W 11
T: Mukowiscydoza
Choroba monogenowa, dziedziczenie AR (autosomalne recesywne) - gen nieprawidłowy musi być u obu rodziców
Występowanie 1:2500 - 1:5000 noworodków rasy białej
Gen CFTR - 230 kbaz, 27 exonów, lokalizacja chromosom 7q 31,3
> 1000 mutacji - Δ F 508 (delecja fenyloalaniny w pozycji 508) ok. 53-65%
Białko CFTR
Produkt genu CFTR
Kanał chlorkowy zależny od cAMP
Szczytowa powierzchnia komórek nabłonka gruczołów zewnątrzwydzielniczych (drogi oddechowe,trzustka, przewód pokarmowy, gruczoły potowe)
Reguluje inne kanały jonowe
Wpływa na apoptozę
Chorzy na mukowiscydozę mają słony pot, ze względu na wydzielane z potem jony chlorkowe.
W mukowiscydozie występuje 5 podstawowych defektów, tj. brak wytworzenia mRNA, powstanie nieaktywnego białka, mała efektywność jonów chlorkowych.
W ujęciu molekularnym mukowiscydozę można zdefiniować jako zespół wadliwego białka CFTR.
Mukowiscydoza - objawy kliniczne
Postać klasyczna:
- nawrotowe zakażenia dróg oddechowych
- niewydolność trzustki
- niepłodność mężczyzn - azoospermia
- chlorki w pocie > 60 mEq/l
Niedrożność smółkowa
(Chopin był chory na mukowiscydozę)
Trzustka w mukowiscydozie
Sekrecja płynów do światła pęcherzyka:
- komórki pęcherzykowe - NaCl (pH obojętne)
- komórki pęcherzykowe - ziarna zymogenu (pH kwaśne)
- komórki przewodowe - płyny i elektrolity (pH zasadowe)
Choroba postępuje wraz z wiekiem.
T: Znaczenie wielonienasyconych kwasów w patogenezie mukowiscydozy.
Ok. 93 % tłuszczu jest wchłaniane
Podstawowe kwasy tłuszczowe:
SFA - nasycone kwasy tłuszczowe
MFA - jednonienasycone kwasy tłuszczowe
PUFA - wielonienasycone kwasy tłuszczowe
rodzina ω-6
LA - kwas linolowy
DHLA - kwas di-homo-γ-linolenowy
AA - kwas arachidonowy
rodzina ω-3
ALA - kwas α-linolenowy
EPA - kwas eikozapentaenowy
DHA - kwas dokozaheksaenowy
Znaczenie PUFA
Istotny składnik błon komórkowych (przekazywanie sygnałów, aktywność enzymatyczna, pobudliwość błonowa)
Prekursory prostaglandyn i leukotrienów.
Bezpośredni wpływ na kanał chlorkowy
!!!EGZ!!!
W chorobie dominuje przewaga kwasów z rodziny ω-6 (badanie przeprowadzone na myszach)
Kwasy ω-3 mają mniejsze właściwości pozapalne niż ω-6.
Model zwierzęcy = model ludzki ?
U myszy nie występuje kanał chlorkowy zależny od cAMP (mechanizm niezależny od kanału chlorkowego)
Dawka DHA zbyt wysoka
W CF występuje mniejsze niż w modelu zwierzęcym zaburzenie bilansu PUFA na poziomie komórek (AA/DHA): śluzówka odbytnicy oraz nabłonek dróg oddechowych.
W CF występują istotne zaburzenia bilansu PUFA na poziomie komórek (AA/DHA).
Podaż prekursorów DHA jest nieefektywna.
Podaż DHA koryguje powyższe zaburzenia.
!!!EGZ!!!
Suplementacja PUFA u ludzi
Dawniej wykazano pozytywny efekt suplementacji zarówno kwasów rodziny ω-3, ω-6, jak i mieszaniny kwasów rodzin ω-3/ω-6. Najnowsze badania wskazują na efektywność suplementacji kwasu linolowego oraz kwasu dokozaheksaenowego.
W mukowiscydozie występuje niedobór NNKT, a co za tym idzie, niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach.
!! PUFA mają znaczenie w patogenezie CF u ludzi.