stęp
We współczesnym, wysoko rozwiniętym świecie, niepełnosprawność intelektualna ( ang. intellectual disability), dotycząca ok. 3% populacji, stanowi poważny problem medyczny i społeczny. Częstość jej występowania wśród dzieci do lat 16 waha się od 2 do 4%, a wśród osób dorosłych od 1 do 2% (1-4).
Do niedawna w terminologii upośledzenia umysłowego (ang. mental retardation) spotykało się określenia godne potępienia, takie jak: debilizm, imbecylizm, idiocja lub idiotyzm czy głuptactwo. Co więcej, niepełnosprawność intelektualna, jako przyprawiona etykieta medyczna miała często pejoratywne znaczenie w służbie zdrowia (niechęć do podejmowania leczenia zwykłych przypadłości wieku dziecięcego z racji określania a prori niekorzystnego rokowania - dziecko „przeznaczone na straty”). W ostatnich latach zaszły duże zmiany w poglądach na zjawisko ludzkiej niepełnosprawności umysłowej. Przemiany te warunkuje rozwój nauk biomedycznych, a także nauk społecznych, w tym bioetyki. Pomimo znaczących osiągnięć naukowych w problematyce niepełnosprawności intelektualnej nadal jest dużo niewiadomych i kontrowersji oraz zaniedbań w sferze diagnostycznej i terapeutyczno-rehabilitacyjnej (5).
W 1997 roku dzięki pracom Międzynarodowego Stowarzyszenia do Badań Naukowych nad Upośledzeniem Umysłowym (IASSID - International Association for the Scientific Study of Intelectual Disability) oraz Amerykańskiego Towarzystwa Upośledzenia Umysłowego (AAMR - American Association of Mental Retardation) określenie omawianego zaburzenia uległo unowocześnieniu i zaktualizowaniu. W opisywaniu zaburzeń w rozwoju umysłowym zalecono posługiwanie się terminem niepełnosprawność intelektualna (ang. intellectual disability) lub osoba z niepełnosprawnością intelektualną, co bardziej precyzyjnie oddaje definicję tego zaburzenia (http://www.aamr.org, http://www.iassid.org). Spośród innych terminów określających zaburzenie rozwoju intelektualnego proponuje się ponadto: niezdolność uczenia się (ang. learning disability) oraz niepełnosprawność rozwojowa (ang. developmental disability). Osoba niepełnosprawna jest w ten sposób postrzegana nie tylko jako jednostka z problemami chorobowymi, wymagająca odpowiedniej opieki medycznej, ale jako członek społeczności, którego prawa człowieka dotyczą w takim samym stopniu jak reszty społeczeństwa. Stosowana terminologia upośledzenia umysłowego jest o tyle ważna, że kształtuje sposób myślenia społeczeństwa o istocie niepełnosprawności.
W literaturze można znaleźć różne definicje niepełnosprawności intelektualnej (NI). Najczęściej i najprościej NI określa się jako stan powstały w okresie rozwojowym (przed 18 rokiem życia) objawiający się obniżeniem rozwoju sprawności intelektualnej znamiennie poniżej przeciętnej z wyraźnym niedostatkiem społecznych zachowań przystosowawczych. Można tez przyjąć definicję, że jest to całkowity brak zdolności uczenia się lub jej osłabienie, wskutek czego umiejętności umysłowe nie rozwijają się, bądź też rozwój ten jest ograniczony i (lub) opóźniony. Niepełnosprawność intelektualna definiowana jest przez Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne oraz przez AAMR jako istotnie niższy niż przeciętny ogólny poziom funkcjonowania intelektualnego, któremu towarzyszą ograniczenia w funkcjonowaniu przystosowawczym wyrażającym się zaburzeniami w rozwoju mowy, funkcji poznawczych i reakcji psychospołecznych oraz zaburzeniami w sprawności socjalnej (5-7). Różnorodność definicji niedorozwoju intelektualnego dowodzi złożoności problemu.
Powszechnie wiadomo, że ogólny poziom funkcjonowania intelektualnego jest oceniany za pomocą ilorazu inteligencji (ang. intelligence quotient - IQ) uzyskanego przy zastosowaniu standaryzowanych testów inteligencji np.: skala inteligencji Wechslera (1, 7). Upośledzenie strefy intelektualnej w stopniu lekkim stwierdza się wtedy, gdy IQ wynosi pomiędzy 55-69, umiarkowanym - 40-54, w stopniu znacznym - 25-39 i głębokim - IQ poniżej 25. Upośledzenie lekkie stanowi około 90% wszystkich przypadków niepełnosprawności intelektualnej (1, 5, 7).
