Polekowe zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Stanowią znaczny odsetek wszystkich powikłań spowodowanych lekami, ponieważ narząd ten jest narażony na bezpośredni kontakt z lekami, jako główna droga ich podawania i biotransformacji.

Zmiany w jamie ustnej

Na ogół nie zależą od drogi podawania leków, mogą mieć tło toksyczne, alergiczne i mieszane.

Stosowanie antybiotyków, szczególnie o szerokim spektrum działania, może prowadzić do zniszczenia zarówno flory bakteryjnej, jak i saprofitycznej w jamie ustnej.

Objawy dysbakteriozy to:

- suchość i zaczerwienienie błony śluzowej jamy ustnej,

- początkowe wygładzenie i zaczerwienienie języka, który następnie pokrywa się ciemnobrązowym nalotem

- zachwiana równowaga sprzyja rozwojowi bakterii i grzybów

Owrzodzenia jamy ustnej w czasie chemioterapii przeciwnowotworowej (metotreksatem, cytararbiną, doksorubicyną, winblastyną) jako następstwa ich działania toksycznego, uszkadzającego błonę śluzową drogą krwionośną (metotreksat) lub jako wtórny objaw supresji szpiku. Mogą pojawić się podczas stosowania preparatów złota, antybiotyków, sulfonamidów)

Zmiany w postaci odczynów rumieniowo-obrzękowych, pęcherzy, rozsianych wykwitów grudkowych, zaczerwienienia, wygładzenia, przebarwień, nadmiernego rogowacenia brodawek języka - mogą wystąpić po NLPZ, antybiotykach i sulfonamidach (jako objaw grzybicy)

Przerost dziąseł

Związany ze stosowaniem antagonistów kanału wapniowego (nifedypiny, nitrendypiny, felodypiny, amlodypiny); po cyklosporynie i takrolimusie (nasilenie objawów wprost proporcjonalne do stężenia leku we krwi).

Istnieje zależność między przerostem dziąseł a stanem przyzębia w chwili rozpoczęcia terapii immunosupresyjnej.

Podawanie antybiotyków tetracyklinowych dzieciom w okresie rozwoju zawiązków zębów mlecznych i stałych wywołuje żółte lub szare przebarwienia szkliwa i zębiny, hipoplazję szkliwa, większą skłonność do próchnicy.

Suchość w jamie ustnej (kserostomia)

Atropina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwhistaminowe starej generacji.

Powiększenie i bolesny obrzęk ślinianek w czasie leczenia klonidyną, bretylium, winblastyną, cytostatykami.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Następstwem polekowego uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego mogą być stany zapalne o różnym nasileniu, niekiedy natle alergicznym, których objawami najczęściej są: nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha.

Najgroźniejszym powikłaniem są owrzodzenia i krwawienia z przewodu pokarmowego.

Komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego charakteryzujące się znaczną aktywnością mitotyczną należą obok komórek szpiku, do najbardziej narażonych na toksyczne działanie leków cytostatycznych z grupy alkilujących (chlorambucyl), jak i antymetabolitów (metotreksat) oraz antybiotyków cytostatycznych (daunorubicyny), a także alkaloidów barwinka (winblastyna). Powodują zmiany zapalne, zanikowe, owrzodzenia i zmiany krwotoczne, którym towarzyszą utrata łaknienia, nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha.

Wszystkie antybiotyki, zwłaszcza działające na bakterie Gram-ujemne i o szerokim zakresie działania (tetracykliny, chlorafenikol, neomycyna, streptomycyna, linkozamidy) mogą wywołać rzekomobłoniaste zapalenie jelit, którego objawy (biegunka, odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe) wywołane są przez dysbakteriozy (Clostridium dyficile).

Przyczyną polekowych wrzodów trawiennych dolnej części przełyku, żołądka i dwunastnicy, a niekiedy jelita cienkiego jest zwiększone wydzielanie soku żołądkowego oraz naruszenie przez leki odporności błony śluzowej na trawiące działanie kwasu solnego i pepsyny, na skutek uszkodzenia nabłonka, zmian w ukrwieniu błony śluzowej, zahamowania wydzielania śluzu ochronnego.

Do tych leków należą: salicylany, indometacyna, fenylbutazon, leki cholinomimetczne, insulina, sulfonamidy przeciwcukrzycowe, aminy katecholowe upośledzające ukrwienie błony śluzowej, rzadziej antybiotyki uszkadzające błonę komórkową (penicyliny, polimyksyny), leki cytostatyczne, izoniazyd, teofilina, kofeina.

Glikokortykosteroidy mogą uczynniać istniejącą chorobę wrzodową

Sole potasowe, gdy zwolniona perystaltyka, mogą wywołać owrzodzenia jelita cienkiego.

