktu ) :

• aksjalne polineuropatie (n-heksan , metylo n-butylo keton , disirczekwęgla zw. fosforoorganiczne , heksandiol)

• mielinopatie - dział. na osłonke mielinową (sole Pb , Tl ,heksachloroetan)

• neuronopatie - wywolane przez org. zw. rtęci -fungicydy ,środki do nasion)

Bóle i zawroty głowy - mogą powstawać przy niedotlenieniu mózgu i zatruciu CO , w zaburzeniach ciśnienia krwi.

Zaburzenia gospodarki wodnej i odwodnienie organizmu , obfite pocenie się prowadzi do utraty wody i elektrolitów.

Stan przewodnienia , obrzęki - objaw wtórny wynikajacy z uszkodzenia wątroby , nerek lub zaburzeń w układzie krążenia.

Zaburzenia równowag kwasowo - zasadowej , kwasica metaboliczna - zatrucia metanolem (metabolit kwas mrówkowy) i glikolem etylenowym (metabolit kwas szczawiowy) - duża ilość metabolitów o char. kwasowym.

CO - kwasica mleczanowa

Niewydolność wątroby i nerek - pełnią główną funkcję w procesach odtruwania organizmu.Wtedy organizm jest b. narażony na trucizny.Są to węglowodory chlorowane np. CCl₄ , rozpuszczalniki organiczne ,toksyny muchmora sromotnikowego - klasycznym objawem jest żółtaczka.

Nerki : węglowodory chlorowane , sole rtęci , glikol etylenowy ,tosyny muchomora srom.

Zaburzenia w równowadze eletrolitowej i kwasowo - zasadowej .

Objawy toksycznego dział. na skórę i kontakt ze środkami drażniącymi- oparzenie lub zapalenie skóry.

Wiele związków pozbawia skórę ochronnej warstwy lipidowej co sprzyja procesom zapalnym . Zapalenia mogąbyć powodowane uczuleniami (proszki , detergenty).

Trądzik - oleje , smary , zw. chloroorganiczne.

IARC - klasyfikacja rakotwórczości:

• dowód wystarczajacy (epidemiologia) - urazy przewidziane przez ekspertów na podstawie danych - związek przyczynowy między narażeniem na dany czynnik (zanieczyszczenie środowiska lub środ. pracy) a występowaniem nowotworów u ludzi.

• dowód ograniczony - nie można wykluczyć z wystarczającą ufnością wpływu przypadku i błędów

• dowód niewystarczający - nie wystarczająca metoda badania - zły model statystyczny

• dowód uzupełniający rakotwórczości - dane uzyskane na podstawie patogenezy nowotworów.Test in vitro (występowanie uszkodzeń DNA)

Łączna ocena rakotwórczości:

• GR 1 - czynniki rakotwórcze dla ludzi - dowód wystarczający

• GR 2 A i B - prawdopodbne i przypuszczalne - dowód ograniczony u ludzi i wystarczający u zwierząt

• GR 3 - nie klasyfikowalne

• GR 4 - prawdopodobnie nie rakotwórcze dla ludzi

Podobnie dla związków toksycznych przy reprodukcji

Występować mogą różne efekty:

• przdwczesny poród lub niska masa urodzeniowa

• poronienie

• mutacja genów

• mutacje genów somatycznych

• szkodliwy wpływ na reprodukcje u przyszłych pokoleń

• nowotwory wieku dziecięcego

• niedorozwój fizyczny (wady)

10 -15% pary niepłodne

Toksyczne efekty - 7000 zw. chem. może stwarzać ryzyko zaburzeń rozrodczych

Działanie:

- teratogenne - wady wrodzone - zw. chem. powoduje trwałą zmianę morfologii, lub zaburzenia czynności narządów potomstwa , po podaniu szczurom przed skojarzeniem lub samicom w czasie ciąży.

KOŹBIAŁ

• embriotoksyczne - nie powoduje wad wrodzonych, ale prowadzi do wewnątrzmacicznej śmierci zarodka.

• fetotoksyczne - związek nie powodował powstania wad wrodzonych nie jest toksyczny dla embrionów ale prowadzi do opóźnienia rozwoju płodu.

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA ZABURZENIA REPRODUKCJI U KOBIET I PŁODU

	Bezpłodność	Poronienia	Wady wrodzone	Inne
CO			wady OUN	niska masa urodzeniowa
anilina		+/-
formaldehyd		+/-
zmęczenie zawodowe stres hałas				niska masa urodzeniowa, wcześniaki
dietylostilbenzol		+	wady narządów płciowych	gruczolaki u potomstwa
DDT			wielotorbielowatość jajników
chlorek winylu			+	rakotwórczy

Zestawienie badań nad związkiem między samoistnymi poronieniami i zawodową ekspozycją na rozpuszczalniki organiczne, substancje chemiczne, oraz metale ciężkie (ołów) w przemyśle np. leki p/nowotworowe - pielęgniarki z oddz. onkologicznych + pielęgniarki innych oddziałów - (brak). Pracownice przemysłu farmaceutycznego + metalowego + półprzewodników + stomatologii (rtęć) +

Zestaw badań nad częstością występowania wad wrodzonych i narażeniem matek podczas pracy zawodowej na związki organiczne.

Miejsce pracy	Narażenie	Wady
leki p/nowotworowe	+
laboratoria uniwersyteckie	+	artezja jelit
przemysł farmaceutyczny	+
przemysł celulozowo-pap.	+	artezja przewodu pokarm.

KRYTERIA KLASYFIKACJI SUBSTANCJI CHEMICZNYCH

Klasa		Wymagane dowody
IA	toksyczne dla reprodukcji człowieka	badania epidemiologicznie, w których przypadkowe błędy są wykluczone, min. na 2 gatunkach
IB	prawdopodobnie toksyczne dla reprodukcji człowieka	badano u ludzi u których nie wykluczono możliwości błędu, badano u zwierząt na1gat
II	prawdopodobnie toksyczne	badano na zwierzętach potwierdzają nietoksyczne lub tylko pewnym stopniu
III	nie zakwalifikowane jako toksyczne dla reprodukcji człowieka	nie mogą być zaklasyfikowane - brak wiarygodnych danych lub badań

SPIS SUBSTANCJI TOKSYCZNYCH

IA	dibromochloropropan	udowodniona toksyczność u ludzi, zaburza wytw plemników
IB	2-metoksyetanol, 2- etoksyetanol, n-heksan,	zaburza wytw plemników ludzkich, teratogenny dla zwierząt
II	chloroform, tetrachloroetan	teratogennie u zwierząt, epidemiologia - wzrost poronień
III	styren, toluen, ksylen, metylenu chlorek, trichloroetylen	brak, sprzeczne lub niepełne dane

NIEBEZPIECZNE DLA CIĄŻY

Rodzaj czynnika	Czynnik
genotoksyczność	benzen, tlenek etylenu, epichlorchydyna, leki cytostatyczne, chlorek winylu, prom jonizujące
toksyczne dla reprodukcji	dibromochloropropan, pb, 2-etoksyetanol, 2-metoksyetanol, mangan, syntetyczne estrogeny, progesteron, chloropren

NIEBEZPIECZNE PODCZAS CIĄŻY:

chemiczne	kancerogeny (jakakolwiek ekspozycja), gazy do narkozy, Hg [50mmol/l moczu], jej związki, CO, Pb [0,1μmol/l krwi], cytostatyki (r-y do wstrzyknięć), rozp org, R(45), R(46)
biologiczne	wirusy: HBV, opryszczki cytomegalii, ospy wietrznej, różyczki, HIV, bakterie: listnica toksoplazma
fizyczne	promieniowanie jonizujące

Regulacja obrotu subst toksycznych:

• przepisy dotyczące pestycydów

Rejestruje się i opisuje działanie poszczególnych preparatów. Oddzielne przepisy dotyczące pozostałości pestycydów w żywności, odnosi się to do już do konkretnej substancji. Może być kontrola leków stosowana do leczenia zwierząt.

Określenia dotyczące prawidłowego postępowania w przypadku zetknięcia z subst chem posiadającą symbol S

S12- nieuszczelniać pojemnika

S15- nie przechowywać w ciepłym miejscu

S27- zdjąć natychmiast zanieczyszczone ubranie

S1- przechowywać w zamknięciu

S40- po połknięciu skontaktować się z lekarzem

S52- nie używać wewnątrz pomieszczeń

CAS- chemical abstract service

Leczenie Zatruć

1. Ocena sytuacji i stopnia zagrożenia poszkodowanego

Jeśli substancja się rozleje i będzie się wchłaniać zdjąć ubranie. Substancja w oleju- przepłukać natychmiast wodą. Zatrucia drogą doustną- decyduje szybkość prowokacja wymiotów

Zażycie trucizny wielokrotnie przekraczającej dawkę - można przeżyć jeśli w porę przyjdzie pomoc.

Objawy zatrucia: brak oddechu, brak krążenia

Nie zawsze można usta- usta, np. zatrucie cyjankami przechodzącymi w cyjanowodór.

Jeśli osoba jest nieprzytomna umieszczamy w pozycji bocznej ustalonej.