U dzieci do 2-3 roku życia trudno jest oddzielić rozwój intelektualny od rozwoju ruchowego. Rozwój motoryczny ściśle koreluje z rozwojem psychicznym i jego zaburzenia odzwierciedlają uszkodzenia w ośrodkowym układzie nerwowym (rozwój psycho-motoryczny, inteligencja sensoryczno-motoryczna). Dlatego u dzieci w tym wieku nie określa się poziomu sprawności intelektualnej lecz mówi się o rozwoju psychoruchowym. W tym czasie etykieta, jaka może być przyprawiona dziecku przez nieprawidłowe postawienie rozpoznania jako przyczyny upośledzenia umysłowego, może być dla niego oraz dla jego rodziny szkodliwa. W perspektywie kształtowania się zdolności intelektualnych osoby, należy pamiętać, że w pierwszych latach, szczególnie w pierwszym roku życia istnieją największe możliwości przyspieszenia i wyrównania sprawności fizycznej i psychicznej dziecka. U dzieci dotkniętych niepełnosprawnością intelektualną lekką obserwuje się głównie zaburzenie procesów orientacyjno-poznawczych, spostrzegania, uwagi, pamięci, procesów emocjonalnych, motywacyjnych i dojrzałości społecznej. Generalnie, osoby te po osiągnięciu dojrzałości fizycznej mogą samodzielnie żyć i pracować. Obecnie postuluje się, że osoby z genetycznie uwarunkowaną niepełnosprawnością intelektualną rozwijają się zgodnie z własnymi normami, mają odmienny profil rozwojowy w porównaniu z osobami bez zaburzeń genetycznych (różnorodność genetycznych norm rozwojowych) (5-7). Według Profesor Małgorzaty Kościelskiej nie docenia się potencjału rozwojowego osób z upośledzeniem. W książce „Oblicza upośledzenia” autorka przekonuje, że należy poszukiwać i rozwijać obszary normalności u osób z niepełnosprawnością intelektualną, co może służyć jako propozycja terapeutyczna zmniejszająca stopień zaburzeń spowodowanych przez zaniedbania środowiskowe (wtórne upośledzenie umysłowe) (5).
Cel pracy
Celem artykułu jest przybliżenie genetycznych przyczyn niepełnosprawności umysłowej. Wiedza jest jednym z głównych czynników niezbędnych do tworzenia ludziom niepełnosprawnym godnych warunków do aktywnego życia oraz integracji ze społeczeństwem. Niski poziom wiedzy o osobach z niepełnosprawnością intelektualną dotyczy min.: poglądów na nieodwracalne ograniczenia osób z upośledzeniem we wszystkich strefach rozwoju i funkcjonowania.
Przyczyny upośledzenia umysłowego mogą być różnorodne. Mogą to być czynniki genetyczne lub środowiskowe, pochodzenia endogennego i egzogennego (czynniki teratogenne, infekcyjne, urazowe, społeczne, psychologiczne). Czynniki uszkadzające płód powodując niepełnosprawność umysłową mogą działać w okresie prenatalnym, peri- oraz postnatalnym (tab. 1). Upośledzenie umysłowe może być podstawową lub jedną z cech współistniejących w zespołach wad wrodzonych lub mieć postać izolowaną, jednokrotnie w połączeniu z cechami dysmorficznymi. Etiologię niepełnosprawności umysłowej można określić w około 50-60% przypadków. Genetyczne przyczyny upośledzenia umysłowego stanowią 60% przypadków o znanej etiologii. Przy poprawie opieki prenatalnej i okołoporodowej czynniki genetyczne stanowią coraz większe znaczenie (8). W katalogu McKusicka oraz w bazie internetowej OMIM opisanych jest około 7 tysięcy chorób genetycznych (OMIM - Online Mendeltelian Inheritance In Man, www.ncbi. nlm.nih.gov). Ze względu na etiologię, można je podzielić na zaburzenia powstające na podłożu 1) zmian liczby lub struktury chromosomów, 2) zaburzeń jednogenowych oraz 3) zmian wieloczynnikowych (genetycznych, środowiskowych) (tab. 2, 3).
Tabela 1. Czynniki etiologiczne wpływające na zaburzenie rozwoju układu nerwowego u dzieci.
Okres Rodzaj czynnika sprawczego Przykłady czynników
prenatalny Genetyczny wady rozwojowe
zaburzenia chromosomowe
choroby wrodzone monogenowe
zaburzenia metaboliczne
Środowiskowy zakażenia płodu - wirusy, pierwotniaki (TORCH)
stany niedotlenienia i niedokrwienia działanie substancji toksycznych (np.: alkohol, papierosy, narkotyki)
choroby matki (cukrzyca, zatrucie, niedożywienie), promieniowanie RTG
perinatalny Środowiskowy przedwczesny poród
zamartwica - niedotlenienie okołoporodowe, ciąża mnoga, wylewy wewnątrzczaszkowe, powikłania choroby hemolitycznej
postnatalny Środowiskowy zakażenia OUN
urazy,
nabyte choroby neurologiczne,
chemiczne trucizny środowiskowe, niedobory żywieniowe nieprawidłowe warunki rozwoju - czynniki społeczne
Tabela 2. Genetyczne przyczyny niepełnosprawności intelektualnej.
