LEKI PRZECIWWIRUSOWE

WIRUS GRYPY

Wirus grypy jest wirusem RNA. Istnieją trzy typy: A, B, C. Wirus grypy typu A najszybciej mutuje, a typu C jest najmniej niebezpieczny.

Istnieją dwa typy mutacji:

• drift

• shift - duża mutacja, jest niebezpieczna, wywołuje pandemie i epidemnie, nie da się przewidzieć mutacji przez co nie można wyprodukować szczepionek na ten typ grypy.

Wirus grypy wydziela dwa enzymy:

• Neuraminidaza - enzym odpowiedzialny za rozkład kwasu sialowego, który umożliwia wirusom opuszczenie komórek poprzez rozpad błony komórkowej zarażonej komórki. Enzym ten umożliwia także przyłączenie się wirusa do błony komórkowej, co ułatwia proces wnikania do wnętrza komórki (neuraminidaza ma duże powinowactwo do kwasu sialowego receptorów błonowych).

• Hemaglutynina - glikoproteina o właściwościach antygenowych znajdująca się na powierzchni wirusów grypy (a także innych bakterii i wirusów). Funkcją tego białka jest przyłączenie cząsteczki wirusa do powierzchni infekowanej komórki.

Szczepionki:

• zawierają dwa rodzaje wirusa typu A i jeden typu B, przygotowuje się je na podstawie ostatnich mutacji

• dostępne są szczepionki typu:

• split (rozszczepione)

• sub-unit (podjednostkowe) - zawierają wyłącznie antygeny powierzchniowe wirusa grypy (hemaglutyninę i neuraminidazę) dzięki czemu, przy porównywalnej skuteczności, są lepiej tolerowane niż szczepionki przeciw grypie innych typów

• szczepienie nie daje 100% pewności, że nie zachoruje się na grypę

• szczepienie jest konieczne u osób o obniżonej odporności, u dzieci i ludzi starszych, wskazane jest dla służby zdrowia

Leki przeciwgrypowe:

1. Leki hamujące wnikanie wirusa do komórki

AMANTADYNA

• lek na stosowany w chorobie Parkinsona,

• drugorzędnym działaniem jest działanie przeciwwirusowe na wirusa grypy typu A (na wirusa grypy typu B nie działa)

• podnosi poziom dopaminy, czym wywołuje działania niepożądane: psychozy, halucynacje, nudności, wymioty (działanie dopaminolityczne i cholinolityczne)

RIMANTADYNA

• takie samo zastosowanie

• częściej u starszych ludzi z niewydolnymi nerkami

2. Leki hamujące uwalnianie wirusa z zakażonej komórki = inhibitory neuraminidazy:

ZANAMIVIR - podawany w formie areozolu

OSELTAMIVIR (TAMIFLU),

PERAMIWIR

• leki stosowane w mutacjach typu Shift, ponieważ w tym miejscu praktycznie nie zachodzi mutaca

• mechanizm działania: wirus nie może opuścić komórki ponieważ następuje hamowanie neuraminidazy, która powoduje rozszczepienie kwasu sialowego.

• Działania niepożądane:

• Oseltawir - zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, objawy ze strony oun: pobudzenie, majaczenie (może być przyczyną samobójstw)

• leki przeciwwirusowe powinny być stosowane u pacjentów z grupy ryzyka - cukrzyków, osób z obniżoną odpornością, problemami oskrzelowo-płucnymi, np. astmą. Zanamivir stosowany w areozolu powoduje skurcz oskrzeli dlatego aby tego uniknąć (szczególnie przy astmie) należy stosować go z B-adrenomimentykami (jeśli nie ma innego wyboru)

HERPESWIRUSY - wirusy DNA

Należą do nich:

• Herpes simplex typu I i II (HSV typ I i II) - wywołujące odpowiednio opryszczkę wargową i opryszczkę narządów płciowych. Wirus znajduje się w organizmie do końca życia, może być uaktywniony np. w wyniku zmian cyklu miesięcznego, solarium, obniżenia odporności. HSV , szczególnie typ II przechodzi do łożyska, u małego dziecka wywołuje objawy na całym ciele, może migrować do oun wywołując opryszczkowe zapalenie opon mógowych

• Varicella zoster (VZV) - wirus wywołujący półpaśca i ospę wietrzną, osoby chorujące na ospę wietrzną mogą w przyszłości zachorować na półpaśca.