Zatrucie inhalacyjne - wyprowadzić na świeże powietrze. Jeśli zatrucie drogą oddechową chory nie może chodzić bo pogłębi zatrucie.

Lekarzowi podajemy przyczynę i czym się chory zatruł i jaką ilością.

Wymioty- gdy chory przytomny bez drgawek omdleń, bez problemów z przełykiem W przypadku subst żrących- podajemy subst rozcieńczające np. wodę mleko w ilości 100 razy większej np. 1 litr kwasu stężonego = 100 litrów mleka w przypadku braku mleka stosować wodę:') Jeżeli od zatrucia upłynął już pewien czas to nie można stosować wymiotów bo może dojść do perforacji żołądka. Nie wymiotujmy również gdy zatruliśmy się substancjami powierzchniowo czynnymi gdyż może dojść do zachłystowego zapalenia płuc. Np. detergenty preparaty ropy.

Większość trucizn przebywa w żołądku ok. 4 h. Dlatego ma sens płukanie żołądka.

Morfina - przy zatruciu do 8h płukanie żołądka ma sens bo ona krąży.

Mleko - stosujemy w przypadku metali ciężkich, żrących kwasów.

Inne sbst toksyczne, które są rozpuszczalne w tłuszczach mogłyby się wchłaniać szybciej.

Zatrucie drogą pokarmową - b. Dobry jest węgiel aktywny, 5-6 łyżeczek w wodzie o objętości 2×większej niż węgla. B. Dobrze wchłania leki, fenol.

Nie stosuje się w przypadku zatruć kwasami i zasadami mineralnymi oraz związkami rozp. W wodzie. Węgiel należy usunąć za pomocą środków przeczyszczających np. Na₂SO₄ - łyżka rozpuszczalna w szklance wody - działa 30-60min. Usuwa te trucizny.

Nie podawać środków przeczyszczających w przypadku zatrucia śr żrącymi i uszkodzenia przewodu pokarmowego.

W przypadku oczu - należy przemywać do przynajmniej 5min. Tak samo w przypadku skóry - płukać wodą 3-5min; skórę można umyć wodą i mydłem.

Przy oparzeniach chemicznych nie można stosować maści, tłuszczów, pudrów. Należy przemyć i przykryć jałowym materiałem. Gdy poparzona duża powierzchnia to chorego należy ułożyć i utrzymywać w cieple. Ukąszenie żmii - w Polsce śmierć występuje rzadko, nie wcześniej niż przed upływem 24 - 48h po ukąszeniu. Ukąszony powinien zostać w bezruchu. Opaskę uciskową zakłada się powyżej m-ca ukąszenia (m-y sercem a miejscem ukąszenia). Po założeniu co 10min rozluźnia się na 1min.

3.Zabezpieczenie trucizny (tabletki, strzykawki, grzyby)

4.Przybycie lekarza - pomocy udziela się w szpitalu. Lekarz określa wydolność układu krążenia i oddechowego. przewozi się chorego do szpitala i udziela pomocy.

Czasami lekarz musi udzielić pomocy doraźnej, np. zatrucie zw. fosforoorganicznymi (natychmiastowe podanie atropiny), sbst żrące, wystąpienie obrzęku i drgawek; cyjanki - błękit metylowy, Na₂S₂O₃.

Zasady leczenia zatruć:

1. leczenie przyczynowe

usunięcie trucizny nie wchłoniętej

usunięcie trucizny wchłoniętej

wiązanie trucizn z pomocą odtrutki

2. leczenie objawowe:

zwalczanie objawów powstałych przy zatruciu

utrzymywanie czynności ośrodków neurologicznych ważnych dla życia

Odtrutki - ANTIDOTA

1. o działaniu fizycznym

węgiel: aktywny, zwierzęcy, leczniczy

glinki adsorpcyjne: bolus alba, bentonity

parafina ciekła na zatrucia rozpuszczalnikami

2. wytrącające trucizny

białko jaj kurzych

tanina

antidotum universale: węgiel aktywny, tanina, MgO (2:1:1)

3. tworzące zw. rozpuszczalne

chelaty: BAL, chelaton, penicylaminy

4. o działaniu farmakologicznym

benepride, nalorfina, atropina, błękit metylenowy, PAM, toksogonina, doptazol, bemeglide

DMPS DMS

CaDPTA

Me + Hb⁺ + LeuB ↔ Hb + BT_met

NADH NAD

+ BM → LeuB +

NADPH NADP

↑ Hb 1-2 mg/kg mc

↑ MetHb 10-15 mg/kg mc

METODY ELIMINACJI TRUCIZN:

1. Intensywna diureza - podaje się pacjentowi dożylnie 15-20 l/dobę

2. Diureza osmotyczna - mocznik, mannitol

3. Dializa otrzewnowa lub jelitowa

4. Hemodializa - sztuczna nerka czyli dializa pozaustrojowa

5. Hemoperfuzja - zabieg pozanerkowego usuwania leku lub trucizny z krwi na kolumnie wypełnionej węglem aktywnym lub żywicą syntetyczną

6. Plazma?fereza - zabieg pozanerkowego usuwania leku z krwi polegający na usuwaniu otocza

Odtrutki swoiste:

Połączenie białka z Arsenem

Połączenie BAL- u z As

Są odtrutki tworzące nierozpuszczalne związki z trucizną, np. wapń przy zatruciu fluorkami i szczawianami. Jednym z objawów zatrucia jest hiperbalemia. Mamy grupę związków tworzących z truciznami chelaty;

Deperoksamina - odtrutka na zatrucie żelazem - tworzy się różowy kompleks

BAL - odtrutka na gazy bojowe

Sposób stosowania BAL-u - nierozpuszczalny w wodzie, stosowany w roztworach olejowych 5% domięśniowo; dawka 3mg/kg mc

W zatruciach Hg nieorganiczną, As

1-2 dzień co 4h

• 6

1. co 12

dimerkaptopropanosulfon DMPS - kompleksuje As, Hg i ulega wydaleniu z moczem

kw. Dimerkaptobursztynowy - DMS




CHELATON - synonim CaNa₂EDTA komplekson III

W zatruciach ołowiem wersenian wapniowo-sodowy

Sól dwusodowowapniowa

PENICYLAMINA (CUPRENIL) kompleksuje Cu, Hg



CaDPTA - kw. Dietylenotrójaminopentanooctowy - stosowany przy zatruciach Cezem promieniotwórczym, ołowiem, plutonem.




RUDOLF

Reaktywatory enzymów

W trakcie zatruć zostaje zablokowana aktywność różnych enzymów

• Reaktywatory oksydazy cytochromowej - można odblokować przez dział. MetHb




Leczenie polega na wytworzeniu metHb, która mogłaby związać cyjanki. Można ją otrzymać przez podawanie azotanu amylu, błękitu metylenowego, NaNO₂ + NaS₂O₃




Rodanki nie są toksyczne

• Reaktywatory cholinoesterazy - podaje się atropinę oraz oksymy i obidokrym, toksogomina CO TO ZA WZÓR:




serum cholinoesterazy - osocze z cholinoesterazą

Związki redukujące

błękit metylenowy ma także zastosowanie:

1 - 2 mg / kg mc - stos. leczniczo w methemoglobinemii (zatrucia np. aniliną)

10 - 15 mg / kg mc - jako związek MetHb-twórczy (zatrucia cyjankami)

Postać utleniona błękitu metylenowego i ??????????????????

Błękit dyfunduje do krwinek i i tam pozostaje w równowadze. Gdy bł. met. dostanie się do krwinek w niewielkich ilościach to ulega redukcji pod wpływem NADH i redukuje MetHb do Hb. Jeśli duża dawka - za mało NADH - pojawia się b.dużo MetHb.

Bardzo ważne są odtrutki blokujące przemiany metaboliczne, np. etanol stos. w zatruciach metanolem / glikolem etylowym (nie powstają aldehydy i inne prod. toksyczne, przez dłuższy okres czasu należy utrzymywać odp. stęż. etanolu).

Odtrutki blokujące receptory:

• Nalokson - nie poraża ośr. oddech.