Rodzaj zaburzenia genetycznego
Aberracje chromosomowe Aberracje liczbowe
Aberracje strukturalne
Aberracje mikroskopowe, w tym aberracje subtelomerowe
Mozaikowatość
Choroby jednogenowe Dziedziczenie mendlowskie:
? Autosomalne dominujące
? Autosomalne recesywne
? Sprzężone z chromosomem X
Dziedziczenie nie-mendlowskie:
? Mutacje dynamiczne
? Choroby mitochondrialne
? Rodzicielskie piętnowanie genomowe
Choroby wieloczynnikowe Działanie środowiskowe
Działanie wielogenowe
Tabela 3. Wybrane choroby genetyczne z towarzyszącą niepełnosprawnością intelektualną.
Choroba Przyczyna zaburzenia genetycznego Rodzaj dziedziczenia Częstość występowania na 1000 urodzeń
Zespół Downa Chromosomalna - 1, 3-1, 5
Zespół Edwardsa Chromosomalna - 0, 125
Zespół Patau Chromosomalna - 0, 04-0, 06
Zespół cri du chat Chromosomalna - 0, 02-0, 03
Zespół kruchego X Monogenowa powtórzenia trójnukleotydowe 0, 6-0, 8, u
0, 3-0, 4 u
Stwardnienie guzowate Monogenowa autosom., dom. 0, 06
Neurofibromatoza 1 Monogenowa autosom., dom. 0, 3
Fenyloketonuria Monogenowa autosom., rec. 0, 08
Galaktozemia Monogenowa autosom., rec. 0, 017
Zespół Hunter Monogenowa sprzężone z chrom. X, rec. 0, 01
Zespól Lesha-Nyhana Monogenowa sprzężone z chrom. X, rec 0, 05
Zespół Retta Monogenowa sprzężone z chrom. X, dom 0, 05-0, 1
Niepełnosprawność umysłowa w stopniu głębokim zazwyczaj uwarunkowana jest ścisłym działaniem czynnika genetycznego. Rozkład częstości występowania tego typu zaburzeń jest na ogół podobny w różnych grupach społecznych. Dzięki rozwojowi cytogenetyki i genetyki molekularnej możliwe jest ustalenie przyczyny niepełnosprawności intelektualnej u około 60% osób z IQ <50 i tylko u 20-30% osób z IQ odzwierciedlającym lekki stopień zaburzenia rozwoju intelektualnego (4, 8, 9). Niepełnosprawność intelektualna w stopniu lekkim jest jednym z typowych przykładów dziedziczenia wieloczynnikowego. Niejednokrotnie od rodziców dziedziczone są geny warunkujące niższy poziom rozwoju intelektualnego, do działania których dołączają się czynniki środowiskowe nie sprzyjające jego rozwojowi (4).
1. Niepełnosprawność intelektualna związana z aberracjami chromosomowymi
Częstość występowania aberracji chromosomowych wynosi około 6 na 1000 żywo urodzonych noworodków. Zaburzenia liczby lub struktury chromosomów stwierdza się u 30% chorych z NI w stopniu znacznym oraz u 10% osób z NI w stopniu lekkim (16).
Niepełnosprawność umysłowa w aberracjach liczbowych
Częstość występowania aberracji chromosomowych wynosi około 6 na 1000 żywo urodzonych noworodków. Zaburzenia chromosomowe występują u 30% chorych z niepełnosprawnością intelektualną w stopniu znacznym oraz u 10% osób z upośledzeniem w stopniu lekkim (8, 10). Aberracje chromosomowe dzielą się na liczbowe (np.: trisomie, monosomie, triploidie) oraz strukturalne (np.: najczęściej występujące delecje i translokacje). Ze znanych przyczyn genetycznych najliczniejszą grupę osób z upośledzeniem umysłowym stanowią osoby z zespołem Downa. Średnia populacyjna częstość występowania tej aberracji wynosi 1:750 żywo urodzonych dzieci i zależy od wieku matki (8).
Zespół Downa jest powszechnie znanym zespołem genetycznym i po raz pierwszy był zdiagnozowany cytogenetycznie przez Profesora Jerome Lejeune´a w 1959 roku. Zespół Downa jest uwarunkowany występowaniem dodatkowego chromosomu 21 pary. Prosta trisomia chromosomu 21 (95% przypadków) oraz postać mozaikowa tego zaburzenia (1% przypadków) są zmianami sporadycznymi, powstałymi w wyniku nodnysjunkcji w podziałach mejotycznych lub mitotycznych. W obu tych postaciach zespołu Downa ryzyko powtórzenia u kolejnego dziecka będzie zależeć od wieku matki (ryzyko rośnie z wiekiem). Postać translokacyjna (4% przypadków) może powstawać de novo lub dziedziczyć się (wynik nieprawidłowej segregacji gamet u rodzica, nosiciela zrównoważonej translokacji chromosomowej). Stwierdzenie translokacji niezrównoważonej u dziecka zespołem Downa jest jednocześnie wskazaniem do wykonania kariotypów u rodziców i rodzeństwa pacjenta. Rozróżnienie tych dwóch przyczyn zespołu Downa (postaci sporadycznej i translokacyjnej) jest ważne ze względu na charakterystyczny sposób dziedziczenia oraz różnice w ryzyku powtórzenia się zespołu w rodzinie. Niewykonanie badania cytogenetycznego u osoby podejrzanej o występowanie zespołu Downa jest błędem w sztuce lekarskiej.