Krwawienia z przewodu pokarmowego mogą być powikłaniem polekowych owrzodzeń, wyrazem nieżytu krwotocznego lub wynikiem niedostatecznie kontrolowanej terapii lekami hamującymi krzepnięcie krwi. Wywołują je wszystkie leki wrzodotwórcze, zwłaszcza salicylany, których działanie hamujące wytwarzanie prostaglandyny i agregację płytek krwi może nasilić krwawienie.

Zespoły złego wchłaniania mogą wystąpić po neomycynie, cytostatykach, tetracyklinach. Niedobór kwasu foliowego, powstały wskutek upośledzenia jego wchłaniania, powodują fenytoina, doustne środki antykoncepcyjne, - niedobór wit B12 - neomycyna, metformina oraz antybiotyki wywołujące dysbakteriozy.

Leki hamujące perystaltykę - leki cholinolityczne, leki bezpośrednio porażające mięśnie gładkie (np. papaweryna), leki przeciwhistaminowe starej generacji, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, winblastyna, winkrystyna - mogą wywołać atonię a nawet niedrożność porażenną jelit.

Nudności i wymioty

Częste i szczególnie dokuczliwe objawy niepożądane, które pogarszają jakość życia chorych.

Należą do nich:

- aminoglikozydy

- cefalosporyny

- chloramfenikol

- erytromycyna

- karbapenemy

- metronidazol

- penicylina

- sulfonamidy

- tetracykliny

- cytostatyki

- digoksyna

- flukonazol

- interferony

- klopidorel

- kolchicyna

- ketokonazol

- metformina

- opioidy

- teofilina

- tiazydy

Uszkodzenie wątroby

Na podstawie stopnia zwiększania aktywności aminotransferazy alaninowej i fosfatazy zasadowej oraz ich wzajemnego stosunku wyróżnia się 3 grupy polekowego uszkodzenia wątroby:

Uszkodzenie komórek wątroby - co najmniej 2x ↑ ALT; ALT/FA >5

Uszkodzenie cholestatyczne - co najmniej 2x ↑ FA ; ALT/FA <2

Uszkodzenie mieszane - co najmniej 2x ↑ ALT i 2x ↑ FA; ALT/FA >2 <5

Istnieją dwa mechanizmy hepatotoksycznego działania leków - biochemiczny i immunoalergiczny.

Istotne zmiany patologiczne obserwuje się w strefie centralnej zrazików wątrobowych, gdzie występuje największe stężenie cytochromu P450. Toksyczne uszkodzenia wątroby o charakterze biochemicznym mogą występować jako reakcje cytotoksyczne i/lub cholestatyczne.

Reakcje cytotoksyczne

Zaburzenia procesów metabolicznych prowadzą do stłuszczenia i/lub martwicy wątroby. W badaniach dominuje znaczny wzrost aktywności transaminaz i fosfatazy zasadowej. Ostre stłuszczenie wątroby, które bywa odwracalne, wyprzedza martwicę polekową.

Stłuszczenie wątroby obserwowano po podaniu tetracyklin, amiodaronu, kwasu walproinowego, metotreksatu, bleomycyny, asparaginazy.

Zespół Reye'a

Farmakoterapia salicylanami u dzieci <12 r.ż. po przebyciu zakażeń wirusowych może spowodować zespół na który składają się: objawy encefalopatii i tłuszczowe zwyrodnienie wątroby.

Ostra martwica hepatocytów

Po przedawkowaniu paracetamolu, podaniu dużych dawek merkaptopuryny, fluorouracylu, pirymetaminy z sulfadoksyną i po metotreksacie.

Przewlekłe aktywne zapalenie wątroby z marskością

Może być wywołane stosowaniem kwasu acetylosalicylowego, metyldopy, nitrofurantoiny, amiodaronu, wit. A, chlorpromazyny. Silnie uszkadzający wątrobę jest diklofenak. Ustalono kolejność malejącego działania hepatotoksycznego NLPZ: diklofenak>naproksen>piroksikam>ketoprofen> nimesulid

Żółtaczka

Często zmiany cytotoksyczne występują łącznie z objawami cholestazy. Żółtaczka podczas stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych, pochodnych fenotiazyny, erytromycyna, chloramfenikol, kwas aminosalicylowy, sulfonamidy (kotrimoksazol, trymetoprym) hormony steroidowe, enalapryl, kaptopryl, amoksycylina, kwasu klawulonowego.

Po stosowaniu amoksycyliny i kwasu klawulonowego obserwowano marskość wątroby, prowadzącą do zgonu chorego. Do czynników ryzyka tego powikłania należą starszy wiek chorych, wcześniejsza kilkakrotna terapia tymi lekami i czas jej trwania > 10 dni.