• Lumadenina - przy zatruciach fenotiazyną

• Imidazobenzodiadopine - w zatruciach etanolem, nie wprowadzony do użytku, blokuje ośrodkowe dział etanolu przez czas do 1 godz

Anilina

NDS 5 mg / m³

NDSCh 20 mg / m³

DSB 2,5 mg PAF / h (p-aminofenol)

MAC 5 ppm (norma amerykańska, polska norma jest surowsza)





M - masa cząsteczkowa

NDS - Najwyższe Dopuszczalne Stężenie - takie stężenie czynnika szkodliwego dla zdrowia w powietrzu, którego oddziaływanie na pracownika w ciągu 8 h pracy w ciągu całego czasu pracy nie powinno wywołać ujemnych efektów dla zdrowia jego i jego przyszłych pokoleń

NDS można wyznaczyć:

• met. pomiaru ciągłego - przez cały okres pracy pobieramy jedną próbkę w ciągu 8 h pracy

• pobieranie próbek w krótszych odcinkach czasowych (sumaryczny czas min 6h), obliczamy średnie stęż wg. wzoru:




C_śr - średnie stęż. ważone czasem

W ciągu 8 h pracy stężenie może ulegać wahaniom, w pewnym przedziale może być toksyczne, i dlatego wprowadzono NDSCh (NDS Chwilowe)

NDSCh - NDS Chwilowe - największe stężenie czynnika szkodliwego dla zdrowia w powietrzu zmierzone jako średnia w ciągu 30 min zmiany roboczej, nie powinno wywołać ujemnych efektów dla zdrowia pracownika i jego przyszłych pokoleń

NDSP - NDS Pułapowe - dotyczy stężenia, które nie powinno być przekroczone w żadnym czasie, dotyczy gł. subst o charakterze drażniącym

Efekty toksyczne różnych związków sumują się i wówczas:




Jeżeli suma ta jest większa od 1 to NDS jest przekroczone

DSB - dopuszczalne stężenie biologiczne - normy określające najwyższe DS subst toksycznej lub metabolitu w mat. biologicznym, określające max. zmiany aktywności enzymów lub określające wielkość zmian powstałych w wyniku narażenia; gwarantuje brak szkodliwych efektów dla zdrowia pracownika i jego przyszłych pokoleń

DSB to indywidualny wskaźnik ekspozycji, dotyczy każdej osoby znajdującej się w danym pomieszczeniu, osoby pracujące fizycznie są bardziej podatne (dla aniliny można obliczyć stężenie PAF w moczu)

W podręczniku - tablica DBS

czynniki interferujące - ????

Technika pobierania próbek - podręcznik.

Związki zawierające grupę -NCO




-NCO - powoduje uczulenia, posiada właśc. toksyczne

NDS 20 μg NCO / m³ (norma dotyczy ilości grup w polimerze)

Bezpieczeństwo chemiczne - interdyscyplinarne działania mające na celu zapobieganie oraz ograniczanie szkodliwego wpływu subst Chem. Na zdrowie człowieka i stan środowiska

Proces podejmowania decyzji w ramach kontroli ryzyka:

• rozpoznanie zagrożeń

• źródło i substancja

• oszacowanie wielkości ryzyka dla ludności i środowiska

• wyliczenia szacunkowe

• ocena zależności dawka-odpowiedź

• społeczno-ekonomiczna analiza ryzyka (konsekwencje dopuszczenia danej substancji, możliwości obniżenia stężenia subst toksycznej)

• decyzja

ryzyko - oczekiwana lub rzeczywista częstość występowania określonego szkodliwego efektu w warunkach narażenia na czynnik chemiczny lub inny stanowiący zagrożenie dla życia i zdrowia człowieka

Ryzyko:

• bezwzględne (absolute risk) - częstość wyst. określonych efektów szkodliwych w środowisku

• dodane (added) - różnica między ryzykiem bezwzględnym, a ryzykiem wynikającym ze spontanicznych zjawisk chorobowych populacji

• dopuszczalne (acceptable) - określenie prawdopodobieństwa wystąpienia choroby lub innego zaburzenia jakie może być akceptowane przez człowieka

• akceptowane (accepted) - prawdopodobieństwo wystąpienia choroby uszkodzenia ciała akceptowane przez jednostkę

Dane biorące udział w procesie szacowania ryzyka:

• problem zdrowotny

• mutagenność

• metabolizm

• epidemiologia

• toksyczność przewlekła

NEL - no-effect level - wyznaczenie takiego stężenia przy którym nie stwierdza się żadnych efektów biologicznych narażenia

NAEL - no-adverse effect level - brak efektów toks.

NOEL no-observed effect level - najwyższa dawka przy której nie stwierdza się istnienia biologicznego efektu toksycznego

NOAEL - no-observed adverse effect level

LOEL - lowest observed effect level - najniższy poziom dawki przy którym stwierdza się istnienie biologicznego efektu toksycznego

Współczynnik niepewności	Zastosowanie	Zakres wartości
UF1 (A)	zmienność międzygat. ze zwierząt na ludzi	10 lub 3^*
UF2 (H)	zmienność osobnicza w populacji ludzkiej	10
UF3 (S)	Przy ekstrapolacji danych z badań subkomórkowych do warunków przewlekłego narażenia	≤ 10
UF4 (L)	Gdy do obliczenia RfD stosuje się LOAEL zamiast NOAEL	≤ 10
D	W celu uwzględnienia innych niepewności i jakości bez danych	≤ 10

^* przy obliczeniach wartości referencyjnego stężenia w war. narażenia inhalacyjnego

Dawka referencyjna R_fD

- oszacowanie z niepewnością co najmniej rzędu wielkości - dzienne narażenie populacji ludzkiej łącznie z grupami wrażliwymi, które nie powinno spowodować wystąpienia postrzegalnego ryzyka efektów szkodliwych w ciągu całego życia




UF - współczynnik niepewności

MF - współczynnik modyfikacyjny


UF * MF - współczynnik bezpieczeństwa

R_fC - stężenie referencyjne, w przypadku narażenia drogą oddechową

Ryzyko

• szacowanie ryzyka (R_fD, R_fC)

• szacowanie dawki (CDI - Chronic daily intake - chroniczne dzienne pobranie)







Aby można było kontrolować ryzyko należy je oszacować - szacowanie potencjalnego niebezpieczeństwa ze str. Zw. Chem. Uwzględniające ich efekty toksyczne. Na podstawie szacowania ryzyka jesteśmy w stanie określić dawkę referencyjną, czyli taką, która nie będzie wywoływać efektu toksycznego R_fD - tj dawka bezpieczna, jaką można przyjąć.

Szacowanie dawki:

CDI - obliczamy na podstawie ilościowego pobrania substancji chem.




wielkość pobrania:

I - pobranie subst Chem., która dostała się do organizmu

C - średnie stęż. Subst W danym medium

CR - wskażnik kontaktu człowieka z danym medium

BW - cięzar ciała

T - okres, dla którego dokonujemy uśrednienia

EF - ile dni w roku

D - ilość lat

Są to dane charakterystyczne dla danej populacji

WOJTAS

Substancje toksyczne mogą dostawać się także z glebą, wdychanym powietrzem, spożywaną wodą ( należy także uwzględnić narażenie zawodowe).

Dawka referencyjna:

UF, MF - wywodzą się stąd, że często wyniki badań są robione na zwierzętach, przeliczamy wyniki badań na ludzi, więc należy uwzględnić współczynnik bezpieczeństwa (np. dla ludzi 10* mniejsza dawka)

Znając dawkę referencyjną i mając CDI obliczamy iloraz zagrożenia

CDI


HQ= ≤1

RfD

Jeżeli HQ > 1 to pobieramy znacznie większe ilości substancji, które mogą powodować efekty ujawniające się później.

HJ - index zagrożenia, czyli suma zagrożeń, które występują w danym środowisku

HJ = HQ₁ + HQ₂ + ... + HQ_n ≤ 1

Jeśli HJ > 1 to należy podjąć działania, aby wyeliminować substancje powodujące zagrożenie.

Na podstawie charakterystyki ryzyka można zarządzać ryzykiem poprzez wprowadzenie np. regulacji prawnych. Należy uwzględnić czynniki ekonomiczne, społeczne i polityczne takich działań.

LOSY KSENOBIOTYKÓW W USTROJU

Wnikanie substancji do ustroju: wchłanianie, dystrybucja, metabolizm ( może zachodzić kumulacja) , wydalanie różnymi drogami.

Wchłanianie i jego wpływ na biodostępność

Dawki podawane najczęściej to mg/kg/mc.

Procesy aktywnego transportu ksenobiotyków w jelitach.

Zaobserwowano, że podawanie leków przeciw nowotworowych powoduje po pewnym czasie uodpornienie się komórek na nie. Wyizolowano nawet gen oporności mdv 1a → γ+ glikoproteina P, która usuwa te leki z błony komórkowej na zewnątrz; γ+ jest transporterem leków.

Transportery:

• Wykorzystujące ATP - P - glikoproteiny

• Zależne od protein - MRP ( multidrug resistance associated protein)

Białko MRP - uczestniczy w usuwaniu z komórek glukuronidów lub ksenobiotyków sprzężonych z glutationem

Glikoproteina P - składa się z identycznych jednostek połączonych fragmentem aminokwasu. Jest to białko błonowe, każda podjednostka posiada 6 fragmentów membranowych : domeną wiążącą ATP.

Glikoproteina P nie dopuszcza substancji do wnętrza komórki.

Występowanie glikoproteiny P

• Wierzchnia warstwa komórki nabłonka walcowatego jelit, powoduje że lek wchłonięty z jelit zostaje wydalony do światła jelit

• Powierzchnia kanalików żółciowych wątroby

• Komórki wątroby

• Wierzchnia warstwa kanalików proksymalnych nerek

• Komórki śródbłonkowe naczyń włosowatych mózgu, jąder ( spełnia podstawową barierę w utrzymywaniu bariery krew - mózg, nie dopuszczając substancji ).

• Komórki rakowe

Jeżeli dany lek jest substancją dla glikoproteiny-P, to zmniejsza się jego biodostępność.