Typowymi objawami zespołu Downa, któremu najczęściej towarzyszy niepełnosprawność intelektualna typu umiarkowanego, jest charakterystyczna dysmorfia twarzy (m.in.: małogłowie, skośne w górę ustawienie szpar powiekowych, zmarszczka nakątna, spłaszczenie twarzy, duży, bruzdowany język, krótka głowa) i całego ciała (m.in.: poprzeczna bruzda dłoni, skrócenia piątego palca obu rąk), uogólniona hipotonia, niskorosłość, a także dodatkowe wady wrodzone, najczęściej wady serca i układu pokarmowego. W zespole trisomii 21 opisano ponad 80 cech dysmorficznych (1, 4, 8).
Rzadziej występującymi liczbowymi aberracjami chromosomowymi jest trisomia chromosomu 18 (zespół Edwardsa) oraz chromosomu 13 (zespół Patau). Zespołom tym towarzyszy z reguły głębokie upośledzenie umysłowe. W obrazie tych zaburzeń występują ponadto liczne cechy dysmorficzne oraz dodatkowe wady wrodzone, w tym ciężkie wady serca, które wraz z zaburzeniami ośrodka oddechowego są przyczyną zgonów dzieci w większości do 6-12 m.ż. (4, 8).
Aberracjom chromosomów płci rzadziej towarzyszy niepełnosprawność intelektualna. W najczęściej spotykanych aberracjach tych chromosomów, zespole Turnera, zespole Klinefeltera, zespole 47, XXX czy 47, XYY, sprawność intelektualna pacjentów mieści w granicach normy. Zespołom tym częściej towarzyszą zaburzenia w adaptacji psycho-społecznej oraz specyficzne zaburzenia uczenia się, czasami zaburzenia zachowania. Niepełnosprawność intelektualną stwierdzić można w rzadszych postaciach zespołu Klinefeltera oraz zespołu XXX. W zespole Klinefeltera (np.: klasyczna postać 47, XXY), którego częstość występowania wynosi 1/800-1000 chłopców, ryzyko wystąpienia niepełnosprawności umysłowej (także wad wrodzonych) wzrasta z każdym dodatkowym chromosomem X w kariotypie (48, XXXY; 49, XXXXY).
Niepełnosprawność umysłowa w aberracjach strukturalnych
Zespół cri du chat („kociego krzyku”) rozpoznany przez Jerome Lejeune w 1963 roku jest spowodowany utratą części krótkiego ramienia chromosomu piątego (46, XX, del(5)(p15)), występuje z częstością 1:50 000 żywych urodzeń. Delecja w obrębie tego regionu najczęściej występuje de novo, tylko w 10-15% jest dziedziczona. Zespół ten rozpoznaje się najczęściej w okresie noworodkowo-niemowlęcym. U dzieci z tym zespołem bardzo charakterystyczny jest płacz (cecha zanika wraz z wiekiem dziecka) na wysokich tonach przypominający miauczenie kota, co jest spowodowane odmienną budową krtani. Dodatkowo u dzieci z monosomią 5p występuje niska urodzeniowa masa ciała, uogólniona hipotonia, trudności w karmieniu, zaburzony odruch ssania i połykania, słabe przyrosty masy ciała, charakterystyczne cechy dysmorficzne, które z wiekiem ulegają zmianie, a także czasami dodatkowe wady wrodzone. Zaburzenie rozwoju umysłowego występuje w szerokim zakresie, od stopnia lekkiego do głębokiego i współistnieje z zaburzeniem mowy. Ocenia się, że dzięki odpowiednim postępowaniom rehabilitacyjnym obejmującym wczesną stymulację rozwoju dziecka zmniejsza się częstość negatywnych zachowań, poprawia relacje emocjonalne z otoczeniem oraz ogranicza się rozwój zachowań autystycznych i wtórnej niepełnosprawności intelektualnej uwarunkowanej środowiskowo (11-13).
Nie wszystkie aberracje chromosomowe widoczne są w klasycznym badaniu cytogenetycznym. Mniejsze aberracje można wykryć natomiast w badaniu fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH). Delecja małego fragmentu chromosomu powoduje utratę pewnej liczby genów doprowadzając najczęściej nie tylko do niepełnosprawności intelektualnej, ale również wad rozwojowych i różnorodnych cech dysmorficznych. I tak na przykład mikrodelecja części chromosomu 7 (7q11.23) określana jako zespół Williamsa powoduje bardzo charakterystyczny fenotyp behawioralny, niepełnosprawność intelektualną o różnym stopniu, wady serca lub naczyń oraz liczne cechy dysmorficzne twarzy. Częstość występowania zespołu Williamsa wynosi 1/25 tysięcy urodzeń (1, 4, 8).