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych wykazano w trakcie leczenia ketokonazolem, flucytozyną, karbapenemami, cefalosporynami, fluorochinolami, acyklowirem, karwedylolem, metoprololem, fibratami (łącznie ze statynami), chemioterapią.

Rzekoma kamica pęcherzyka żółciowego

Wytrącanie się soli wapniowych w pęcherzyku żółciowym, częściej występuje u dzieci, a ustępuje po ukończeniu leczenia

Immunoalergiczny mechanizm toksycznego uszkodzenia wątroby przez leki jest odpowiedzialny za wystąpienie reakcji o charakterze nadwrażliwości. Alergiczne uszkodzenie wątroby zaczyna się najczęściej po kilku tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a po ponownym kontakcie z alergenem objawy pojawiają się szybko. Dominującym objawem jest żółtaczka, która występuje w następstwie cholestazy śródwątrobowej lub uszkodzenia komórek wątroby.

Uszkodzenie obserwowano po podaniu: chloropromazyny, halotanu, sulfonianów, kwasu aminosalicylowego, allopurynolu, złota, metyldopy, tiouracylu, erytromycyny.

Polekowa niewydolność wątroby może być następstwem uszkodzenia naczyń krwionośnych i obejmować takie choroby naczyniowe, jak nabyte zarastanie żył wewnątrzwątrobowych oraz peliozę wątroby. Rozwój choroby okluzyjnej żył wątrobowych jest spowosowany stosowaniem cytostatyków wymagających wątrobowej aktywacji lub metabolizowanych w wątrobie, które mogą bezpośrednio uszkadzać śródbłonek drobnych naczyń żył wątrobowych, może prowadzić do martwicy wątroby. Chorobę obserwowano u 20% chorych u których stosowano megachemioterapię, a także po mitomycynie, merkaptopurynie, cytarabinie i tioguaninie.

Pelioza wątroby, czyli występowanie wewnątrzwątrobowych zbiorników krwi, najczęściej w obrębie zrazików wątrobowych pojawia się w czasie terapii tamoksyfenem.

Uszkodzenie trzustki

Ostre zapalenie trzustki z martwicą obserwowano po kortykotropiną, kortykosteroidami, tiazydami, cholestyraminą, cymetydyną, azatiopryną.

Polekowe zaburzenia ze strony układu krążenia

Uszkodzenie mięśnia serca

Do leków o silnym działaniu kardiotoksycznym należą cytosatyki, zwłaszcza antybiotyki I generacji - dosorubicyna i daunorubicyna. Powodują uszkodzenie mięśnia sercowego, którego objawy wczesne, ostre lub podostre, występują w krótkim czasie (do kilku dni) po rozpoczęciu chemioterapii, przejawiające się najczęściej zmianami w obrazie EKG, rzadziej przejściowymi zaburzeniami rytmu, wysiękowym zapaleniem osierdzia ostrą niewydolnością lewej komory, wstrząsem kardiogennym, a nawet zatrzymaniem krążenia.

Objawy późne, przewlekłe, najczęstsze, zależą od całkowitej dawki leku na kurację, występują w ciągu pierwszego roku po zakończeniu leczenia przeciwnowotworowego.

Pojawiają się w postaci kardiomiopatii z przyspieszeniem czynności serca i objawami zastoinowej niewydolności serca.

Objawy opóźnione, występują w postaci zaburzeń czynności komór, zaburzeń rytmu, niewydolności krążenia, obserwowane po upływie roku, kilku lat a nawet 15 lat bezobjawowego okresu po zakończeniu chemioterapii.

Inne kardiotoksyczne cytostatyki to: karboplatyna, winkrystyna, busulfan, cyklofosfamid.

Zaburzenia rytmu i przewodzenia

Częstą przyczyną zaburzeń rytmu jest terapia glikozydami naparstnicy. Toksyczność glikozydów zwiększają: niewydolność nerek, bardzo młody lub podeszły wiek, niedobór potasu, nadmiar jonów wapnia, choroba wieńcowa, wady wrodzone, zespół sercowo-płucny, porażenie układu adrenergicznego, niedoczynność tarczycy.

Do najczęstszych i najbardziej charakterystycznych zaburzeń rytmu i przewodzenia po stosowaniu glikozydów naparstnicy należą: przedwczesne skurcze komorowe (wielorozrusznikowe typu bigeminii), blok przedsionkowo-komorowy, który nie ustępuje po masażu zatoki szyjnej, ustępuje po podaniu jonów potasowych. Częstoskurcz komorowy i migotanie komór po glikozydach są najpoważniejsze, ale bardzo rzadkie.