Wychodowano szczep myszy pozbawiony genu mdv 1a (-/-). Myszy reagowały inaczej na związki chemiczne. Zaobserwowano, że przy podaniu leku przeciwpasożytniczego, wykazywał on toksyczność na OUN i mysz ginęła z efektu neurotoksycznego.

Loperamina - wykazuje silne morfinopodobne działanie, jego stężenie w mózgu wzrosło 14*. Normalnie nie ma on działania ośrodkowego. Jest to lek przeciwbiegunkowy z rodziny opiatów.

Stosując odpowiednie aktywatory lub inhibitory można zmieniać aktywność glikoproteiny-P, a zarazem aktywność cytochromu P-450 A.

Biodostępność cyklosporyny A, leku immunosupresyjnego, stosowanego po przeszczepach, przeciw odrzutom

Ketokinaza 250%



AUC = 100%

Nifendypina 37%

Przy podawaniu cyklosporyny z ketoklonazolem możemy obniżyć jej dawkę.

Leki, które mogą mogą wchodzić w reakcje z glikoproteiną-P:

• Leki immunosupresyjne

• Leki przeciwnowotworowe

• Antyastmatyczne

• Inhibitory proteazy HIV

• Pochodne fenotiazyny

Sok grapefruitoy zawierający flawony i furanokumaryny hamuje cytochrom 3A i glikoproteinę-P, natomiast pomarańczowy zawierający polimetoksyflawony, hamuje tylko glikoproteinę-P.

Antracykliny modyfikowane nie będą substratami dla glikoproteiny-P.

Niektórę inhibitory glikoproteiny-P indukują apoptozę komórek rakowych.

Podaje się lek wywołujący apoptozę, który jednocześnie nie jest substratem dla glikoproteiny-P. Przenika do obu komórek (floropnidol), jednocześnie podaje się inhibitor kaspazy, będącej substratem dla glikoproteiny-P. do komórki żywej przenikają oba i nie ma apoptozy. Do komórki rakowej inhibitor kaspazy nie przenika i komórka ta ginie.

Metabolizm

Eliminacja leku z ustroju

LEKI




Rozpuszczalne rozpuszczalne


W lipidach w wodzie







Procesy sprzęgania Wydalanie z moczem

Chemiczna aktywacja i


Reakcje I fazy reakcje II fazy z żółcią

Rozpuszczalne w tłuszczach ksenobiotyki mogą gromadzić w błonach fosfolipidowych. Gdybyśmy nie posiadali enzymów I i II fazy, które eliminują z błon komórkowych substancje, doszłoby do kumulacji.

Reakcje I fazy: przeprowadzenie substancji w bardziej polarne metabolity, aktywacja i detoksykacja tych substacji.

Niektóre enzymy katalizujące reakcje I fazy:

• Oksygenazy (mono- i dioksygenazy)

• Oksydazy (ksantynowa i aminowa)

• Dehydrogenazy

• Hydrolazy

Związki ulegające reakcji z aminokwasami i acetylacji.

CYTOCHROM P-450




Zjawiska towarzyszące

AKTYWACJA DETOKSYKACJA

Utworzenie polarnych

Metabolitów

Przykład reakcji katalizowanych przez monooksygenazy, zależne od P-450:

• Alifatyczna hydroksylacja

• Denitryfikacja

• Dezaminacja

• Eteryfikacja

• Aromatyczna hydroksylacja

Cyt P-450 - często NADH-cyt-P-450

- często zanurzone w błonie

- fosfatydylocholina

Centrum aktywne stanowi pierścień chemowy połączony z żelazem, z cysteiną w cy P450 , a z drugiej strony z tyrozyną ( z grupą -OH)

Cytochrom posiada jamę hydrofobową ( przyłączają się tu substraty i są one utwierdzane nad powierzchnią cząsteczki).

Mechanizm utleniania ksenobiotyków: trzeba mieć silny rodnik. Taką siłe posiada:

O: Fe⁵⁺=O Fe³⁺-O•

HO• Fe^­­­4+-O•

Bioaktywacja = bioaktywacja tlenu + bioaktywacja ksenobiotyku

W pierwszym etapie do cytochromu P-450 przyłącza się substrat, następnie redkcja elektronem i przyl\łącza się tlen.

Fe³⁺ + 2e^- → Fe-O­₂^- ↔ FeO₂H →Fe⁺=O + H₂O






Forma nadtlenkowa f.nadtlenowodorowa f.oksemidowa

Te trzy formy aktywnego tlenu są w stanie utlenić substrat. Największa ilość reakcji zachodzi z udziałem formy oksemidowej.

I etap - łączenie substratu z cyt.P-450 → powstają charakterystyczne zmiany spektralne i dochodzi do utlenienia, następnie redukcja jednoelektronowa elektronem z NADPH-cytP450

Powstaje kompleks, który jest w stanie połączyć cząsteczkę O_2­.

Jeśli tlenu jest mało wówczas powstaje rodnik, który jest bardzo toksyczny. Tak cykl się zamyka

Rodniki: •CCl₃ ciśnienie w warunkach normalnych w wątrobie 20mmHg (1-60),

W warunkach narkozy 1-10 mmHg i w takich warunkach zachodzi aktywny proces peroksydacji lipidów, który działa destrukcyjnie

Gdy tkanki są dobrze dotlenione mamy możliwość oddysocjowania tlenu w postaci rodnika ponadtlenowego •O₂^- .

Reduktaza może jednoelektronowo redukować związki nitrowe, powstałe rodniki oddziaływują z O₂ i powstaje rodnik podtlenkowy, odtwarzając związek nitrowy.

Anionowe rodniki ponadtlenkowe rozkłada dysmutaza ponadtlenkowa. Gdy jest jej mało (np. w płucach ) rodniki powodują włuknienie tkanki.

II etap H₂O → H₂O₂

Substratem może być niekorzystnie umiejscowiony względem płaszczyzny chem, przez co może nie dojść do reakcji.

Gdy mamy fazę oksemidową reagującą z substratami, mogą nimi wtedy być hydroksylany (substratami).

Mogą powstawać metabolity o działaniu destrukcyjnym (związki z podwójnym lub potrójnym wiązaniem).

Zielona porfiryna jest produktem destrukcji cytochromu P-450.

Specyfika biotransformacji z udzialem cytochromu P-450 1.charakter rodnikowy-b.trudne do kontrolowania 2. Substrat i stężenie determinują przebieg procesu biotransformacji.Konsekwencje

Rodnikowego mechanizmu funkcjonowania cytP-450 a)konieczność wytwarzania aktywnego

O2 z udzialem dwóch elektonów. b) udzial posredniczącego białka w procesie przekazywania elektronu z dwóch elektronów donoru (NADPH) do jednego elektronu akceptora(hem) c) nadprogramowe zużycie NADPH d)reakcje rodnikowe łatwo wymykają się z pod kontroli e)tworzą się produkty o charakterze rodnikowym f)inaktywacja cyt450 3szeroka specyficznośc substratowa-preferowane są określ gr substratów i niektóre związki nie są utleniane np.izoformy 1A1 oraz 1A2 -formy cytP450 4 szereg izoenzymów uczestniczy w biotransformacji tego samego ksenobiotyku .Która izoforma CytP450 jest brana do reakcji zależy od powinowactwa związku do cytP450 .W biotransformacji leków uczestniczą izoformy cytP450 -cyt.1,2,3,4

Trucizna wplywa na cytP450 to powoduje a)indukcja (barbital ,etanol,aceton,węglow.arom.)

b)zachamowanie aktywnośći (tworzenie kompleksu substrat-cytP450) c)destrukcja (odpow. Formy cytP450-środki antykonc. CytP450 wplywa na biotransformacje(aktywacja,detoksykacja, istotny udział w metabolizmie) co wplywa na przebieg zatrucia.

SCHEMAT wzajemnych oddział. Miedzy trucizną a cytP450. Biotransformacja acetaminofe

Nu ??????? - ........... cytP450 izoforma2E1 - działanie nefrotoksyczne zarówno na część korową jak i rdzeniową. W części rdzeniowej - peroksydaza prostaglandynowa która także może katalizować utlenianie acetaminofenu. Aspiryna+vit C -nie toksyczne dla cz.rdzeniowej bo aspiryna buduje ?????? peroksydaze prostaglandynową. Insektycydy fosforoorganiczne: poch kw fosforowego lub tiofosforowego (aktywacja do poch.tlenowych

Procesy aktywacji trucizn:1.Synteza silnie mutagennych i rakotwórczych metab benzo-a- pirenu , aflatoksyny B1. 2dział hepatotoks rodników powst w wyniku biotransf CCl4. 3procesy aktywacji trucizn katalizowane przez system monooksydaz z udziałem cytP450. 4Działanie destrukcyjne na mitochondrialny imikrosomalny cytP450 mitotan ???;o-,p-DDD, spironolakton

Indukcja S.M (?? Środków mutagennych) z udz.cytP450: 1.wzrost ilości cytP450 w przeliczeniu na mg białka mikrosomal(??nego?) 2 powiększenie wątroby 3.Zmiana jakościowa wyst. Form cytP450( z lub bez zmian ilościowych) 4.Wzrost aktywności NADPH cytP450 reduktazy 5. Wzrost ilości cyt.b5 .6 Jednoczesna indukcja enzymow 1 i 2 fazy biotransformacji 7.Odpowiedź ustroju na obecność pestycydu.

