Wchłanianie leków. Interakcje z pokarmem - dr K. Blecharz-Klin
Szeroko bada się wzajemne interakcje pomiędzy lekami. Niezmiernie istotne są również interakcje do jakich dochodzi pomiędzy lekami a pożywieniem, które jest mieszaniną szeregu związków pochodzenia organicznego i nieorganicznego. Ważny jest nie tylko skład pokarmów, ale również wielkość posiłków. Badania wskazują, że wraz ze wzrostem objętości spożywanego posiłku zmniejsza się dostępność biologiczna wielu leków np. sulpirydu. Na interakcje z pożywieniem ,,narażone” są zwłaszcza leki podawane drogą doustną. Sugeruje się, aby leki, których wchłanianie jest hamowane przez pokarm podawać na czczo. Czasami jest to niemożliwe ze względu na występujące po podaniu leku na ,,pusty żołądek'' działania niepożądane trudno tolerowane przez chorego. Wówczas dla zachowania ciągłości terapii konieczne jest przyjmowanie leku po posiłku. Po jedzeniu podaje się także leki, dla których obecność treści w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na procesy wchłaniania. Podanie leku po posiłku ma tę przewagę, że pozwala na uniknięcie działania drażniącego na przewód pokarmowy i ogranicza wahania stężeń leku we krwi. Interakcje leków z pokarmem mogą zachodzić zarówno w fazie farmaceutycznej, farmakokinetycznej a także wpływać na parametry farmakokinetyczne leku. Możliwe interakcje mogą obejmować zmianę uwalniania leku z postaci farmaceutycznej, szybkości wchłaniania, wielkości dystrybucji, biodostępności a także biotransformacji, aktywności biologicznej leku i szybkości eliminacji. Pokarm może również wpływać na to jak działa lek nasilając działania niepożądane, zmieniać jego siłę i czas działania. Z drugiej strony leki mogą wpływać niekorzystnie na procesy jakim pokarm ulega w przewodzie pokarmowym wpływając na trawienie, wchłanianie, wydalanie a także sposób w jaki organizm wykorzystuje substancje odżywcze, witaminy i minerały.
Większość leków podlega wchłanianiu w jelicie cienkim. Skład diety będzie więc szczególnie istotny dla dynamiki wchłaniania leków w tym odcinku jelita. Ubogobiałkowe pokarmy bogate w tłuszcze i węglowodany złożone powodują spowolnienie procesów wchłaniania większości badanych leków. Wykazano również, że wchłanianie witamin oraz leków o dużej lipofilności w obecności pokarmu bogatotłuszczowego zwiększa się. Dotyczy to zwłaszcza leków przeciwpasożytniczych i przeciwgrzybiczych, które w wyniku interakcji nasilają swoje działanie niepożądane czemu towarzyszą bóle i zawroty głowy, zmiany skórne, świąd i łysienie. Leki psychotropowe przyjmowane z wysokotłuszczowymi pokarmami w skrajnych przypadkach mogą powodować zaburzenia świadomości, drgawki, spadek ciśnienia krwi i zaburzenia akcji serca. Wiele doniesień dotyczy także zaburzeń pracy serca będących wynikiem interakcji teofiliny - leku przeciwastmatycznego z pokarmem bogatym w lipidy.
Interakcje mogą wystąpić także podczas transportu leku w krwioobiegu. Pokarmy bogatotłuszczowe, a także głodzenie czy redukowanie tkanki tłuszczowej powodują zwiększenie we krwi poziomu wolnych kwasów tłuszczowych, które z wieloma lekami (np. kwasem acetylosalicylowym) mogą rywalizować o białka transportowe.
Istotny jest także odczyn spożywanych pokarmów. Pożywienie o charakterze kwaśnym np. soki owocowe, mięso, ryby, żurawina zwiększają wchłanianie, stężenie we krwi oraz działania niepożądane leków o charakterze kwaśnym zmniejszając ich wydalanie z organizmu. Dieta wysokobiałkowa zmniejsza kwaśność soku żołądkowego i powoduje wiązanie wielu leków np. indinaviru. Pokarmy wysokobiałkowe wchodzą także w interakcje z gabapentynem nasilając wchłanianie tego leku zwiększając ilość i aktywność transporterów dla aminokwasów w przewodzie pokarmowym. Dieta jarska powoduje alkalizację treści żołądkowo - jelitowej, co może modyfikować wchłanianie wielu leków, prowadząc do wzrostu stężenia leków o charakterze zasadowym we krwi i alkalizacji moczu. Pokarm z dużą zawartością polisacharydów odpornych na działanie soków trawiennych np. celulozy, pektyn, lignin zmniejsza wchłanianie większości leków (lowastatyny, digoksyny, metforminy) oraz ich dostępność biologiczną, co decyduje o braku skuteczności terapii.