Kolejnym zespołem mikrodelecji autosomalnej z odmiennym rozwojem umysłowym jest delecja ramienia krótkiego chromosomu 4, zwana zespołem Wolfa-Hirschhorna (W-H) występujący z częstością około 50 tysięcy. Zespół W-H cechuje się hipotrofią wewnątrzmaciczną, upośledzeniem rozwoju fizycznego, uogólnioną hipotonią, bogatą, bardzo typową dysmorfią twarzy (m.in.: małogłowie, wypukłe czoło, szeroka nasada nosa i hiperteloryzm, łukowate brwi, długi nos z krótką rynienką nosowo-wargową, nisko osadzone uszy). Charakterystyczny fenotyp twarzy nadaje jej wygląd "hełmu wojownika greckiego”. U dzieci z zespołem delecji 4p16 występują także napady drgawkowe, trudności w ssaniu i połykaniu, rozszczep wargi i/lub podniebienia oraz wady narządów wewnętrznych (głównie wady serca, nerek, mózgu) (14). Odpowiednie postępowanie wychowawcze i terapeutyczne sprawia, że można skutecznie ograniczyć u tych dzieci wtórne pogarszanie się ich sprawności umysłowej, socjalnej i społecznej (podobnie jak w innych defektach genetycznych z odmiennym rozwojem umysłowym).
Niektórym zespołom mikrodelecji towarzyszy zjawisko rodzicielskiego piętnowania (imprinting genomowy), w którym stopień ekspresji genu różni się w zależności od tego, od którego rodzica gen został przekazany. Przykładem wystąpienia imprintingu genomowego w chorobach genetycznych są: zespoły Angelmana (AS) oraz Pradera i Williego (PWS). PWS jest jedną z najczęstszych opisywanych mikrodelecji występujących z częstością 1:10-15 tysięcy urodzeń. Patomechanizm tego zespołu polega na mikrodelecji fragmentu chromosomu 15p11-13 pochodzącego od ojca (70% chorych) lub na jednorodzicielskiej matczynej disomii w tym regionie (28% pacjentów), a także na mutacji imprintingowej w genie SNRPN zlokalizowanym w rejonie 15q11-q13 (2% pacjentów). Cechy kliniczne zespołu PWS obejmują niską wagę urodzeniową, obniżenie napięcia mięśniowego w okresie niemowlęcym oraz opóźnienie rozwoju psychoruchowego, zaburzony odruch ssania oraz olbrzymie trudności z karmieniem dziecka do około 12 miesiąca życia. Od 1-2 roku życia dziecka narasta łaknienie oraz w konsekwencji otyłość i jej powikłania, dodatkowo występują napady złości, niedorozwój zewnętrznych narządów płciowych, upośledzenie rozwoju intelektualnego, zaburzenia zachowania, a także cechy dysmorficzne takie jak m.in.: twarz owalna, zwężenie dwuskroniowe, szpary powiekowe w kształcie migdałów, małe dłonie i stopy (4, 8, 15, 16).
Zespół Angelmana (AS, ang. happy puppet syndrome) powodowany jest delecją 15p11-13 chromosomu pochodzącego od matki lub uniparenteralną disomią ojcowską (odwrotna sytuacja jak w PWS) oraz mutacjami w genie UBE3A zlokalizowanym w tym samym regionie co gen SNRPN. Częstość występowania AS wynosi 1:20 tysięcy urodzeń. Cechy kliniczne charakterystyczne dla tego zespołu to charakterystyczna dysmorfia twarzy, głębokie lub znaczne opóźnienie rozwoju psychoruchowego i intelektualnego, brak lub słaby rozwój mowy, gwałtowne ruchy i nieuzasadnione napady śmiechu (charakterystyczny fenotyp behawioralny), nieprawidłowy chód i napady padaczkowe (16).
Aberracje mikroskopowe i submikroskopowe stanowią przyczynę do 10% przypadków idiopatycznej niepełnosprawności intelektualnej. Innymi cechami klinicznymi w tych zespołach są cechy dysmorfii, opóźnienie rozwoju fizycznego oraz wady wrodzone. Zastosowanie w badaniach cytogenetycznych wykonywanych rutynowo w diagnostyce niepełnosprawności intelektualnej, technik molekularnych, jak fluorescencyjna hybrydyzacja in situ - FISH, pozwoliło ustalić, że częstą przyczyną upośledzenia umysłowego o nieustalonej dotychczas etiologii są patologie w obrębie regionów telomerowych autosomów w postaci delecji czy translokacji. Blisko u połowy pacjentów z submikroskopowymi aberracjami chromosomowymi występuje obciążony wywiad rodzinny (kilka przypadków upośledzenia umysłowego występujących w rodzinie) (9, 10, 17-20).
2. Niepełnosprawność intelektualna w chorobach monogenowych.
Częstość występowania chorób uwarunkowanych uszkodzeniem pojedynczego genu wynosi około 10:1000 żywych urodzeń. Choroby te mogą być dziedziczone w sposób autosomalny dominujący (częstość występowania - 7:1000) lub recesywny (2, 5:1000), jako cecha sprzężona z chromosomem X (0, 4:1000), a także jako cecha mitochondrialna (uszkodzenie genów znajdujących się w mitochondriach). W internetowej bazie OMIM (www.ncbi.nlm.nih.gov) istnieje ponad tysiąc opisów klinicznych zespołów monogenowych zawierających niepełnosprawność intelektualną w obrazie choroby (4, 8).