Odpowiedź ustroju na obecność pestycydu: Pestycyd ⇒cytP450 a)aktywacja transkrypcji i translacji-indukcja cytP450 b) inhibicja i destrukcja-indukcja cytP450 c)zahamowanie degradacji cząst cytP450 d)modyfikacja cząst. CytP450 .

Związki blokujące aktywność cytP450:

a)szereg zw.blokuje po aktywcji metabolicznej -amfetamina,butoksyd piperonylu

b)allobarbital-ze wzgl na obec gr winylowych

c)heterocykle powod alkilacje cytP450 poch fenylohydrazyny,benzotiotiazolu.

d)zw z ugrup etynylowym -śr antykoncepcyjne

e)heterocykle z N ,imidazol,klotrymazol,cymetydyna

f)inhibitory biosyntezy ergosterolu u grzybów i triadeninofen

Wykorzystanie interakcji lekowych :

Cele terapii inhibitorowej :

• Zahamowanie szybkości degradacji leku podawanego w formie aktywnej

• Zmiana kierunku przebiegu metabolizmu

• Zahamowanie destrukcyjnych procesów biotransformacji

Izoformy 2C , 2D6 - związany z nimi jest polimorfizm genetyczny

Źródła zmienności metabolizmu ksenobiotyków :

• Indywidualne różnice w ilościach poszczególnych izoenzymów cytP450

• Niska pojemność ukl enzymatycznych metabolizujących leki

• Różne stężenia substratu - różny udział izoenzymów cytP450 w metabolizmie

• Substraty jako inhibitory i induktory

GAZY

Oddychamy 0,3 l tlenu/min =7l powietrza

Dzialanie toksyczne to zmiany plucne i ślepota

Tlen powyzej 40% zwiększa zapadalność na zwłóknienie pozasiateczkowe.Czystym tlenem można oddychać do 16h dziennie przy odp ciś (10atm) a obniżając ciś do 0,5 atm to do 20 h .Gdy oddychamy 100% przez dobe to następuje podrażnienie płuc i zmniejszenie pojemności życiowej .. Przy 2-3 atm objawy zatrucia już po 2h(nerwowość,utrata przytomnośći,drgawki,) Dlatego stosuje się tlen w miesz o ciś powyżej 200 mmHg O3 NDS =0,1 mg/m3

O3 silnie drażni błony śluzowe,obrzęk pluc, zwłóknienie pluc,drażni nos,gardło,Nie niszczy ale maskuje zdolność odczucia innych zapachów. Smogi : R-C-ONO2, R-CH3, R-C2H5,R-(fenyl) Tworzą się z 03 ,NO3 i węglowodowów ze spalin podwplywem hv tworzy się smog (a nie smok jak można by było sądzić )

AZOCIK

????????? Jeżeli N zredukuje ciś O2???? poniżej 100 mmHg wyst duszenie się .W przypadku szybkiej dekompresji wydziela się w pęcherzykach , w żyłach i jest to przyczyną choroby Kesonowa

metan i etan duszące w wyższych stężeniach .Propan i butan -(chyba propan=jeżeli przez 10 min oddych pow zaw 1% to nie ma żadnych efektów , zapach wydawany przy 2%

Butan -jeżeli przez 10 min 1% to senność ,ospałośććśℑ,zapach przy 0,5 % wyczuwalny

CeOdwa - zaw w wydychanym pow 0,6 %.Jeśli w atmosferze jest 10% =zaburzenia widzenia, szum w uszach , utrata przytomnościci.. w ciągu 1(lub 7 ale chyba 1) min. Przy 3% dusznośći ból głowy.H2CO3 ma duże działanie , może rozpuszczać beton(??)

CO - wyst w gazie świetlnym 4-10% Wyst podczas spalania gazu ziemnego ,spaliny zaw do 5%

Ma duże powinowactwo do hemoglobiny 210 razy wieksze niż 02 .. Przy zatruciu -nudności ,jasnoczerwone zabarwienie blon śluzowych,palacze mogą mieć do 10% karboksyhemoglobiny.Przy 20% we krwi -nudności,wymioty,zadyszka(lub zadymka:-) Gdy stężenie wzrasta to porażenie kończyn , przy 50-70% śmierć przy pełnym zachowaniu świadomości. Jest on (lub ona) gazem niewyczuwalnym. W przypadku zatruć pogarsza jeszcze stan kwasica metaboliczna. W przypadku zatrucia CO -EKG imituje zawał m.sercowego,najniebezpieczniejsze jest zatrucie OUN.Powstają trwałe zaburzenia OUN - często po długiej ekspozycji na niskie stężenia,występuje osłabienie pamięci,degradacja psychiczna,brak czucia w palcach .

Narażenie na CO: mechanicy samochodowi

ANIOŁ

Leczenie:

• zlikwidować źródło CO

• podaje się czysty O₂ przez maskę, tak długo aż poziom karboksyhemoglobiny spadnie poniżej zagrożenia.

Należy leżeć przez 2-4 tygodnie, gdyż to zapobiega objawom neurotoksycznym.

NDS = 30 mg/m³ NDSCh = 240 mg/m_­³

DSB = 5 % karboksyhemoglobiny u osób niepalących

NH₃ - żrąca zasada, powodująca bolesne podrażnienia błony śluzowej.

W przypadku zatrucia obserwujemy : ostry ból w klatce piersiowej, ból brzucha,

wymioty.

Amoniak należy rozcieńczyć wodą lub wlewem.

Zatrucie wziewne - powoduje podrażnienie błon, oczu, może dojść do zaćmy, obrzęku płuc.

Gdy kontakt trwa co najmniej kilka minut może dojść do oparzenia skóry.

Można przemywać octem.

NDS - 20 mg/m³ NDSCH = 27 mg/m³

TLENKI AZOTU: NO, NO₂ - gaz silosowy ?, brunatny.

Zatrucia powodują duszność

W zatruciu tlenkami azotu

I okres podrażnienia

II okres utajenia - od 5 godz. do 72 godz.

III ciężkie objawy kliniczne - toksyczny obrzęk płuc, a następnie niebezpieczeństwo

odoskrzelowego zapalenia płuc

Podaje się przez 1 - 2 miesiące - PREDNISOLON

Rekonwalescencja od 1 do 6 miesięcy

NDS= 5 mg/m³ NDS = ok. 10 mg/m³

NCl₃ - do bielenia mąki, powyżej 60 ⁰ C lub pod wpływem fal ultradźwiękowych rozkłada się detonacyjnie.

NOCl - chlorek nitrozylu

Mieszanina powietrze + NCl₃ - działa bardzo drażniący na błony.

NOCl - towarzyszy nieodłącznie wodzie królewskiej; drażni układ oddechowy - powodując krwotoki płucne.

Cl₂ - gaz o drażniącym zapachu

NDS = 1,5 mg/m³ NDSCh = 9 mg/m³

Chlor powoduje piekące uczucie w nosie i gardle.

W niższych stężeniach dociera do gardła a w wyższych może docierać dalej i wywrzeć obrzęk płuc i anoksję.

Deodoryzuje ? poprzez działanie utleniające, sterylizujące.

Robotnicy narażeni na działanie chloru cierpią na choroby oskrzeli, są bardziej wrażliwi na gruźlicę i korozję zębów (pod wpływem HCl tworzącego się w ustach).

HCl - korozja zębów

Zatrucia drogą inhalacyjną nie zdarzają się bo nie można znieść przebywania w

atmosferze chlorowodoru.

COCl₂ - fosgen - gaz bojowy

NDS = 0,5 mg/m³ NDSCh = 1,5 mg/m³

Można się z nim zetknąć w trakcie pożarów.

Działa drażniąco na płuca - zachodzi całkowita hydroliza. Zgon następuje wskutek niewydolności oddechowej.

W leczeniu podaje się tlen a następnie hydrokortyzon aby zwiększyć odpowiedź tkankową na uszkodzenia.

FLUOR

NDS = 0,05 mg/m³ NDSCh = 0,4 mg/m³

Działa toksycznie bezpośrednio na komórkę zaburzając procesy enzymatyczne i przemianą Ca.

Większość związków fluoru działa żrąco. HF powoduje głęboko penetrujące owrzodzenia, martwice błon śluzowych.

Zatrucie wziewne - obrzęk i zapalenie płuc..

Spożycie powoduje nudności, wymioty, bóle brzucha, płytki oddech, kurcz dłoni i stóp, drgawki, porażenia układu oddechowego.

Zatrucia przewlekłe (np. ponad 6 mg dziennie): spadek masy ciała, kruchość kości, sztywność stawów, niedokrwistość.

Oparzenia skóry i błon, spowodowane przez fluor przemywa się wodą przez 15-60 minut.

Na oparzenia nie można stosować maści o podłożu tłustym, smaruje się pastą z tlenkiem Mg i 20% gliceryną.

W przypadku spożycia podaje się glukonian Ca w celu strącenia jonów F^-.

