Borgis - Nowa Medycyna 3/2007, s. 61-65

*Aneta Urbańska, Adam Borzęcki, Anna Szponar

Stwardnienie guzowate - zmiany skórne i narządowe

Sclerosis tuberosa - skin and organ symptoms

Oddział Dermatologiczny NZOZ MED-LASER Lublin
Kierownik: dr n. med. Adam Borzęcki

Summary
Sclerosis tuberose (Bourneville Pringle disease) is a rare genetically determined facomatosis, characterized by the of development of multiple hamartoma tumours mainly within the skin, the brain, the kidney, and the heart. The disease is inherited as an autosomal dominant trait with variable penetrance and a high spontaneous mutation rate (estimated to be 50-60%).

Key words: sclerosis tuberosa, Bouneville Pringle disease, angiofibromas

Stwardnienie guzowate (choroba Bourneville'a Pringle'a) jest schorzeniem genetycznie uwarunkowanym, dziedziczącym się jako cecha autosomalna dominująca z wysoką penetracją i zmienną ekspresją genu. Częstość występowania schorzenia w populacji ogólnej oceniana jest na około 1:10 000 do 1: 23 0000 (4, 5).

Pełny zespół stanowi triada objawów: zmiany skórne, niedorozwój umysłowy i padaczka.

Zespół Bourneville'a Pringle'a charakteryzuje się bogatą symptomatyką i ogromnym wachlarzem postaci klinicznych - od ciężkich do skąpoobjawowych (2, 13).

Choroba spowodowana jest mutacją w zakresie genów TSC1 i TSC2.

Gen TSC2, którego locus znajduje się w krótkich ramionach chromosomu 16, składa się z 41 egzonów obejmujących obszar 45 000 par zasad. W wyniku jego transkrypcji powstaje mRNA o długości 16 000 par zasad, kodujący tuberynę, białko o aktywności GTP-azy w stosunku do onkogenów z rodziny RAS, zwanych RAP-1 i RAP-5. Drugi gen choroby Bourneville'a-Pringle'a określany symbolem TSC1, ma swoje locus na długich ramionach chromosomu 9. Gen ten składa się z 21 egzonów zajmujących obszar około 50 000 par zasad. Gen TSC1 koduje hamartynę, białko o nie poznanej do tej pory funkcji.

TSC1 i TSC2 są genami supresorowymi. W przypadku wystąpienia mutacji prowadzącej do utraty funkcji jednego z nich lub obu, dochodzi do transformacji nowotworowej komórek i powstawania zmian rozrostowych typu hamartoma (19).

Szacuje się, że ponad 60% zachorowań wynika z mutacji samoistnych, a przypadki rodzinne stanowią jedynie 30% chorych (3, 11, 14, 18).

Stwardnienie guzowate występuje z jednakową częstością u kobiet i mężczyzn. Nie stwierdza się różnic rasowych, ani różnic w rozmieszczeniu geograficznym. Opisywano przypadki SG u dzieci murzyńskich. Unterharnscheidt w 1964 roku opisał przypadek choroby u małpy Rhesus.

Rozpoznanie

W celu rozpoznania choroby należy zebrać dokładny wywiad rodzinny, przeprowadzić szereg szczegółowych badań diagnostycznych. Pomocne są kryteria rozpoznawania stwardnienia guzowatego. Rozpoznanie jest możliwe przy spełnieniu 1 dużego objawu i 2 lub więcej małych, jest pewne przy spełnieniu 2 dużych kryteriów lub 1 dużego i 2 małych, a prawdopodobne, gdy spełnione jest 1 duże kryterium i 1 małe (tabela 1).

Tabela 1. Kryteria rozpoznawania stwardnienia guzowatego.

Kryteria duże

Kryteria małe

Naczyniakowłókniaki (angiofibroma) skóry twarzy lub płaski włókniak na twarzy Guzki Koena wałów paznokciowych (włókniaki okołopaznokciowe) Plamy odbarwieniowe (3 i więcej) Skóra szarygrynowa (znamię łącznotkankowe) Mnogie hamartomatyczne guzki siatkówki (phakoma) Łagodne guzy nerek (angiomyolipoma) Podwyściółkowy gwiaździak olbrzymiokomórkowy (astrocytoma gigantum) Guzki podwyściółkowe mózgu Pojedyncze lub mnogie guzy serca Torbiele podopłucnowe

Mnogie, drobne ubytki w szkliwie zębów (powyżej 5) Hamartomatyczne polipy odbytu Torbiele kostne Promieniste pasma w istocie białej mózgu Włókniaki dziąseł Guzy hamartomatyczne nerek Plamy achromatyczne siatkówki Zmiany skórne typu "confetti" Mnogie torbiele nerek Napady skłonów Uogólnione lub częściowe drgawki Obecność chłonki w jamie opłucnej (chylothorax) Odma samoistna

Zmiany skórne w przebiegu SG

Najwcześniejsze objawy kliniczne choroby dotyczą skóry, która zajęta jest zwykle w 70-80%.