Ważne jest także to czym popijamy lek. Najbezpieczniej jest popijać lek wodą. Błędem jest używanie do tego celu soków owocowych zawierających szereg związków, które mogą stać się przyczyną interakcji np. kwasy organiczne (cytrynowy) wchodzą w interakcje z erytromycyną. Niewłaściwe jest także popijanie leku herbatą, która przez obecność tanin ogranicza wchłanianie np. preparatów żelaza. Także inne napoje zawierające kofeinę takie jak kawa, napoje energetyzujące w połączeniu z lekami hamującymi metabolizm kofeiny mogą stać się przyczyna groźnych interakcji. Nie należy także popijać leków mlekiem ze względu na obecność soli wapnia, które mają silne właściwości chelatujące i mogą wiązać lek ograniczając jego wchłanianie np. wchłanianie tetracyklin zmniejsza się o połowę.
W interakcje z różnymi lekami mogą wchodzić także pierwiastki zawarte w żywności. Interakcje lek- jon metalu wielowartościowego mogą polegać na chelacji co prowadzi do wytworzenia cząsteczki zawierającej jon metalu i 1-2 grupy polarne leku (tetracykliny, fluorochinolony, niektóre cefalosporyny) lub adsorpcji w wyniku której tworzy się połączenie jonu z cząsteczką leku lecz bez wytworzenia wiązania (chlorochina, propranolol). Obecność w diecie niektórych pierwiastków np. wapnia, magnezu czy żelaza prowadzi do zmiany pH soku żołądkowego oraz alkalizacji moczu i wzrost klirensu nerkowego dla kwasu acetylosalicylowego, doksycykliny i soli litu. Wzrost pH moczu może powodować również akumulację innych leków np. chinidyny czy flekanidu. W wyniku interakcji z jonami metali może następować także niespecyficzne obniżenie wchłaniania takich leków jak mizoprostol, digoksyna, lewotyroksyna. Mechanizm obserwowanego zjawiska nie jest do końca wyjaśniony i prawdopodobnie składa się nań wiele czynników m.in. tworzenie kompleksów, zmiana pH, obniżenie rozpuszczalności i skrócenie czasu przebywania leku w układzie pokarmowym. W następstwie interakcji lek-jon metalu wielowartościowego obniżona zostaje skuteczność farmakoterapii, wydłuża się czas choroby i zwiększa ryzyko hospitalizacji w wyniku narastania oporności mikroorganizmów. Często konieczne staje się zastosowanie wyższych dawek leku, co wiąże się z nasileniem działań niepożądanych.
Pokarmem może zmieniać także metabolizm leków. Zaobserwowano, że niedobory białka, aminokwasów, wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, witamin C, E oraz magnezu, miedzi, cynku, selenu i potasu w diecie powoduje zmniejszenie metabolizmu wielu leków. Niedobory składników energetycznych, witaminy B, żelaza mogą zwiększać metabolizm leków.
W pokarmie obecne są także substancje farmakologicznie czynne np. aminy biogenne takie jak histamina, tyramina, putrescyna, kadaweryna, które są przyczyną groźnych interakcji z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO-I). Dużą zawartość amin biogennych stwierdza się w produktach marynowanych, wędzonych, peklowanych, serach dojrzewających, a także solonych rybach, wątróbce, czerwonym winie i innych napojach fermentowanych. Duże wpływ na zwartość amin biogennych ma także stan produktu. Przejrzałe owoce, w których zapoczątkowany został proces gnilny zawierają duże ilości tych potencjalnie szkodliwych związków. Interakcje pokarmów bogatych w tyraminę mogą prowadzić do wystąpienia bólu głowy, kołatania serca a nawet przełomu nadciśnieniowego. Wszystko to za sprawą tyraminy obecnej w pokarmie. Amina ta powstaje przez dekarboksylację tyrozyny i jest metabolizowana z udziałem monoamaminooksydazy (MAO) enzymu obecnego w ścianie jelita cienkiego. Jednoczesne spożycie produktów zawierających duże ilości tyraminy oraz leków hamujących aktywność MAO (hydrazydu kwasu izonikotynowego, leków przeciwpierwotniakowych np. furazolidonu) powoduje zwiększone wchłanianie tyraminy w układzie pokarmowym, pobudzenie układu adenergicznego i gwałtowny wzrost uwalniania noradrenaliny z zakończeń nerwowych. Stanowi to poważną groźbę zawału serca, udaru mózgu czy śpiączki.
Przyczyną wielu interakcji jest także sok grapefruitowy. W większości przypadków prowadzą one do zwiększenia wchłaniania leku w jelitach i wzrostu stężenie leku we krwi do poziomów toksycznych. W soku grapefruitowym występuje wiele substancji czynnych o silnym działaniu np. nadająca owocom gorzkawy smak naringenina oraz inne flawonoidy takie jak naringina, kwercetyna, kamferol oraz 6,7-dihydroksybergamotyna. Zawartość tych właśnie związków sprawia, że sok grapefruitowy może hamować jeden z cytochromów CYP 3A4 zaangażowany w biotransformację substancji endogennych i ksenobiotyków. Szacuje się, że 30% CYP 3A4 zlokalizowanych jest w wątrobie reszta (70%) w komórkach jelita cienkiego. Spożycie 1-3 szklanek soku grapefruitowego dziennie hamuje tylko enzymy jelitowe, większe ilości soku (6-8 szklanek) hamują także enzymy wątrobowe. Szczególnie niebezpieczne staje się wówczas jednoczesne przyjmowanie leków metabolizowanych z udziałem CYP 3A4 np. leków przecigrzybiczych (itrakonazolu, ketokonazolu), cyklosporyn, erytromycyny, diltiazemu. W mniejszym stopniu hamowanie CYP 3A4 występuje po spożyciu innych soków cytrusowych (pomarańczowego, cytrynowego), a także czerwonego wina.