TLENKI SIARKI

SO₂

1 ppm SO₂ = 2,62 mg/m³

Powstają przy spalaniu paliw płynnych, węgla w piecu grzewczym i hutniczym.

Stężenie powyżej 1,6 ppm utrudnia oddychanie, u osób z chorobami płuc nawet 0,7 ppm utrudnia oddychanie

Stężenia powyżej 3 ppm SO₂ - można poczuć po zapachu

Stężenie 10 ppm SO₂ działa drażniąco na oczy, nos, gardło

NDS = 2 mg/m³ NDSCh = 5 mg/m³

S₂O₃ i H₂SO₄ - tworzą mgły, działają silnie drażniąco

S₂O₃ stężeniu 3 mg/m³ - drażniące działanie i żrące na błony śluzowe.

Wywołuje zapalenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc

H₂SO₄ dodatkowo atakuje szkliwo zębów.

W przypadku zatrucia stężonym H₂SO₄ należy rozcieńczyć mlekiem lub H_­2O (nie podaje się środków wymiotnych)

Rozcieńczenie 100 x

H₂S

NDS = 10 mg/m³ NDSCh = 20 mg/m³

Powoduje anoksje i bezpośrednie uszkodzenie OUN.

Występowanie: w złożach siarki, wytwarzany jest także przez degradacji białek w garbarni.

Zapach wyczuwalny przy 0,7 mg/m³ ale powoduje on porażenie i utratę węchu.

Zatrucia ostre: bolesne zapalenie spojówek i pojawia się aureola dookoła źródła światła, nudności, senność, zapalenie płuc, pieczenie w gardle.

Zatrucia przewlekłe; spadek ciśnienia krwi, zaburzenia chodu równowagi, zapalenie spojówek, ciągły kaszel.

Szybko ulega utlenieniu do tiosiarczanów i siarczanów.

W stężeniu wyższym następuje przekroczenie bariery ochronna ustroju, staje się on silną trucizną porównywalną z CN^-. W ciągu kilku minut może nastąpić zejście śmiertelne.

Ratowanie: sztuczne oddychanie, tlen, azotyn amylu

azotyn sodowy wytwarza methemoglobinę, która reaguje z siarkowodorem tworząc ...?

CS₂ - doskonały rozpuszczalnik; działa neurotoksycznie. Uszkadza OUN i nerwy obwodowe powodując aksonalne neuropatie.

NDS = 18 mg/m³ NDSCh = 30 mg/m³

W zatruciach ostrych 1000 ppm ⇒ po 0,5 h objawy niepokoju, niewyraźne widzenie, zapaść.

Zatrucia przewlekłe: utrata czucia, osłabienie mięśni, częściowa ślepota, drżenia, depresja psychiczna..

Poprawa po zatruciu następuje po kilku miesiącach (często niecałkowita poprawa).

Działa hepatotoksycznie.

(CH₃)₂SO₄ - siarczan metylu.

(CH₃)₂SO₄ + 2H₂O → 2CH₃OH + H₂SO₄

Ma zapach podobny do cebuli i działa silnie drażniąco na tkanki.




NDS = 0 mg/m³

Pary powodują uszkodzenia wszystkich tkanek ale objawy uszkodzenia płuc mogą wystąpić dopiero po kilku godzinach.

(CH₃)₂SO₄ - dezaktywujemy H₂O lub 5% ługiem przez 15 minut.

Osoby eksponowane trzeba obserwować min. 24 godziny w kierunku objawów ogólnych.

Podrażnienie oczu może trwać do 1 miesiąca.

WĘGLOWODORY:

- alifatyczne

benzyna bezołowiowa - efekt toksyczny benzyny pochodzi od czteroetylenu ołowiu

benzyna bardzo dobrze wchłania się przez skórę.

Działa depresyjnie na OUN, znajdujący się w tej samej grupie co aceton. Umiarkowanie drażnią błony.

Ciekłe węglowodory rozpuszczają tłuszcze i działają drażniąco na skórę.

Szczególnie niebezpieczne jest kontakt węglowodorów ciekłych z płucami powodują zachłystowe zapalenie płuc i obrzęk płuc

Nie można stosować wymiotów.

NDS benzen = 10 mg/m³ NDSCh = 40 mg/m³

Benzen - rakotwórczy, białaczki szpikowe.

Cykloheksan

NDS = 80 mg/m³ NDSCh = 640 mg/m³

n - heptan

NDS = 200 mg/m³ NDSCh = 1600 mg/m³

n - heksan - neurotoksyczny

NDS = 100 mg/m³ NDSCh = 400 mg/m³

Metabolity n-heksanu:

Ulega utlenieniu do 2-heksanonu i 2,5-heksadion → neurotoksyczny

heptan ⇒ 2,5-heptadion → neurotoksyczny

n - heksan - nie wdychać.

Najsłabiej działają węglowodory nasycone (hemotoksycznie: heptan) silniej cykloalifotyczne pierścieniowe, najsilniej aromatyczne.

BENZEN - stwarza zagrożenia, białaczki benzenu.

Zatrucia ostre benzenem: śpiączka (podstawowy objaw), zawroty, bóle głowy, komorowe zaburzenia rytmu serca, zaburzenia widzenia, drgawki, utrata przytomności, zapaść.

Przy podaniu doustnym dawka śmiertelna ok. 200 ml. Gdy dostanie się do płuc powoduje zachłystowe zapalenie płuc.

Przy ostrym zatruciu nie wolno podawać adrenaliny i efedryny, bo powoduje to migotanie komór sercowych i zgon,

Częstsze są zatrucia inhalacyjne powodujące bóle głowy, bladość, niedokrwistość, senność lub pobudzenia.

Wszystkie węglowodory aromatyczne są toksyczne na układ krwiotwórczy.

Toksycznym metabolitem benzenu jest hydrochinon - powstający w wyniku reakcji katalizowanej przez cyt. P-450 (szczególnie ZE1)

Benzen indukuje swój metabolit - hydrochinon.

Białaczki - mogą powstać nawet do 25 lat po zaprzestaniu ekspozycji na benzen.

Białaczki:

• przewlekła białaczka szpikowa

• ostra białaczka szpikowa

• limfoblastyczne zapalenie

• chłoniak złośliwy

przyczyną jest uszkodzenie komórki wielopotencjalnej szpiku.

Stan ten określany jest zespołem mielodysplastycznym, może się przekształcić w anemię szpikową lub białaczkę.

Szpik może wykazywać objawy: hypoklazji, przerostu lub brak zmian.

Hydrochinon powstawać może w wyniku procesów metabolicznych w organizmie wewnątrz komórki.

W wątrobie zachodzi proces biotransformacji benzenu. Fenol jak i hydrochinon z krwią są przenoszone do komórek szpiku kostnego. W szpiku reakcje katalizowane przez peroksydazę i syntetazę prostoglandyny H, Hyrdochinon utlenione do semichinonu i chinonu. Powstaałe rodniki działają toksycznie łącząc się z białkami i DNA komórek szpiku. Proces ten jest stymulowany przez drugi meatabolit ⇒ fenol (działa on jako katalizator).

Środki ochrony osobistej - lakrymatory.

chloropikryna, cyjanek bromobenzylu BBC

2 - chloroacetofenon, o-chlorobenzylomalonylonitryl

Powodują obfite łzawienie, drażniące, przy dużym stężeniu powodują oparzenia II stopni. Dodaje się glikol propylenowy stosowany jako aerozol z .....

Oczy przemywa się H₂O lub roztworem soli fizjologicznej przez 15 minut, skórę przemywa się wodą z mydłem.

CH₃OH

Dawka śmiertelna ok. 250 ml.

NDS - 100 mg/m³ wydalany jest z organizmu pięć razy wolniej niż EtOH

NDSCh - 300 mg/m³

Gromadzi się w tkankach proporcjonalnie do ich uwodnienia. Działanie toksyczne zależy od toksyczności jego metabolitów: aldehydu mrówkowego i kwasu mrówkowego.

Przy zatruciu obserwujemy bóle głowy, wymioty, nudności. Objawy mogą wystąpić po 2-6 dniach. Dopiero po 24 godzinach zaczynają się kłopoty ze wzrokiem. Przy zatruciu przewlekłym występują zaburzenia widzenia, zwężone pole widzenia aż do całkowitej ślepoty.

Jeśli poziom MeOH sięga 50mg/100ml to pacjent kwalifikuje się do hemodializy.

Odtrutka: EtOH

Przy wypiciu jednocześnie MeOH i EtOH etanol maskuje zatrucie metanolem.

EtOH

Dawka śmierelna 300-400 g spożytego alkoholu w czasie poniżej 1 godziny.

NDS - 1000mg/m³

NDSCh - 3000mg/m³

Objawy: zależne od stężenia we krwi

0,2‰ - przekroczenie tej wartości wskazuje na spożycie.

0,5‰ - odpowiedzialność karna

0,6 - 0,8‰ - występują pierwsze objawy, wydłużenie czasu reakcji przy ok. 1‰

1,2 - 1,5‰ - zaburzenia koordynacji mięśniowej

1,6‰ - stan nietrzeźwości

2 - 4‰ - ostre zatrucie

Może wystąpić hipoglikemia i hipotermia.

