Podstawy onkologii . wykład 2
Nowotwór jest chorobą materiału genetycznego. Powstaje w wyniku akumulacji stopniowo pojawiających się uszkodzeń genetycznych. Do przekształcenia komórki prawidłowej w rakową (transformacja nowotworowa) potrzeba kilku mutacji genowych. Defekty DNA pojawiają się w komórce osób genetycznie predysponowanych do rozwoju raka (predyspozycje silne lub słabe) pod wpływem czynników środowiskowych (karcynogenów).
Nowotwory powstają w wyniku defektu różnych grup genów. Najczęściej są to mutacje aktywujące protoonkogeny, mutacje unieczynniające geny supresorowe, zaburzenia reperacji DNA i genetycznie zdeterminowane odrębności metabolizmu karcynogenów. Najważniejszą rolę w procesie transformacji nowotworowej odgrywają protoonkogeny i geny supresorowe.
W warunkach prawidłowych geny te są odpowiedzialne za wzrost , różnicowanie, podział, starzenie i obumieranie komórek. W komórce nowotworowej zostają zaburzone wszystkie powyższe funkcje życiowe.
Protoonkogeny. Występują w każdej prawidłowej komórce organizmu. Są niezbędne do życia. Odgrywają kluczową rolę w regulacji wzrostu, dojrzewania i różnicowania komórek. Kontrolują przejście sygnałów z błony komórkowej do jądra. Dotychczas poznano 200 protoonkogenów.
Protoonkogeny zmienione przez mutację nazywa się onkogenami.
Nieprawidłowości w genach powstają na skutek mutacji punktowych, amplifikacji lub translokacji. Komórka jest nadmiernie pobudzana do proliferacji. Mutacje w genach mają charakter dominujący. W większości przypadków nie są dziedziczone, gdyż defekty tych genów mają charakter letalny, doprowadzają do śmierci w okresie zarodkowym.
Geny supresorowe (antyonkogeny), geny supresorowe transformacji nowotworowej. W komórkach prawidłowych są strażnikami genomu. Poznano 20 genów supresorowych. Ich przykładem jest gen p53, który kontroluje DNA w cyklu komórkowym. Jeżeli DNA jest uszkodzony, białko kodowane przez gen p53 hamuje jego replikację, czuwa nad reperacją uszkodzonego DNA.
Jeżeli defekt jest naprawiony, białko p53 umożliwia przejście do następnych faz cyklu komórkowego, a gdy uszkodzenie jest nienaprawialne - eliminuje komórkę przez programowanie apoptozy, czyli programowanej śmierci komórki. Mutacje w genach supresorowych mają charakter recesywny. Odpowiadają za rozwój 5-10% nowotworów przekazywanych dziedzicznie.
Defekty w genach supresorowych wywołują raka sutka (gen p53, BRCA1, BRCA2, PTEN), jajnika (gen BRCA1, BRCA2), jelita grubego (gen APC), siatkówczaka (gen Rb), tarczycy, gruczołów przytarczycznych, nadnerczy (gen RET).
Produkty białkowe genów mutatorowych. W warunkach prawidłowych uczestniczą w wykrywaniu uszkodzeń DNA i ich naprawie, przez co zapewniają odtworzenie jego prawidłowej kopii po działach komórki. Skutkiem mutacji w genach mutatorowych jest niepolipowaty rak jelita grubego (gen MLH1, MSH2, PMS1, PMS2) oraz wiele nowotworów sporadycznych o różnych umiejscowieniach.
Karcynogen. Jest to czynnik środowiska, który powoduje uszkodzenie materiału genetycznego prawidłowej komórki i w następstwie indukuje serię dalszych zaburzeń genetycznych. Karcynogeny mogą pochodzić ze środowiska zewnętrznego lub być substancjami wewnątrzustrojowymi. Dzieli się je na 3 typy: fizyczne, chemiczne i biologiczne.
Karcynogeneza (transformacja nowotworowa, nowotworzenie). To proces przekształcania komórki prawidłowej w nowotworową.
Inicjacja. To połączenie karcynogenu z materiałem genetycznym komórki prawidłowej
Promocja. To proces namnażania się zmutowanych komórek pod wpływem czynników promocyjnych fizycznych i chemicznych, w tym hormonów. Jest procesem wieloetapowym. Możliwe jest zatrzymanie na którymś z etapów promocji. Morfologicznie komórki nabywają cech zmiany przedrakowej.
Konwersja. To etap dalszych, nieodwracalnych zmian, które ostatecznie prowadzą do powstania komórek nowotworowych. Morfologicznie jest to etap przemiany typu zmiana przedrakowa - rak. Następuje rozrost komórek nowotworowych do liczby ok. 1000000 tj. objętości 1cm3. Jest to faza bezobjawowa nowotworu.
Progresja. Jest to dalszy rozwój nowotworu ze zmianami w genach, których białka są odpowiedzialne za adhezję komórek, wydzielanie enzymów hydrolizujących błonę podstawną i substancję międzykomórkową, tworzenie nowych naczyń krwionośnych i ułatwienie przerzutowania komórek nowotworowych. Na tym etapie dochodzi do intensywnego dzielenia komórek i do inwazji miejscowej oraz tworzenia przerzutów odległych. To etap przejścia z fazy przedklinicznej w kliniczną.