Działanie proarytmiczne jest najniebezpieczniejszym objawem występującym paradoksalnie u 11% chorych leczonych środkami antyarytmicznymi, które mogą wywołać efekt odwrotny do pożądanego.

Szczególnie niebezpieczny jest częstoskurcz komorowy jako niepożądane następstwo leków głównie klasy Ic.

Kardiotoksyczność chinidyny i prokainamidu wyraża się upośledzeniem kurczliwości mięśnia sercowego, blokiem p-k pierwszego i drugiego stopnia, rzadziej przedwczesnymi skurczami komorowymi lub częstoskurczem komorowym. Chinidyna może wywołać napadowy częstoskurcz przedsionkowy, migotanie komór lub nagłe zatrzymanie czynności serca.

Zbyt duże dawki dożylnie podanej lidokainy lub fenytoiny mogą powodować niebezpieczny rzadkoskurcz, blok p-k lub migotanie komór.

Atropina i aminy sympatykotoniczne wywołują częstoskurczzatokowy, inhibitory acetylocholinoesterazy - rzadkoskurcz zatokowy i blok p-k, beta-adrenolityczne upośledzają kurczliwość mięśnia sercowego i wywołują bradykardię.

Zaburzenia rytmu typu torsades de pointes...

Zapalenie mięśnia sercowego na tle alergicznym, może wystąpić po leczeniu metyldopą, sulfonamidami, kwasem aminosalicylowym, penicyliną, salicylanami.

Inhibitory COX-2

Stwierdzono związek między czasem trwania terapii, dawką leku a prawdopodobieństwem incydentu sercowo-naczyniowego. Są przeciwwskazane u chorych na chorobę niedokrwienną serca. Rofekoksyb został wycofany z lecznictwa.

Niewydolność krążenia

Leki odpowiedzialne za zatrzymanie jonów sodowych i płynów w organizmie, sterydy, Ca-blokery, beta-adrenolityki, przeciwarytmiczne, ketokonazol, NLPZ mogą nasilić niewydolność układu sercowo-naczyniowego.

Polekowe zaburzenia ciśnienia krwi i zmiany naczyniowe

Spadek ciśnienia tętniczego krwi może wystąpić nie tylko po stosowaniu leków hipotensyjnych. Do leków tych należą: leki cholinomimetyczne, rozkurczające mięśnie gładkie, beta-adrenergiczne, alfa-adrenolityczne, środki porażające zwoje, leki hipotensyjne, nasenne, uspokajające, przeciwpadaczkowe, przeciwhistaminowe, morfinopodobne.

Leki rozszerzające naczynia - azotyny i azotany, zwłaszcza nitrogliceryna, mogą powodować znaczny spadek ciśnienia krwi oraz nieprzyjemne objawy (tętnienie w skroniach, bóle głowy), które są wyrazem rozszerzenia naczyń górnej połowy ciała.

Leki upośledzające krążenie wieńcowe przez skurcz naczyń wieńcowych (wazopresyna) lub przez spadek ciśnienia tętniczego krwi (prazosyna, hydralazyna) mogą wywoływać objawy niewydolności wieńcowej, a nawet zawał mięśnia sercowego.

Polekowe zaburzenia ze strony układu oddechowego

Objawy uszkodzenia układu oddechowego są stosunkowo rzadkim powikłaniem polekowym.

Do leków które najczęściej wywołują zaburzenia należą: kwas acetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, nitrofurantoina i niektóre leki przeciwnowotworowe.

Osłabienie czynności oddechowej wywołują opioidy, co jest podstawą większości przeciwwskazań do stosowania tych leków.

Objawy dychawicy oskrzelowej po zastosowaniu ASA występują częściej u chorych bez atopii, u których stwierdza się astmę, polipy nosa, i nietolerancję krzyżową ASA i leków: indometacyna, ibuprofen, paracetamol. Objawy astmy mogą nasilać: leki beta-adrenolityczne, morfina, leki cholinomimetyczne, działające kurcząco na oskrzela. Nasilenie objawów w czasie leczenia IKA poprzedzone jest uporczywym przewlekłym, suchym kaszlem.

Polekowa eozynofilia płucna

Charakteryzuje się kaszlem, gorączką i dusznością. Występuje po nitrofurantoinie, fenytoinie, karbamazepinie, kwasie aminosalicylowym, izoniazydzie, penicylinie, solach złota, amiodaronie, sulfasalazynie.

Polekowe zwłóknienie płuc

Może wystąpić po długotrwałej terapii lekami przeciwnowotworowymi jak bleomycyna, busulfan, cyklofosfamid, lomustyna, mitomycyna, chlorambucyl, melfalan, metotreksat oraz po leczeniu amiodaronem, penicylaminą, metysergidem.

---