Wykwity skórne nie stanowią bezpośredniego zagrożenia zdrowia i życia, stanowią problem kosmetyczny i diagnostyczny.

Występujące u noworodka plamy hipopigmentacyjne współistniejące z napadami padaczkowymi sugerują podejrzenie choroby Bourneville'a-Pringle'a. Plamy mogą przybierać różne kształty i rozmiary, określane są jako np. „popielate plamy w kształcie liścia jesionu”, „drobne plamy confetti”. Zmiany tego typu występują u 97 % chorych na SG.

Cechą znamienną plam hipopigmentacyjnych występujących w tej jednostce chorobowej jest prawidłowa ilość melaniny w odróżnieniu od bielactwa.

Najbardziej charakterystyczną zmianą skórną w przebiegu stwardnienia guzowatego są naczyniakowłókniaki (angiofibroma) kiedyś opisywane jako gruczolaki łojowe (adenoma sebaceum). Częstość ich występowania szacuje się na około 75%. Zlokalizowane są na nosie, w fałdach nosowo-wargowych, na policzkach, brodzie i czole, czasami w obrębie małżowin usznych lub skóry owłosionej głowy. Najczęściej okolicą wolną od wykwitów jest rynienka podnosowa wargi górnej. Są to twarde grudki wielkości łebka od szpilki, barwy cielistej, czerwonej lub żółtej. Zmiany te mogą pojawić się już przy urodzeniu lub w wieku noworodkowym jednak po okresie dojrzewania stają się intensywniejsze (ryc. 1).

Ryc. 1. Gruczolaki łojowe w stawardnieniu guzowatym.

Wykwity o charakterze włókniaków okołopaznokciowych lub podpaznokciowych rąk i stóp występują u 23% chorych i noszą nazwę guzków Koena (ryc. 2, 3).

Ryc. 2. Guzki Koenena w stawardnienieniu guzowatym.

Ryc. 3. Guzki Koenena w stawardnienieniu guzowatym.

Płaskie włókniaki mogą występować na czole i w odróżnieniu od angiofibroma mają mniejszą komponentę naczyniową.

U 25% pacjentów, w okolicy lędźwiowo-krzyżowej zlokalizowane jest znamię łącznotkankowe zbudowane z grudek i guzków określane jako „skóra szarygrynowa”.

Włókniaki mogą pojawić się również obrębie jamy ustnej: na dziąsłach, podniebieniu, języku, efektem tego bywa najczęściej nieprawidłowe ustawienie zębów.

U niektórych pacjentów w obrębie szkliwa zębów stwierdza się drobne ubytki w kształcie „studzienek”. Wynika to z zaburzeń interakcji między odontoblastami i ameloblastami szkliwa.

Pozostałe rzadkie zmiany dermatologiczne to: plamy cafe'-au-lait, tłuszczaki, włókniakotłuszczaki, nadmierne rogowacenie rąk stóp, rogowacenie mieszkowe (8) (ryc. 4).

Ryc. 4. Odbarwienia i przebarwienia w stawardnieniu guzowatym.

Zmiany układowe w przebiegu SG

Zmiany w nerkach

Bourneville opisał współistnienie SG z guzami nerek, z których najczęściej spotykany to angiomyolipoma (AML), stwierdzany w ponad połowie przypadków SG. Obserwowano rzadko guz jasnokomórkowy nerki (RCC), zmiany cystowate oraz zmiany pochodzenia mazenchymalnego.

AML pierwszy raz opisano histologicznie w 1911 roku. Jest to guz mezenhymalny o typie hamartoma, zbudowany z dojrzałych, prawidłowych komórek tkanki tłuszczowej, mięśniówki gładkiej i cienkościennych naczyń krwionośnych, jednak nieprawidłowych pod względem proporcji i układu. Angiomyolipoma lokalizowano również w przestrzeni zaotrzewnowej, wątrobie lub wnękowych węzłach chłonnych.