• Cytomegaliowirus (CMV) - wywołuje cytomegalię, u ludzi zdrowych brak objawów. U płodu może być przyczyną jego śmierci lub powoduje upośledzenie umysłowe, głuchotę, uszkodzenia nerwu wzrokowego i inne wady (choroba wtrętowa). U noworodków, pacjentów z AIDS i upośledzoną odpornością (po przeszczepach) objawami są powiększone węzły chłonne i może powodować uszkodzenie nerwu wzrokowego.

• Wirus Epsteina-Barr (EBV) - wywołuje mononukleozę zakaźną („choroba pocałunków”). Przypomina anginę, charakteryzuje się wysoką gorączką, powiększeniem wątroby i śledziony. Bardzo długi okres rekonwalescecji do 6 miesięcy. Chory może zarażać nawet 18 miesięcy po chorobie.

Leki stosowane w leczeniu zakażeń herpeswirusami:

1. Leki hamujące replikację wirusów wewnątrz komórek gospodarza

Analogi nukleozydów - są one prolekami które ulegają w organizmie fosforylacji, wbudowują się w łańcuch i hamują replikację poprzez hamowanie polimeraz DNA i RNA oraz odwrotnej transkryptazy, blokują syntezę DNA.

ACYKLOWIR

• działa na HSV I i II, VZV i EBV

• nie działa na wirus cytomegalii

• stosowany w postaci maści nie wchłania się - aby była skutaczna kuracja należy go stosować wewnętrznie

• jest lekiem bezpiecznym, aczkolwiek zwiększa stężenie mocznika i kreatyniny, dlatego przy stosowaniu acyklowiru musi być odpowiednie nawodnienie, aby uniknąć niewydolności nerek

WALACYKLOWIR

• połączenie acyklowiru z L-waliną.

• zastosowanie takie samo jak acyklowiru ale lepsza biodostępność

• szybko usuwa ból w półpaścu

FAMCYKLOWIR

• aktywnym metabolitem jest pencyklowir

• stosowany w leczeniu chorób wywołanych przez wirusy typu Herpes oraz w WZW typu B

** Wirusowe zapalenie wątroby typu B - zakażenie następuje najczęściej przez krew, nie daje objawów ostrych, żółtaczka występuje rzadko, często przechodzi w przewlekłe, po 15 latach dopiero może ujawnić się w postaci nowotworu lub marskości wątroby.

GANCYKLOWIR

• stosowany w leczeniu cyklomegalii, skuteczny również w leczeniu zakażeń wirusami HSV, VZV, EBV

• nie wchłania się z przewodu pokarmowego, dlatego stosowany jest pozajelitowo

• działania niepożądane:

• zaburzenia przewodu pokarmowego

• zaburzenia w obrazie krwi - spadek granulocytów obojętnochłonnych (neutropenia), gwałtowne obniżenie odporności, uszkodzenia szpiku

• zaburzenia ze strony O.U.N.

WALGANCYKLOWIR

• połączenie gancyklowiru z waliną

• to samo zastosowanie co gancyklowir

• można stosować go doustnie, np. w kontynuacji leczenia

IDOKSURYDYNA

• w zasadzie nie stosuje się go obecnie, jedynie miejscowo w leczeniu opryszczki

RIBAWIRYNA

• lek o innym mechanizmie, nie wbudowuje się w łańcuch tylko bezpośrednio hamuje polimerę DNA i RNA

• działa na wiele wirusów DNA i RNA

• stosowany głównie w leczeniu chorób wywołanych RVS, wraz z interferonem w leczeniu WZW typu C (które nieuchronnie prowadzi do nowotworu wątroby)

• nie rozwija się oporność na niego

• jest stosunkowo bezpieczny

• stosowana też w leczeniu wirusowej gorączki krwotocznej (gorączki Lassa) - choroba przypomina Ebolę, bardzo szybko się rozwija dlatego jej skuteczność spada podczas epidemii. Gorączka Lassa jest chorobą odzwierzęcą. Drogą zakażenia są odchody szczurów i gryzoni zwanych potocznie „mysz miasto” którymi żywią się mieszkańcy Afryki.