Przy stężeniu 5‰ i większym występuje śpiączka, utrata przytomności, obniżenie temperatury ciała. Zgon następuje na skutek porażenia akcji serca.

Zatrucia przewlekłe:

Zmniejszenie masy ciała, marskość wątroby, nieżyty żołądka i jelit, zapalenie wielonerwowe, zaburzenia czucia w kończynach, zanik nerwu wzrokowego, otępienie z utratą pamięci ostre psychozy alkoholowe.

Przy uzależnieniu występują zespół abstynencji alkoholowej, obłęd, majaczenie, delirium.

Leczenie zatruć alkoholem:

• naloxon - nie stosowany, ponieważ jest zbyt drogi.

• apomorfina - działa ośrodkowo, usuwa stan pobudzenia alkoholowego, działa też wymiotnie

• fizostygmina - nie przyśpiesza eliminacji ale znosi depresję OUN tzn. znosi śpiączkę. Podawany jest w warunkach szpitalnych aby w razie przedawkowania podać atropinę.

Węglowodory aromatyczne ⇒ działają uszkadzająco na układ krwiotwórczy

W normalnym ustroju może być poziom fizjologiczny np. w przypadku fenolu w moczu znajduje się 0,4 mg/h wydalanego fenolu.

W przypadku toluenu przekroczenie 80 mg/h wskazuje na ekspozycje toluenu.

Przy spożyciu owoców (jabłek) wzrasta poziom fizjologiczny kwasu benzoesowego.

Styren i etylobenzen ⇒ metabolitem jest kwas migdałowy. W warunkach fizjologicvznych brak kwasu migdałowego w ustroju.

Również przy ksylenie - brak w warunkach fizjologicznych kwasu metylohipurowego w organizmie.

Działanie tych związków ⇒ narkotycznie, .drażniąco, wywołują objawy niewydolności serca (migotanie) uszkodzenia narządów miąższowych.

Ksyleny - spada ilość czerwonych i białych krwinek a wzrasta liczba płytek krwi.

aerozoli z ustnikiem fluorowym. Przed zgonem następuje duża pobudliwość.

KAMILA

WĘGLOWODORY CHLOROWANE

Najszerzej stosowane w przemyśle zw. i rozpuszczalniki ze względu na niski koszt wytwarzania; są niepalne.

Kilka grup działania toksycznego:

-narkotyczne: chloroform - dominuje

-podrażnienie układu oddechowego: chlorek allilu

-znieczulające: chlorek etylu

-hepatotoksyczne (CCl₄) i nefrotoksyczne.

Wiele z tych związków zwiększa siłę działania adrenaliny - nie można jej podawać. Nawet ta zawarta w organiźmie (endogenna) może powodować arytmię.

Względna toksyczność:

	HCCl2-CCl2H >	HCCl2-CH3 >	CCl4 >	CHCl3 >>	CH3Cl >>	CH2Cl2
NDS	5mg/m^3	50	20	50
NDSCh	35	60	100	225

Najbardziej popularnym węglowodorem jest CCl_4. Dawka śmiertelna dla niego wynosi 3-5ml. Najczęstszymi objawami toksycznymi są uszkodzenia wątroby i nerek. Przy zatruciach ostrych - depresje OśrUN, bóle, nudności, biegunka, wymioty, utrata przytomności. Dochodzi do porażenia oddechu lub migotania komór. Kiedy pacjent odzyska przytomność po 2 tygodniach pojawiają się objawy uszkodzenia nerek i wątroby:

-żółtaczka

-mocznica, zmniejszenie diurezy,

-śpiączka.

Po zmetabolizowaniu na cyt.P450 powstaje rodnik °CCl₃ uszkadzający wątrobę, zwiększa stężenie AspAT we krwi.

W zatruciach przewlekłych mniej nasilone objawy. Dominują objawy zatrucia wątroby i nerek. Pacjenci nie mogą pić EtOH, bo indukuje on cyt.P450. Uodpornianie na tetrachlotrek polega na podawaniu małych dawek, które zmniejszają ilość cyt.P450, a nie wywołuja objawów toksycznych.

1,2-dichloroetan

Uszkadza wątrobę, nerki i nadnercza; drażni oczy, nos i gardło.

CCl₄

Rozpuszczalnik. Powoduje stłuszczenie, martwicę wątroby, uszkodzenie nerek. Działa depresyjnie na OśrUN. Jest mało lotny. W zatruciach ostrych długotrwała narkoza, a potem ciężkie uszkodzenie wątroby i nerek. EtOH zwiększa wrażliwość.

WĘGLOWODORY CHLOROWANE NIENASYCONE

1.CH₂=CHCl

2.CH₂=CCl₂

3.CH₂=CCl-CH=CH₂

Ad1. chlorek winylu

Objawy toksyczne: działa narkotycznie i depresyjnie na OśrUN oraz rakotwórczo na wątrobę, mózg i płuca. Inne związki z grupą winylową też są rakotwórcze:

-styren

-trójbromoetylen

-perchloroetylen

-chlorek winylidenu

-TRI - 5 ml dawka śmiertelna. TRI techniczny może być zanieczyszczony CCl₄. Powoduje depresje OśrUN, uszkodzenie mięśnia sercowego, wątroby i nerek. Zatrucia ostre - utrata przytomności, zmiany w EKG, nieregularne tętno, nawracająca śpiączka toksyczna, stany zapalne płuc. Po powrocie do stanu przytomności przez wiele godzin występują nudności i wymioty. Objawy przewlekłe (np kiedy jest stosowany przez toksykomanów): powoduje zmniejszenie masy ciała, łaknienie, zmęczenie, upośledzenie wzroku, bóle stawów, zapalenie skóry, charczący oddech.

Ad 2. chloropren

Powoduje depresję OśrUN, depresję płuc, wypadanie włosów u robotników pracujących przy r. polimeryzacji. Po zaprzestaniu pracy włosy odrastają.

WĘGLOWODORY FLUOROWE

nośnik aerozolowy w aerozolach zwiększa prawdopodobieństwo zejścia śmiertelnego. tuż przed zgonem występuje duże pobudzenie (osoba krzyczy, biega).

LAKRYMATORY

Działają drażniące wykazują m.in.:

-2-chloroacetofenon

-chloropikryna

-cjanek bromobenzylu (BBC)

-o-chlorobenzylomalonylonitryl

Silnie drażnią skórę, błonę śluzową, powodują łzawienie. Postępowanie: zmyć skórę wodą z mydłem, oczy przemyć NaCl i wodą przez 15 minut.

ALKOHOLE I GLIKOLE

CH₃OH

60-250 ml dawka śmiertelna

NDS 100mg/m³

NDSCh 300mg/m³

Gromadzi się w tkankach. Metabolity sa toksyczne:

-aldehyd mrówkowy

-kwas mrówkowy.

Objawy zatrucia: bóle głowy, zawroty, wymiety, depresje OśrUN, zaburzenia wzroku. Mogą wystąpić po dwóch do 6 dni. Zaburzenia mogą być przemijające lub trwałe. Objawy początkowo są takie jak przy EtOH, dopiero później dopiero pojawiają się problemy ze wzrokiem. Przewlekłe zatrucia: zaburzenia widzenia, zwężenie pola widzenia, ślepota.

Oznacza się poziom MetOH we krwi. Jeżeli > 50 mg/100ml krwi, to pacjenta poddaje się hemodializie. Może się pojawić kwasica metaboliczna. Stosuje się EtOH, który blokuje przemianę MetOH przez dehydrogenazę alkoholową. EtOH maskuje przemianę metanolu.

EtOH

300-400g czystego spirytusu spożytego w okresie 1h to dawka śmiertelna

NDS - 1000mg/m³

NDSCh - 3000mg/m³

Objawy: zależnie od stężenia we krwi

0,2 ‰ - wskazuje na spożycie

0,5 ‰- odpowiedzialność karna

0,06-0,08‰ - objawy niepewności

0,1‰

1,2-1,5‰

1,6‰ - stan nietrzeźwości

2-4‰ - ostre zatrucie - wyraźne zaburzenia koordynacji, hipoglikemia i hipotermia

~5‰ - śpiączka, utrata przytomności, spadek temp ciała, zgon przy porażeniu układu oddechowego, krążenia.

Zatrucia przewlekłe: spadek masy ciała, marskość wątroby, nieżyt żołądka i jelit, zapalenie wielonerwowe (zaburzenia czucia w kończynach), zanik nerwu wzrokowego, otępienie z utratą pamięci, psychozy alkoholowe. Uzależnienie - zespół abstynencji alkoholowej: obłęd opilczy, majaczenie, drżenie (delirium).

Leczenie: Naloxanu się nie stosuje, Apomorfina ze względu na działanie ośrodkowe (+wymioty), Fizostygminę - znosi depresję ośrodka oddechowego, znosi śpiączkę - zamienia ją w sen fizjologiczny, podawana jest w warunkach szpitalnych (przy przedawkowaniu atropina).