W grupie chorych na stwardnienie guzowate średni wiek powstania objawów angiomyolipoma wynosi 30 lat. Częstość występowania u kobiet jest dwukrotnie wyższa niż u mężczyzn. W przebiegu SG naczyniakomięśniaki występują obustronnie i mają charakter wieloogniskowy. Mają bardzo dużą dynamikę wzrostu. Przyrost masy guza wynosi 20% w ciągu roku u chorych na SG i 5% w grupie chorych na AML, niezwiązanym z zespołem Bourneville'a-Pringle'a.

AML współistniejący z zespołem stwardnienia guzowatego zdecydowanie częściej manifestuje się klinicznie, mając związek z dużymi rozmiarami guzów i wieloogniskowością. Najpoważniejszym powikłaniem AML, zagrażającym życiu jest masywny krwotok do przestrzeni zaotrzewnowej, spowodowany spontanicznym pęknięciem guza, określany mianem zespołu Wenderlicha. Przyczyną samoistnego pęknięcia guza są słabe, ubogie we włókna elastyczne komponenty naczyniowe AML.

U części pacjentów na obraz kliniczny AML składają się objawy klasyczne: bolesność w okolicy lędźwiowej, wyczuwalna masa guza przez powłoki, krwiomocz, niedokrwistość, upośledzenie funkcji nerek, nadciśnienie, hipotensja, stany gorączkowe lub wymioty.

Zdarza się również, że niewielkie, pojedyncze guzy nie wywołują objawów i wykrywane są przypadkowo podczas badań radiologicznych.

Diagnozowanie angiomyolipoma opiera się głównie na badaniach TK i USG. Postępowanie w przypadku AML zależy od liczby ognisk, wielkości guza, symptomatologii i schorzeń współistniejących. Guzy do 4 cm, nie wywołujące objawów klinicznych, nie wymagają leczenia inwazyjnego. Muszą być poddane ścisłej obserwacji w celu dokonania oceny wzrostu guza w powtarzanych badaniach radiologicznych (1,12).

Zmiany w CUN

Napady padaczkowe należą do najczęstszych i najwcześniejszych objawów stwardnienia guzowatego.

Drgawki występują u około 90-100% chorych i najczęściej ujawniają się w okresie wczesnoniemowlęcym zwykle około 3-4 miesiąca życia.

Morfologia napadów padaczkowych jest uzależniona od wieku pacjenta. W okresie niemowlęcym dominują napady padaczkowe o charakterze zgięciowym. Wprowadzenie nowych technik, (wideo-EEG i topograficznego mappingu EEG) pozwoliło na stwierdzenie, że większość tego typu napadów ma pierwotnie wieloogniskowy charakter.

W starszych grupach wiekowych napady te ustępują miejsca napadom uogólnionym, miokloniczno-astatycznym lub napadom częściowym prostym. Dzieci, u których napady padaczkowe występują w pierwszym półroczu życia są szczególnie narażone na wystąpienie opóźnienia rozwoju psychoruchowego i umysłowego. Napady ujawniające się powyżej pierwszego roku życia występują z mniejszą częstotliwością i są łatwiejsze do opanowania.

Niejednokrotnie pierwsze, sporadycznie występujące napady padaczkowe, zwłaszcza o charakterze częściowym mogą zostać niezauważone przez rodziców (19).

Za występowanie napadów padaczkowych u chorych ze stwardnieniem guzowatym odpowiedzialne są obszary o nieprawidłowej budowie w obrębie mózgu, o charakterze dysplazji. Ogniska te występują zarówno w korze mózgu, jak i w strukturach podkorowych, jednak głównie guzki korowe (cortical tubers) odpowiedzialne są za występowanie napadów. Poza korą mózgową guzki glejowe mogą występować w zwojach podstawnych, ścianach komór mózgu (trzeciej i bocznych), móżdżku i rdzeniu kręgowym. Badanie histopatologiczne guzków cechuje przerost komórek glejowych, redukcję liczby neuronów zaburzenia mielinizacji i utratę komórek Purkiniego (6, 7).

Duża liczba guzków korowych wiąże się ściśle ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia opóźnienia rozwoju psychoruchowego, natomiast lokalizacja w płatach ciemieniowo-potylicznych zwiększa szansę na wcześniejsze wystąpienie napadów padaczkowych.

Istnieją znaczne różnice w obrazie klinicznym stwardnienia guzowatego między pacjentami z mutacją TSC1 i TSC2. Pacjenci ze stwardnieniem guzowatym spowodowanym mutacją genu TSC2 wcześniej demonstrują pierwsze napady padaczkowe i częściej wykazują cechy opóźnienia rozwoju psychoruchowego i umysłowego niż pacjenci z mutacją genu TSC1. Obecność mutacji TSC2 wiąże się z wystąpieniem cięższego obrazu chorobowego niż w przypadku mutacji TSC1.