Już w 1938 roku w badaniach epidemiologicznych Lionel Penrose, brytyjski psychiatra, stwierdził, że upośledzenie umysłowe występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet o 25-30% (21-23). Obecnie podaje się, że częstość upośledzenia umysłowego sprzężonego z chromosomem X (ang. X-link mental retardation, XLMR) wynosi 1, 66 na 1000 mężczyzn (3, 23). W bazie OMIM opisuje się obecnie 271 chorób sprzężonych z chromosomem X, którym towarzyszy niepełnosprawność intelektualna. Choroby te mogą się dziedziczyć w sposób dominujący (np.: zespół łamliwego chromosomu X, zespół Retta) lub recesywny [np.: zespół Lesha-Nyhana, a-talasemia z upośledzeniem umysłowym (ATR-X), zespół Coffin-Lowry (RSK2)].
Zespoły genetyczne z NI dziedziczone w sprzężeniu z płcią
Drugą co do częstości występowania znaną przyczyną niepełnosprawności intelektualnej u mężczyzn jest zespół kruchego (łamliwego) chromosomu X (FraX, ang. Fragile X syndrome). Patogenetycznym podłożem zespołu jest mutacja dynamiczna genu FRAX (Xq27.3) dziedziczona w sposób dominujący w sprzężeniu z płcią. Mutacje dynamiczne genu FRAX polegają na zwiększonej liczbie powtórzeń trzech nukleotydów (CGG)n powyżej 200. Jeżeli liczba powtórzeń wynosi pomiędzy 55 a 200 mówimy o premutacji, która może być przekazywana na kolejne pokolenia. Mutacje występujące w genie FRAX cechuje wyjątkowa niestabilność podczas ich dziedziczenia, międzypokoleniowe wydłużanie się niestabilnej sekwencji CGGn (im większa premutacja tym większe ryzyko przekazania mutacji) oraz tzw paradoks Shermana, który oznacza, że prawdopodobieństwo wystąpienia choroby wśród rodzeństwa bezobjawowego nosiciela jest mniejsze, niż wśród jego wnuków i prawnuków (wzrost liczby osób z upośledzeniem umysłowym w kolejnych generacjach w rodzinach obciążonych mutacją) (24-26).
Zespół ten cechuje się niepełną penetracją, częstość jego występowania zależy od płci, wynosi średnio 1/4000 żywo urodzonych chłopców i 1/8000 u dziewcząt (24). Zespół FraX występuje głównie u chłopców ze względu na to, że jest to cecha sprzężona z chromosomem X. U chłopców niepełnosprawność intelektualna jest z reguły umiarkowana, może być głęboka. Jeżeli choroba występuje u płci żeńskiej to upośledzenie jest typu lekkiego. Oprócz wiodącego objawu niepełnosprawności intelektualnej u pacjentów występują inne charakterystyczne cechy fenotypowe, takie jak: duża głowa, szczególnie zwiększony jej wymiar podłużny, wydatne czoło, asymetria twarzy, duża żuchwa (prognatyzm), gotyckie podniebienie, duże, dysmorficzne małżowiny uszne (odstające małżowiny uszne stwierdza się u 80% chorych niezależnie od wieku) oraz przerost zewnętrznych narządów płciowych po okresie dojrzewania, szczególnie patognomoniczne jest powiększenie jąder u chłopców (stwierdzana u 90% chorych dorosłych mężczyzn). U małych dzieci specyficzność fenotypowa tego zespołu jest niska (26).
Zespół Retta po raz pierwszy opisany był przez Andreasa Retta w 1966 roku. Częstość występowania zespołu Retta wynosi 1/10-20 tysięcy (w Polsce zrzeszonych jest ponad 120 rodzin dzieci z tym zespołem). W latach 90-tych zidentyfikowano gen MECP2 (Xq28), który w 80% odpowiedzialny jest za powstanie fenotypu choroby dziedziczonej w sposób dominujący sprzężony z chromosomem X. Gen ten koduje białko, które uczestniczy w prawidłowym rozwoju i różnicowaniu komórek podczas embriogenezy. W genie MECP2opisano około 50 różnych mutacji, w stanowczej większości sporadycznych (27, 28). Choroba występuje u dziewczynek. Chłopcy z defektem genu MECP2zwykle umierają przed urodzeniem lub po urodzeniu z ciężkimi objawami neurologicznymi (28). Choroba cechuje się prawidłowym rozwojem do około 6-18 miesiąca życia, następnie opisuje się postępującą regresję rozwoju psychomotorycznego, osłabienie kontaktu emocjonalnego, zahamowanie rozwoju mowy, utratę zdolności celowego używania rak oraz ruchy stereotypowyme (głównie rąk). Dodatkowo u pacjentek występuje małogłowie (przy prawidłowym obwodzie głowy przy urodzeniu), uboga mimika, zaburzenie chodu oraz odmienny wzór rozwoju intelektualnego. W przebiegu choroby występuje wyciszenie objawów w 2 dekadzie życia.