Składniki soku grapefruitowego o 2 do 5 % zwiększają także aktywność glikoproteiny P - transportera błonowego w rąbku szczoteczkowym enterocytów odpowiedzialnego za transport cząsteczek lipofilnych, w tym także leków takich jak winblastyna, cyklosporyna, losartna, digoksyna, feksofenadyna. Sok grapefruitowy wchodzi w interakcje z lekami sterydowymi, przeciwhistaminowymi, przeciwwirusowymi zaburzając procesy ich eliminacji i powodując znaczny wzrost ich poziomu we krwi. Badania wskazują, że sok grapefruitowy może powodować wzrost biodostępności antagonistów wapnia (amlodipiny, nifedipiny), cefalosporyn (nawet o 60 %), statyn (lowastatyny, simwastatyny) oraz zwiększać Cmax wielu leków działających na ośrodkowy układ nerwowy (benzodiazepin, metadonu, buspironu).
Zagrożenie mogą stanowić także produkty spożywcze zawierające znaczne ilości azotanów np. produkty wędzone, peklowane i żółte sery. Pokarmy te nasilają tworzenie się nitrozoamin po zażyciu leków zawierających grupy aminowe np. środków przeciwbólowych, antydepresyjnych, kwasu foliowego.
Interakcje w postaci potęgowania działania leku (synergiznu) obserwuje się pomiędzy kofeiną a kwasem acetylosalicylowym oraz teofiliną. W pierwszym przypadku dochodzi do zwiększenia działania przeciwbólowego leku (co może mieć aspekt praktyczny) w drugim przypadku powoduje dolegliwości w postaci bólu głowy, zaburzeń snu, drżenia mięśniowego, wymiotów czy biegunki.
Dieta bogata w witaminę K lub produkty służące do jej biosyntezy osłabiają działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych (antagonistów witaminy K) np. warfaryny, acenokumarolu. Witamina K niezbędna jest do syntezy II, VII, IX oraz X czynnika krzepnięcia. Przyjmując leki przeciwzakrzepowe należy więc utrzymać na stałym poziomie spożycie pokarmów zawierających tę witaminę. Duże ilości witaminy K występują w wątrobie wołowej, żółtku jaj, zielonej herbacie, zielonych warzywach liściastych. Zwiększenie działania przeciwzakrzepowego obserwuje się po spożyciu cebuli bądź czosnku wynikiem czego mogą być krwawienia z tkanek i narządów (wylewy podskórne, krwawienia z nosa, przewodu pokarmowego, krwiomocz).
Pokarmy wysokobiałkowe mogą wpływać na szybkość wydaleni leków poprzez sterowanie pH moczu. Zakwaszenie moczu będzie powodowało szybszą eliminacje z ustroju leków o charakterze słabych zasad np. amfetaminy i wolniejsze usuwanie z organizmu słabych kwasów.
Także niektóre dodatki do żywności mogą stać się przyczyną interakcji z lekami. Przykładem może być stosowana w cukiernictwie oraz browarnictwie lukrecja gładka (Glicyrhiza glabra). Roślina za sprawą glicyrizyny zaburza równowagę hormonalną, powoduje zatrzymanie wody w organizmie, zwiększa wydalenie potasu z moczem co w połączeniu z preparatami naparstnicy lub lekami diuretycznymi np. furosemidem może prowadzić do bolesnych skurczów mięśni i zaburzeń pracy serca.
Interakcja leków z pożywieniem nie ograniczają się jedynie do zmian właściwości farmakodynamicznych i farmakokinetycznych leków. Również leki mogą modyfikować wchłanianie substancji odżywczych, witamin i związków mineralnych zawartych w pokarmie oraz stymulować bądź hamować łaknienie prze oddziaływanie na wrażliwość smakową. Anaboliki androgenne, środki psychotropowe, hormony tarczycy oraz insulina zaostrzają apetyt powodując niekiedy niekontrolowany przyrost masy ciała. Z kolei alkohol oraz amfetamina i jej pochodne hamują łaknienie.
Wzrasta liczba doniesień na temat wzajemnych oddziaływań pomiędzy lekami a składnikami pokarmowymi stąd też dla uniknięcia groźnych niekiedy interakcji należy zwracać szczególną uwagę na zamieszczone w drukach informacyjnych wskazówki o sposobie przyjmowania leku. W celu uniknięcia interakcji najbezpieczniej jest przyjmować leki nie wcześniej niż na 1,5 godziny przed i 2 godziny po posiłku.