Opóźnienie rozwoju umysłowego różnego stopnia występuje u ponad 60% chorych. Pacjenci cierpią na autyzm, nadpobudliwość psychoruchową trudności w koncentracji, zaburzenia snu.

Mogą wystąpić trudności w nauce wynikające z zaburzeń artykulacji, świeżej pamięci, koncentracji, myślenia abstrakcyjnego(10).

Charakterystyczną cechą wykrywalną radiologicznie u ponad połowy pacjentów są zwapnienia mózgu.

Zmiany w sercu

W przebiegu stwardnienia guzowatego często występują zmiany w sercu o charakterze rhabdomyoma. Zmiany guzowate zlokalizowane są często w obrębie mięśnia serca, niekiedy mogą wrastać do komór utrudniając przepływ krwi. Mogą one powodować chorobę przekrwienną tego narządu, szmery, sinicę, zaburzenia rytmu, omdlenia, objawy ostrej niewydolności krążenia i śmierć już w życiu płodowym.

De Leon i wsp. opisali w 1988 roku historię chorób trojga dzieci, które zmarły wskutek guzów serca w przebiegu SG w pierwszych dniach lub tygodniach życia. Najczęściej jednak zmiany te nie powodują żadnych dolegliwości. W około 50% przypadków mogą ulec samoistnej regresji.

W niewielkiej grupie pacjentów u których występują objawy kliniczne dominują zaburzenia rytmu.

Diagnostyka guzów rhabdomyoma serca oparta jest głównie na echokardiografii (9).

Zmiany w obrębie narządu wzroku

Pierwsze kazuistyczne doniesienia dotyczące zmian na dnie oczu w SG pochodzą z 1905 roku, jednak dopiero w 1920 roku Van der Hoeve podał dokładny opis małych guzów siatkówki które nazwał „phacoma”. Od nich wzięła się później nazwa całej grupy schorzeń-fakomatoz, do których należy stwardnienie guzowate.

Manifestacja oczna to objawy siatkówkowe: astrocytarne hamartoma-phakoma, plamy achromatyczne siatkówki oraz objawy pozasiatkówkowe: angiofibroma powiek, szczelina naczyniówki, tęczówki i soczewki, zez, zaćma, tarcza zastoinowa, plamy depigmentacyjne tęczówki. Dodatkowo u części chorych występują wady refrakcji: krótkowzroczność (27%), dalekowzroczność (22%) i astygmatyzm powyżej 0,75 dioptrii (27%)(17).

Zmiany w płucach

Powikłania płucne SG po raz pierwszy zostały opisane w 1939 r. przez Berga i Vejlejsa.

W 1954 roku Dawson przedstawił dziewięciu pacjentów z objawami choroby Bourneville'a Pringle'a oraz niewydolnością oddechową, sercem płucnym i krwiopluciem.

Zajęcie płuc w przebiegu SG według ostatnich doniesień ocenia się na 26% do 39%

Zmiany te mają taki sam obraz kliniczny, radiologiczny oraz histologiczny jak zmiany w limfangioleiomiomatozie (LAM) płuc, rzadkiej chorobie występującej jako izolowana jednostka chorobowa z częstością 1:1 milion osób ogólnej populacji. W obu jednostkach dochodzi do powstania licznych torbieli w miąższu płuc w wyniku proliferacji nieprawidłowych komórek mięśni gładkich oskrzeli, naczyń krwionośnych i limfatycznych. W obrazie radiologicznym poza odmą i wysiękiem w jamie opłucnowej obserwowane są obustronne zmiany siateczkowate lub drobnoguzkowe, a w bardziej zaawansowanej chorobie większe torbiele i pęcherze rozedmowe. Najczęstszymi objawami choroby jest ostra duszność wskutek odmy opłucnowej lub postępująca duszność wysiłkowa, kaszel, krwioplucie i bóle w klatce piersiowej. Choroba może prowadzić do niewydolności oddechowej, sinicy, serca płucnego. W badaniach czynnościowych układu oddechowego na ogół obserwuje się zmiany o typie obturacji.

Zmiany w płucach w przebiegu SG ujawniają się późno i dotyczą prawie wyłącznie kobiet w wieku rozrodczym, co sugeruje udział hormonów płciowych. Przyjmowanie środków antykoncepcyjnych lub ciąża mogą zaostrzać przebieg choroby (16).