** Sycytialny wirus oddechowy RVS (respiratory sycytial virus) -- inna nazwa Pneumovirus, jest to wirus RNA, powoduje u dzieci ciężkie zapalenia płuc (zwłaszcza wcześniaków i noworodków), u osób dorosłych choroba ma łagodniejszy przebieg.

CYDOFOWIR

• stosowany w chorobach wywołanych CMV i VZV, alternatywa do acyklowiru (nieskutecznego w CMV), również w zakażeniach nerwu wzrokowego

• obniża ciśnienie śródgałkowe, jednak nie może być stosowany w jaskrze ponieważ powoduje odklejanie się siatkówki

• działania niepożądane: uszkodzenia nerek i szpiku

SORIWUDYNA

• bardzo skuteczna w zakażeniach spowodowanych ZVZ (półpasiec), HSV i EBV.

• jest analogiem tyminy

• wchodzi w interakcje z gamma-fluorouracylem

WIDARABINA

• obecnie nie stosowana - ma działanie rakotwórcze

ADEFOWIR

• hamuje odwrotną transkryptazę wirusa zapalenia wątroby typu B.

• działania niepożądane: uszkodzenie pracy nerek, należy monitorować nerki podczas jego stosowania

FOKSKARNET

• udaje jon pirofosforanowy, hamuje odwaracalnie polimerazę

• zakres działania: HSV I i II, VZV, CMV, EBV, HIV (jak gancyklowir).

• działania niepożądane:

• uszkodzenie nerek

• spadek stężenia elektrolitów (ma zdolności chelatujące jony) - hipokalcemia, hipokaliemia, hipomagnezemia

• odkłada się w kościach

• Leki hamujące wnikanie wirusa do komórki

POLIWIZUMAB

• Przeciwciało monoklonalne. Jest to bardzo drogi lek. Stosowany zamias ribowiryny w zapobieganiu zapalenia płuc u wcześniaków i noworodków i dzieci do 2 lat wywołanych RSV. Uniemożliwia on wniknięcie wirusa do komórki, jest w większości bezpieczny lek stosowany od pażdziernika do kwietnia 1 raz w miesiącu w postaci zastrzyku

3. Interferony:

• Białka powstałe w organizmie na skutek stanu zapalnego. Obecnie produkuje się je przy użyciu drożdży. Wyróżniamy trzy typu interferonów α, β, ɣ.

• Interferony α stosowane są w zakażeniach wirusowych, WZW typu B i C

• Interferony β w stwardnieniu rozsianym.

• Interferony hamują transkrypcję i translację. Działania niepożądane to gorączka, dreszcze (objawy grypopodobne), bardzo silne działanie na przewód pokarnowy, w dużej ilości powodują spadki ciśnienia. Stosowane są również w leczeniu białaczek.

Leki stosowane w WZW typu B:

Interferony:

• PEGYLOWANY INTERFERON Α2A

Analogi nuekleozydów:

• LAMIWUDYNA

• ADEFOWIR

• ENTEKAWIR

AIDS

• Wirus HIV atakuje limfocyty Helper. Aby doszło do zakażenia musi występować na komórkach limfocytów Helper receptor. Istnieją dwa typy recetoów CCR5 i CXCR4.

• Wnikanie wirusa HIV do komórki odbywa się przy udziale receptora CD4 i koreceptora.

• Połączenie CD4 z gp 120 prowadzi do zmian konformacyjnych, umożliwiających połączenie wirusowej pętli V3 z koreceptorem. Konsekwencją połączenia HIV z receptorem CD$ jest zmiana ułożenia glikoproteiny 36 i dopiero wtedy następuje wniknięcie wirusa do komórki. Wirus HIV należy do retrowirusów, zawiera RNA. Aby nastąpiło wbudowanie do materiału genetycznego człowieka musi zajść odwrotna transkrypcja, za pomocą enzymu odwrotnej transkryptazy.