Innym przykładem zespołu sprzężonego z chromosomem X dziedziczonego recesywnie jest zespół Lescha-Nyhana. Jego częstość występowania wynosi 1 na 10-20 tysięcy urodzeń chłopców. W okresie niemowlęcym objawy polegają na wzmożonym napięciu mięśniowym. Zmiany neurologiczne są progresywne, dodatkowo pojawiają się ruchy pląsawicze, samouszkodzenia, w tym obgryzanie warg i palców, kolejno kamica moczanowa oraz dnawe uszkodzenia stawów. Upośledzenie umysłowe może być umiarkowane, jak i znaczne. Gen odpowiedzialny za powstanie zburzenia ( HPRT1 - Xq26-27) koduje enzym uczestniczący w produkcji kwasów nukleinowych. Skutkiem ubocznym zaburzenia funkcji tego enzymu jest duże stężenie kwasu moczowego we krwi oraz moczu. Do tej pory opisano wiele różnych mutacji w genie HPRT1 (1, 4, 8).
Spośród zaburzeń przebiegających z upośledzeniem rozwoju intelektualnego wyodrębnia się także niespecyficzną, izolowaną niepełnosprawność intelektualna sprzężoną z chromosomem X (MRX1-MRX75). Ocenia się, że występuje ona z częstością 0, 9-1, 4 na 1000 urodzeń. Charakterystycznymi cechami MRX jest ich rodzinne występowanie, brak postępu choroby powodującej zaburzenia funkcji poznawczych i intelektualnych, brak innych objawów (neurologicznych i metabolicznych) oraz brak lub dyskretne cechy dysmorficzne. Obecnie zlokalizowano 66 genów na chromosomem X odpowiedzialnych za MRX, z tego 59 genów zmapowano i 7 sklonowano. Przykłady znanych genów, których uszkodzenie może prowadzić do upośledzenia umysłowego to: gen ATR-X kodujący białko wiążąc się z chromatyną i regulujący ekspresję genów w regionach heterochromatynowych, FMR2i FMR3 (Xq28), GDI1 (Xq28), OPHN1 (Xq12), PAK3 (Xq22), ARHGEF6 (Xq26), IL1RAPL (Xp21.3-22.1), TM4SF2 (Xp11.4), FACL4 (Xq28), RSK2 (Xp22), a także gen homeoboks ARX (Xp22.1), który wyznacza rozwój i plan budowy ciała (3, 21, 23).
Zespoły genetyczne z NI dziedziczone w sposób autosmalny recesywny
Dużą grupą chorób w przeważającej większości uwarunkowanych monogenowo i dziedziczonych w sposób autosomalny recesywny są choroby metaboliczne. Na początku XX wieku Archibald Garrod wprowadził pojęcie wrodzonych błędów metabolicznych. Ich częstość występowania wynosi 1:2500-5000 urodzeń. Najczęstsze objawy obejmują oprócz upośledzenie umysłowego, zaburzenie rozwoju ruchowego oraz somatycznego. Do sztandarowych przykładów tych chorób zalicza się fenyloketonurię, galaktozemię, mukopolisacharydozy i wiele innych.
Klasycznym przykładem choroby monogenowej powodującej powstanie głębokiej niepełnosprawności intelektualnej jest fenyloketonuria (PKU), po raz pierwszy opisana przez norweskiego lekarza Asbiorna Föllinga w 1934 roku. Jak większość chorób metabolicznych jest to choroba dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. PKU polega na zaburzonej przemianie fenyloalaniny do tyrozyny. Uszkodzeniu ulega gen PAH (12q22-q24.1) kodujący hydroksylazę fenyloalaninową. W genie tym opisano około 300 mutacji punktowych. Częstość występowania PKU w populacji europejskiej wynosi 1:8-12 tysięcy urodzeń, natomiast nosicielstwo defektu PAH w jednym genie w populacji europejskiej wynosi 1:40. Ryzyko ponownego wystąpienia choroby u potomstwa rodziców będących nosicielami uszkodzonej jednej kopii genu wynosi 25%. Dzięki powszechnym badaniom przesiewowym wykonywanym w Europie i w Polsce od lat siedemdziesiątych (wczesne rozpoznanie choroby) oraz dzięki skutecznemu leczeniu dietetycznemu (drastyczne ograniczenie fenyloalaniny w diecie dziecka), główny objaw fenyloketonurii, jakim jest ciężka niepełnosprawność intelektualna, został prawie wyeliminowany. Nowym problemem medycznym w przebiegu PKU jest jej postać matczyna, która polega na teratogennym działaniu na płód podwyższonego poziomu fenyloalaniny we krwi matki chorej na PKU, co powoduje poważne uszkodzenie płodu (1, 4, 8).
Zespoły genetyczne z NI dziedziczone w sposób autosomalny dominujący
Ostatnią omawianą w tym artykule grupą chorób w przebiegu, których występuje niepełnosprawność intelektualna są choroby monogenowe dziedziczone w sposób autosomalny dominujący. Cechują się one zmienną ekspresją, często niepełną penetracją genu i zjawiskiem przeskakiwania pokoleń, a także dość wysoką częstością nowych mutacji powstałych de novo, a nie dziedziczonych od rodziców. Ryzyko przekazania uszkodzonego genu potomstwu wynosi 50%. Przykładem takich chorób są fakomatozy, jak np.: nerwiakowłókniakowatość typu 1 oraz stwardnienie guzowate.
Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1), zwane też zespołem nerwowo-skórnym występuje z częstością 1:3000 urodzeń, Gen dla tej choroby ( NF1) zlokalizowany jest w locus 17q11.2, składa się z 60 eksonów. Zespół NF1 ma złożoną symptomatologię, objawy głównie są pochodzenia neuroektodermalnego: plamy typu kawy z mlekiem (ang. cafe au lait), piegi w okolicy pachowej, włókniaki obwodowe, guzki Lisha tęczówki (guzki typu hamartomata), guzy CUN oraz nowotwory złośliwe (w 1, 5% przypadków). Niepełnosprawność intelektualna występuje z u około 30% pacjentów, zwykle jedynie dominują jednak niewielkie problemy w nauce oraz dyslekcja (4, 8).
Objawy stwardnienia guzowatego (sclerosis tuberosa, zespół Bourneville´a-Pringle´a) polegają na występowaniu gruczolaków na skórze twarzy i innych częściach ciała, zmianach guzowatych we wszystkich narządach wewnętrznych (mózgu, serca, nerkach). Niepełnosprawność intelektualna występuje w 50% przypadków, dość często mają miejsca napady drgawkowe przy istniejących zmianach w mózgu. Objawy choroby nasilają się w miarę dojrzewania dziecka. Częstość występowania choroby wynosi 1/200 tysięcy urodzeń. Fenotyp choroby jest powodowany mutacjami w kilku genach np.: TSC1i TSC2 (4, 8).
Zakończenie
Niezależnie od częstości występowania chorób, którym towarzyszy niepełnosprawność intelektualna, zastosowanie odpowiedniej diagnostyki służącej do ich rozpoznania jest ważne z wielu powodów. Po pierwsze, prawidłowe i odpowiednio wczesne rozpoznanie daje choremu i często również jego rodzinie większą szansę uzyskania właściwego wsparcia, leczenia i postępowania rehabilitacyjnego (wczesna interwencja). W niektórych przypadkach wczesne rozpoznanie może wpływać na stopień upośledzenia rozwoju umysłowego i fizycznego dziecka. Po drugie, poznanie przyczyn niepełnosprawności intelektualnej może być równoznaczne z identyfikacją rodziny wysokiego ryzyka powtórzenia się zaburzenia u kolejnych osób w rodzinie. Powoduje to m.in. konieczność objęcia danej rodziny poradnictwem genetycznym
W rozpoznaniu przyczyn NI konieczne i bardzo pomocne jest przeprowadzenie nie tylko wielu konsultacji specjalistycznych, a także wykonanie szeregu badań pomocniczych m.in.: badanie dna oka, osiowa tomografia komputerowa i/lub rezonans magnetyczny mózgu, badanie echokardiograficzne, badania ultrasonograficzne oraz elektroencefalograficzne (29, 30, 31). Umożliwiają one niejednokrotnie wykrycie objawów stanowiących kryteria rozpoznania choroby, której towarzyszy niepełnosprawność intelektualnej. W procesie diagnostycznym niepełnosprawności intelektualnej istotne jest również zbadanie rodziców dziecka, którzy mogą mieć poronną postać podejrzewanego schorzenia.
Pomimo stosowanych różnych metod diagnostycznych w wielu przypadkach nie udaje się określić jednoznacznie przyczyny wystąpienia niepełnosprawności intelektualnej. Zanim jednak postawione zostanie rozpoznanie typu idiopatyczne upośledzenie umysłowe, czy mózgowe porażenie dziecięce, należy realnie ocenić przyszłość dziecka i jego rodziny z takim rozpoznaniem (etykietą) (31).
Optymalna opieka nad dzieckiem z niepełnosprawnością intelektualną powinna polegać na skoordynowanym działaniu nie tylko lekarzy wielu specjalności, ale także psychologów, pedagogów, logopedów oraz rehabilitantów. Najistotniejsza jednak rola przypada lekarzom pierwszego kontaktu, lekarzom rodzinnym i pediatrom. Od lekarzy tych specjalności zależy wczesne rozpoznanie opóźnienia rozwoju, co ma istotne znaczenie zarówno jeśli chodzi o leczenie i rehabilitacje, jak opiekę nad osobami z NI i ich rodzinami. Lekarz rodzinny lub pediatra jest często pierwszą osobą, która docieka przyczyn upośledzenia i przedstawia niepomyślne rozpoznanie rodzicom. Niejednokrotnie nie jest on do tego w dostateczny sposób merytorycznie przygotowany, o czym świadczą relacje rodziców dzieci z uszkodzeniami.
Obecnie nie ma wątpliwości, że istnieje potrzeba włączania osób niepełnosprawnych intelektualnie w życie społeczności oraz potrzeba pełnej realizacji praw przysługujących osobom z NI na równi z ludźmi sprawnymi. Pełniejsza wiedza o zaburzeniach genetycznych jako przyczynie niepełnosprawności intelektualnej uświadamia nas o odmiennym wizerunku i potencjalnych możliwościach rozwojowych tych osób, a także o ich miejscu i roli w rodzinie i społeczeństwie.