Procesem chorobowym mogą być objęte wszystkie inne tkanki i narządy pochodzenia neuromezodermalnego np. kości, wątroba, przysadka mózgowa.

Postępowanie terapeutyczne jest zawsze ustalane indywidualnie, w zależności od lokalizacji zmian, ich zaawansowania.

Bardzo dobre efekty leczenia zmian skórnych w przebiegu SG uzyskiwano laserem CO₂ i IPL (15).

Piśmiennictwo

1. Borkowska J., i wsp.: Rak jasnokomórkowy nerki u pacjentki ze stwardnieniem guzowatym - opis przypadku.Urologia Polska, 2006: 59, 2. 2. Cichoń-Mikołajczyk., i wsp.: A. Choroba choroby Bourneville'a-Pringle'a”. Opis przypadku. Przegląd Lekarski, 2006: 63, 2. 3. Dabora S.L., et al.: Mutational analysis in a cohort of 224 tuberous sclerosis patients indicates increased severity of TSC2, compared with TSC1, disease in multiple organs. American Journal of Human Genetics, 2001: 68. 4. Devlin L.A., et al.: Tuberous sclerosis complex: Clinical features, diagnosis, and prevalence within Northern Ireland. Developmental Medicine and Child Neurology, 2006: 48. 5. Farfał S.: Stwardnienie guzowate - klinika, diagnostyka, leczenie. Polski Merkuriusz Lekarski 2004: 16, 96. 6. Grajkowska W., i wsp.: Badania immunohistochemiczne i ultrastrukturalne podwyściółkowych gwiaździaków olbrzymiokomórkowych występujących u dzieci ze stwardnieniem guzowatym. Neurologia i Neurochirurgia Polska, 1997: 31, 3. 7. Holmes G.L., et al.: Tuberous sclerosis complex and epilepsy: recent developments and future challenges. Epilepsia, 2007: 48, 4. 8. Jóźwiak S., Kotulska.K.: Stwardnienie guzowate - zmiany skórne i narządowe. Dermatologica. 2005, 5. 9. Jóźwiak S.: Zmiany narządowe w stwardnieniu guzowatym u dzieci - naturalny przebieg i zalecane badania kontrolne. Klinika Pediatryczna. 2003: 11, 2. 10. Jóźwiak S., i wsp.: Analiza napadów padaczkowych i rozwoju umysłowego w stwardnieniu guzowatym u dzieci. Neurologia Dziecięca, 1996: 5, 10. 11. Kwiatkowska J., i wsp.: Stwardnienie guzowate - charakterystyka genów TSC1 i TSC2 oraz diagnostyka molekularna. Klinika Pediatryczna, 1998: 6, 4. 12. Małkiewicz B., i wsp.: Angiomyolipoma nerek w zespole Bourneville'a-Pringle'a. Urologia Polska, 2005: 5, 1. 13. Markiewicz-Bendkowska I., Pyź A.: Trudności w rozpoznawaniu choroby Bourneville'a-Pringle'a. Polski Merkuriusz Lekarski, 2001: 10, 57. 14. Nedoszytko B., i wsp.: Choroba Bourneville'a-Pringle'a - genetycznie uwarunkowana fakomatoza. Przegląd Dermatologiczny, 1999: 86, 6. 15. Papadavid.E., et al.: Carbon dioxide and pulsed dye laser treatment of angiofibromas in 29 patients with tuberous sclerosis. British Journal of Dermatology, 2002: 147. 16. Sobiecka M., i wsp.: Zmiany płucne u chorych na stwardnienie guzowate. Pneumonologia i Alergologia Polska: 2005: 73, 1. 17. Urban B., Bakunowicz-Łazarczyk Alina.: Objawy oczne w stwardnieniu guzowatym. Klinika Oczna, 2001: 103, 1. 18. Xiao G.H., et al.: The tuberous sclerosis-2 gene product, tuberin, function as rab5GAB in modulating endocytosis. Journal Biology and Chemistry, 1997: 272. 19. Zgorzalewicz M.: Korelacje kliniczno-neurofizjologiczne w stwardnieniu guzowatym u dzieci i młodzieży. Neurologia Dziecięca, 2000: 9.

otrzymano: 2007-08-14
zaakceptowano do druku: 2007-08-22

Adres do korespondencji:
*Aneta Urbańska
NZOZ Med-Laser
ul. Młyńska 14A, 20-406 Lublin
tel./fax: [phone]
e-mail: [e-mail]

Nowa Medycyna 3/2007

---