Terapia chorych z wirusem HIV

• Standard leczenia opiera się na dużych dawkach leków.

• W terapii bardzo intesywanej stosuje się 4 różne leki, w terapii intesywanej - 3 różne leki. Zapobiega to powstawaniu oporności, wirus ten bardzo szybko nabywa oporność na leki. Dzięki takiej terapii okres choroby bez rozwiniętych objawów może przedłużyć się do 40 lat.

• Ilość limfocytów T jest wyznacznikiem liczby leków stosowanych podczas leczenia

• Choroby towarzyszące: gruźlica, grzybice, zakażenia dróg oddechowych - pneumocystis (grzyb), mięsak kapossiego, cytomegalia.

Leki stosowane w leczeniu chorych zarażonych HIV

1. Inhibitory odwrotnej transkryptazy (hamowanie replikacji)

• Pochodne 2',3'-dideoksynukleozydów

• Brak grupy OH przy trzecim węglu powoduje blokadę odwrotnej transkryptazy:

ZIDOWUDYNA - (retrowir) pierwszy lek hamujący ten enzym, narastająca oporność oraz dużo działań niepożądanych takich jak uszkodzenia szpiku oraz zapalenia wielonerwowe.

DIDANOZYNA - jest to lek silniejszy niż zidowudyna, Działania niepożądane takie same jak w przypadku zidowudyny, występują rzadko, są to działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i uszkodzenie trzustki

ZALCYTABINA - jest to lek ostatniej szansy 20 razy silniejszy niż zidowudyna

STAWUDYNA - nie wolno jej łączyć z zidowudyną ponieważ wzajemnie się wykluczają. Działania niepożądane te same co w poprzednich lekach

LAMIWUDYNA - lek mający niewiele działań niepożądanych, stosowany wraz z interferonem w leczeniu WZW typu B

ABAKAWIR - typowe działania niepożądane, rzadko występujące odczyny anafilatyczne i zapalenie mięśni. Nie wolno go stosować w ciąży. Inne leki z tej grupy można

• Nienukleozydowe

NEWIRAPINA

DELAWIDYNA

EFAWIRENC

• Działania niepożądane: nadwrażliwości, często objawy grypopodobne - podwyższenie temperatury ciała. Uszkadzają nerki i wątrobę (newirapina)

2. Inhibitory proteazy

• Łącznie z inhibitorami odwrotnej transkryptazy stosujemy inhibitory proteazy. Proteaza jest enzymem rozkładającym białka na aminokwasy i umożliwiającym budowę kapsydu. Leki te zawsze stosujemy razem, nigdy nie stosuje się ich samych.

• Mają mało działań niepożądanych takich jak: działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, nudności, wymioty, cukrzyca, objawy neurologiczne.

SACHINAWIR - należy go łączyć z indinawirem gdyż zwiększa to jego dostępność

RITONAWIR

INDINAWIR

NETINAWIR - często stosowany w ciąży

ATAZANAWIR - dużo działań niepożądanych

3. Leki hamujące wnikanie wirusa do komórki

ENFUWIRTYD - hamuje wnikanie wirusa do komórki przy zachowaniu konformacji wirusa. Lek bezpieczny, ale mogą występować nadwrażliwości

4. Poszukiwanie nowych leków

• blokada koreceptora (marawiroc) - blokuje receptory CCR5 (nie skuteczny w przypadku receptora CXCR4, pacjent ma jeden typ receptorów. Może uszkadzać wątrobę

5. Inhibitory integrazy - hamowanie wbudowania się do materiału genetycznego.

Schemat intensywnej terapii:

Zidowudyna, lamiwudyna, inhibitor proteazy

Stawudyna, didowudyna, inhibitor proteazy

Zidowudyna didowudyna, lamiwudyna nienukleotydowy inhibitor

56

---