Faza przedkliniczna stanowi 75% czasu trwania nowotworu i trwa u ludzi 15-20 lat. Do czasu wykrycia w fazie przedklinicznej (objętość 1cm3) potrzeba ok. 30 podwojeń objętości guza. Faza kliniczna stanowi 25% czasu życia nowotworu. W tej fazie wystarczy tylko kilka podwojeń objętości raka, aby doprowadzić do śmierci gospodarza.
Wyróżnia się 2 rodzaje predyspozycji genetycznych:
a. silne, związane z mutacjami w genach supresorowych i genach kodujących elementy systemu naprawy uszkodzonego DNA (nowotwory silnie dziedzicznie uwarunkowane)
b. słabe, związane z polimorfizmem genów.
Silne predyspozycje. 5-10% nowotworów jest uwarunkowanych przez silne predyspozycje genetyczne, tj. wrodzone defekty genów dziedziczone od matki lub ojca. Może dotyczyć: genu BRCA1, BRCA2 (predyspozycja do rozwoju raka piersi i jajnika), genu p53 (rak piersi, białaczki, mięsaki, guzy mózgu), genu APC ( rodzinny rak jelita grubego na podłożu polipowatości rodzinnej)i innych.
Słabe predyspozycje. Polimorfizmem genowym nazywa się występowanie w populacji kilku wariantów (alleli) tego samego genu. Słabe predyspozycje do rozwoju nowotworów obserwuje się u dużego odsetka chorych. Ich podłożem jest dziedziczny polimorfizm enzymatyczny genów odpowiedzialnych za usuwanie czynników rakotwórczych z organizmu.
Przykładem słabych predyspozycji są zależności pomiędzy karcynogenami zawartymi w dymie papierosowym a zachorowaniem na raka płuca. U osób dziedziczących allel C genu P4501A1 (10% populacji), którego białko bierze udział w przemianach benzopirenu, ryzyko zachorowania na raka płuca jest 7 - krotnie większe niż przy dziedziczeniu innego allelu tego genu.
Profilaktyka pierwotna nowotworów oznacza działania w celu zapobiegania powstaniu nowotworów, a profilaktyka wtórna to:
a. badanie przesiewowe,
b. wczesne wykrywanie nowotworów.
Masowe badania przesiewowe (ang. screening) to przedsięwzięcia w skali regionalnej lub ogólnokrajowej zmierzające do wykrycia raka w stadium bezobjawowym.
Decyzja o ich wdrożeniu zależy od:
a. zapadalności, chorobowości i śmiertelności,
b. możliwości skutecznego leczenia wczesnej fazy,
c. typu i dostępności testu,
d. kosztów przedsięwzięcia.
Do korzyści zalicza się:
a. zmniejszenie śmiertelności,
b. wydłużenie życia przez wczesne wykrycie,
c. możliwość zastosowania mniej agrysywnego leczenia
d. lepszą jakość życia,
e. mniejsze koszty leczenia.
Rak szyjki macicy to idealny nowotwór do badania przesiewowego. W ramach skriningu,tj. wieloletniej akcji zaplanowanej przez daną instytucję przeprowadza się badania cytologiczne u kobiet w wieku 30-60 lat co 3 lata. Kobiety z grupy dużego ryzyka powinny wykonywać badanie co rok.
Rak piersi to najczęstszy nowotwór u kobiet. Jest możliwy do wykrycia podczas:
a. samodzielnego badania,
b. w badaniu palpacyjnym wykonanym przez lekarza,
c. w badaniu mammograficznym!!!
Mammografia wykonywana co rok zmniejsza ryzyko zgonu z powodu raka piersi o 15-30%.
a. 20-40 lat - samodzielne badanie co miesiąc, badanie przez lekarza co 1-2 lata,
b. 40-49 lat - samodzielne badanie co miesiąc, badanie przez lekarza co rok + mammografia co 1-2 lata,
c. po 50 rż - samodzielne badanie co miesiąc, badanie przez lekarza co rok + mm co rok.
Uwaga
Kobiety z grupy dużego ryzyka z rodzinnym lub dziedzicznie uwarunkowanym rakiem piersi w wywiadzie, nosicielki mutacji w genach BRCA1, BRCA2 zaczynają badania przesiewowe wcześniej i wykonują je w krótszych odstępach czasu zgodnie z zaleceniami poradni genetycznych.
Rak jelita grubego to częsty nowotwór, zachorowalność i śmiertelność z jego powodu zwiększają się w ciągu ostatnich lat. Jest możliwy do wykrycia:
a. kolonoskopią
b. sigmoidoskopią (zasięg 60cm) - 50%
c. badaniem klinicznym przez odbyt - 30%
d. testem na krew utajoną.
Rak gruczołu krokowego jest częstym nowotworem. Możliwy do wykrycia:
a. badaniem klinicznym przez odbyt,
b. testem PSA
USG transrektalne z biopsją.