2-chloroetanol = chlorhydryna

1-2 ml doustnie - dawka toksyczna

Bardzo przypomina EtOH, niewykrywalna organoleptycznie, przenika przez gumowe rękawiczki. Powoduje zaburzenia czynności oddechowych, nudności, wymioty.

GLIKOLE

Glikol etylenowy

100g - dawka śmiertelna

Występuje w płynach borygo.

Objawy zatrucia:

I etap - stan upicia alkoholowego do 12 godzin kwasica metaboliczna (kw szczawiowy)

II etap - zatrucie kw szczawiowym: obrzęk mózgu, kwasica oddechowa, zaburzenia krążenia

III etap - zaburzenia psychiczne, niedomoga nerek.

Leczenie: EyOH - by zablokować enzym metabolizujący oraz glukonian wapniowy.

Glikol powoduje także uszkodzenie mózgu.

Inne glikole:

-metoksyetanol

-etoksyetanol

obydwa teratogenne

-eter monoetylopropylenowy - nie teratogenny.

KETONY

metylo-n-butyloketon - teratogenny

Reszta ma działanie drażniące i narkotyczne. Zejście śmiertelne poprzez porażenie ośrodka oddechowego.

Aceton

15-20g - tylko senność, nie ma dawki śmiertelnej. Jest induktorem cyt P450 (tak jak EtOH).

ALDEHYDY

1. drażniące oczy, błony śluzowe - te o mniejszej masie cząsteczkowej. Działanie to jest potęgowane, kiedy łańcuch jest nienasycony:

LC50 dla szczurów (30 min) dla ald. octowego wynosi 20000ppm a dla ketenu (CH₂=CHO) już130ppm. Tak samo propionaldehyd/akroleina.

Podobny wpływ obecności Cl lub innych halogenów.

2. uczulenia - pod wpływem kontaktu z roztworem

3. anastetyczne - chloralhydrat, formaldehyd

4. uszkodzenie dróg oddechowych, zapaść.

Formaldehyd

NDS - 2 mg/m³

NDSCh - 3 mg/m³

Powoduje zapaść i bezmocz, podrażnienie dróg oddechowych, skurcze, reakcje uczuleniowe, haptenizuje białka.

Nie należy wywoływać wymiotów. Substancje białkowe inaktywują aldehyd mrówkowy.

TOKSYCZNOŚĆ W ZAL OD FORMY WYSĘPOWANIA

	acetaldehyd	metaldehyd (tetramer)		paraldehyd (cykliczny)
ogólnie	tw 20°C, lotna ciecz, drażniąca NDS 5mg/m3; NDSCh 40 mg/m3	paliwo turystyczne i p-ślimakom; ciało stałe nierozp w wodzie, w kwasach wolno reaguje		tw 124°C ciecz o piekącym smaku
w ustroju			szybko się rozpada - organizm nie jest w stanie sobie z nim poradzić		szybkość rozpadu do aldehydu octowego jest niewielka i organizm jest w stanie go zdetoksykować
zatrucie		pary podrażniają błony śluzowe, obrzęk płuc, utrata przytomności, nudności, wymioty przy wypiciu	doustnie: nudności, gwałtowne wymioty, sztywność mięśni, zgon przy 48h po zatruciu z powodu niewydolności oddechowej, uszkodzenia wątroby i nerek		doustnie: sen w wyjątkowych przypadkach niewydolności oddechowa
przewlekłe		zapalenie skóry i spojówek	dawki, które nie powodują zatrucia ostrego nie są toksyczne	otępienie umysłowe, ostre majaczenia alkoholowe

ESTRY

hamowanie esterazy cholinowej.

ZWIĄZKI ZAWIERAJĄCE AZOT

Cyjanowodór i cyjanki

Jedna z najszybciej działających trucizn. Powoduje osłabienie, bóle głowy. Głębokość oddechu najpierw wzrazta, potem spada. Sinica - kiedy nie oddycha, ale rytm serca się utrzymuje. Powoduje inaktywację koenzymów zawierających Cu lub Zn. Naj bardziej wrażliwa jest oksydaza cytochromowa - zatrzymanie oddychania komórkowego. Wskaźnikiem jest czerwona krew w żyłach.

H₂S, azydki

Też mogą kompleksować metale. Leczenie: azotyn amylowy, tiosiarczan amylowy.

Chlorowcopochodne typu: CNCl, CNBr

wysokotoksyczne związki. Działają silnie drażniące - pęcherze podobnie jak fosgen; ostre i opóźnione podrażnienie płuc

Nitryle

Mniej toksyczne.

CH₃CN - acetonitryl

CH₂=CHCN - akrylonitryl

Przenikają przez nieuszkodzoną skórę, działają drażniąco na skórę i oczy. Pierwszy powoduje zaburzenia w funkcjonowaniu tarczycy i wytrzeszcz oczu.

Aminy alifatyczne

Występują w klejach dwuskładnikowych:

-etylenodiamina

-dietylotriamina

-heksyloamina

Działają uczulająco i drażniąco.

Aminy aromatyczne

Anilina i nitrobenzen działają MetHb-twórczo (Fe3+). Miarą niedotlenienia jest potęgujący się ból głowy.

15% MetHb - sinica

60% MetHb - zamroczenie, spadek ciśnienia krwi

70% MetHb - śpiączka i zgon.

Podaje się błękit metylenowy.

ZMIANA NIEWIELKA W BUDOWIE ZMIENIA DZIAŁANIE

1. 2,4-dinitrofenol

2. 2-metylo-4,6-dinitrofenol

3. p-dinitrobenzen

4. 2-chloro-1,4-dinitrobenzen

4. Działanie MetHb-twórcze nie jest znane. Powoduje bardzo silne uczulenia skóry.

3. Najsilniejszy zwiazek MetHb-twórczy, hepatotoksyczny.

1. i 2. Zaburzają metabolizm ustrojowy, powodują wzrost szybkości metabolizmu, temp ciała wzrasta do 43°C co powoduje uszkodzenie wątroby i nerek. Są to środki owadobójcze, herbicydy. Hamują syntezę aktywnych fosforanów typu ATP, nasilaja oddychanie komórkowe.

Leczenie: usunięcie trucizny (płukanie żołądka, wymioty), zimne okłady, stałe źródło pokarmu - glukoza, NaCl - by były minerały. Wyzdrowienie prawpodobne.

METALE

wdychanie metali i połykanie ze śliną. w przypadkach organicznych połączeń - wchłanianie przez skórę. Hamują enzymy poprzez tworzenie trwałych połączeń z grupami sulfhydrylowymi, zaburzają biosyntezę Hb, kwasów nukleinowych, białek, hormonów. Powodują uszkodzenia skóry, błon śluzowych przewodu pokarmowego, dróg oddechowych. Mają działanie rakotwórcze. Test Ames'a nie spełnia swojej roli przy zw nieorganicznych. Działanie rakotwórcze zależy od rodzaju związków jakie tworzy metal. Mają długi T½.

As - rakotwórczy dla człowieka, wchłanianie przez skórę.

Pb - rakotwórczy dla zwierząt po podaniu doustnym.

Metale ciężkie: Pb, Hg, As, Cd.

Pb

Test mobilizacyjny z EDTA na poziom ołowiu. Ołów występował na ścianach domów bielonych bielą ołowiawą. Wtedy dzieci wykazywały obniżony poziom intelektualny, zaburzenia umysłowe, ołowicę, ogólne rozbicie, brak apetytu, tzw rąbek ołowiczy - niebiesko-czarna obrączka na dziąsłach; kolki ołowicze - skurcze jelitowe + zaparcia; szaro-żółta twarz.

Wskaźniki: stężenie Pb we krwi, Δ-aminolewulinianu w moczu i inne.

Hg

-zw organiczne - metylortęciowe, fenylortęciowe

-zatrucia parami rtęci.

Normy uwzględniają całkowitą zawartość Hg we krwi i 1/3 tego to związana organicznie.

Jeżeli dziennie przyjmujemy >5μg/kg m.c. to pojawiają się objawy toksyczne:

-organiczna Hg - zaburzebia OśrUN

-pary Hg - przewlekłe zaburzenia OśrUN

Ostre zatrucia: krwawe biegunki, uszkodzenie przewodu pokarmowego i nerek (bezmocz), w ustach posmak metaliczny, wysychanie jamy ustnej, drżenie kończyn, zaburzenia mowy.

Hg metaliczna nie wchłania się z przewodu pokarmowego.

Cd

Ryż skażony kadmem.

Powoduje: silne bóle kończyn, deformację szkieletu, uszkodzenia nerek. Oddechowa droga zatrucia: zapalenie oskrzeli, owrzodzenie górnych dróg oddechowych, rozedma płuc, łamanie kości.

As

-Ash3 - najbardziej toksyczny

-arseniany

-arseniny

-organiczne połączenia As

Objawy ostre: hemoliza krwi, skóra i błony śluzowe brązowo-brunatne i czarne, duszność, sinica, bezmocz.

Arszenik - objawy żołądkowo-jelitowe, biegunki.

Działanie na skórę drażniąco i żrąco, owrzodzenie i rak arsenowy.

Polineuropatie - przewlekłe.

























---