ZESPOŁY ABERRACJI CHROMOSOMOWYCH.

* Przyczyny aberracji chromosomowych.

Zaburzenia liczby autosomów i chromosomów są wynikiem nieprawidłowego rozdzielenia się (nondysjunkcji) pary chromosomów lub chromatyd siostrzanych w anafazie mejozy. Nondysjunkcja może zachodzić również podczas mitozy i prowadzi wówczas do powstawania kariotypów mozaikowych. Przyczyną nondys. jest starzenie się i niewydolność enzymatyczna komórek. Wzrost częstości występowania aberracji strukturalnych chromosomów somatycznych występuje natomiast częściej u osób narażonych na środowiskowe czynniki genotoksyczne.

* Aspekty kliniczne aberracji chromosomowych.

Przy opisie zespołów aberracji używa się nazewnictwa stosowanego w dysmorfologii. Cecha dysmorficzne to taka zmiana cechy somatycznej, której charakter przekracza zakres obserwowany w populacji osób zdrowych.

* Zespoły aberracji liczbowych chromosomów somatycznych.

• Zespół Downa
  

Występuje z częstością 1:700 urodzeń. Przyczyną zespołu Downa jest dodatkowy chromosom 21 pary. Nondysjunkcja zachodzi najczęściej w pierwszym podziale mejotycznym u matek(80%). Ponad 60% ulega samoistnemu poronieniu.

Cechy fenotypowe: skośne ustawienie szpar powiekowych, obniżone napięcie mięśniowe, opuszczone kąciki ust, szeroka przestrzeń między I i II palcem stopy, otwarte usta, zapadnięty grzbiet nosa, krótkogłowie, wąskie podniebienie, krótka szyja, zmarszczka nakątna, bruzda poprzeczna na dłoni („małpia bruzda”), plamki Brushfielda na tęczówce; upośledzenie umysłowe, wzrost do 150cm, średnia długość życia wynosi 35-40 lat, wysoka zachorowalność na ostrą białaczkę i Alzheimera, mężczyźni są bezpłodni.

• Zespół Pataua

Występuje z częstością 1:8000-10000 urodzeń. Przyczyną jest dodatkowy chromosom 13 pary. (Kariotypy 47,XX,+13 i 47,XY,+13). Duży odsetek ciąż ulega samoistnemu poronieniu.

Cechy dysmorficzne: mikrocefalia(czaszka do 1149cm³), ubytki skóry na głowie, wystające czoło, rozszczep wargi i podniebienia, wady gałek ocznych, hipoteloryzm(mniejsza od oczekiwanej odległość pomiędzy źrenicami), nisko osadzone uszy, anomalie palców, wady rozwojowe nerek, serca, macicy; anomalie w budowie anatomicznej mózgu, wodogłowie, hipotonia mięśniowa i głuchota, hiperglutynacja jąder granulocytów.

Jest zależność między częstością wyst. zespołu, a wiekiem matki. 70% nie przeżywa 6 miesięcy. 10% przeżywa rok.

• Zespół Edwarda

Uwarunkowany Trisomia 18 chromosomu (47,XX,+18 lub 47,XY,+18). Występuje z częstością 1:5000 urodzeń. Duży wypływ na wystąpienie aberracji ma wiek matki.

Cechy: niska waga urodzeniowa, małogłowie, wystająca potylica, mała bródka, nisko osadzone i zniekształcone małżowiny uszne, hiperteloryzm, zmarszczka nakątna, krótka szyja z widocznym fałdem skórnym, zniekształcenie stóp (tzw. stopa cepowata z wystającą kością piętową, krótkim paluchem i zrostami palców). Wady serca, nerek, przewodu pokarmowego, niedorozwój zewnętrznych narządów płciowych u dziewczynek i niezstąpienie jąder u chłopców.

30% noworodków ginie w okresie noworodkowym, 10% przeżywa rok.

• Trisomia chromosomu 8

Jest wynikiem aberracji de novo. Charakteryzuje się średnim zahamowaniem wzrostu, zaburzeniami w budowie twarzoczaszki i anomaliami kostno-stawowymi. W obrębie głowy obserwuje się wysokie czoło i małą cofniętą żuchwę, małżowiny uszne duże i odstające oraz nisko osadzone, nos duży i zadarty, hiperteloryzm, zez, skrzywienia kręgosłupa, nadliczbowe kręgi i żebra, rozszczep kręgów i brak rzepki, wodonercze, spodziectwo i niezstąpienie jąder, pogłębione bruzdy w obrębie skóry dłoni i stóp, niewielkie upośledzenie umysłowe.

* Wybrane zespoły delecji chromosomowych.

• Zespół Wolfa-Hirschhorna
  

Występuje z częstością 1:50000 żywo urodzonych. Przyczyną jest Delecja terminalna części krótkiego ramienia chromosomu 4. Miejscem pęknięcia jest region 4p16.3. Skrócony zapis aberracji to 46,XY,del(4)(p16.3) / 46,XX,del(4)(p16.3). Występują także inne aberracje chromosomu 4 tj: translokacja, delecja interstycjalna ramienia krótkiego, chromosom pierścieniowy.

Upośledzenie umysłowe, małogłowie, zaburzenia wzrastania, hiperteloryzm, niedorozwój żuchwy, duże uszy, skolioza, zaburzenia budowy narządów płciowych, szeroki „dziobiasty” nos, wady serca, padaczka, zez.

• Delecja krótkich ramion chromosomu 5 (zespół cri du chat - „miałczenie kota”)

Występuje 1:50000-100000. Miejsce pęknięcia 5p15. 46,XX,del(5)(p15).

Dysmorficzne cechy w obrębie twarzoczaszki zmienne z wiekiem. U niemowląt występuje małogłowie i okrągła twarz, gałki oczne szeroko rozstawione, zez zbieżny, małe małżowiny uszne i nisko osadzone. U dzieci powiększenie żuchwy wydłużenie czaszki. Płacz noworodka przypomina miałczenie kota, brak mowy, zaburzenia rozwojowe mózgowego obszaru mowy, ośrodka Broca, opóźniony rozwój psychoruchowy.

• Delecja długich ramion chromosomu 13

Delecja interstycjalna chromosomu 13 (13q14-q22). 46,XX,del(13)(q14q22).

Mikrocefalia, zniekształcenie twarzoczaszki(głowa kształtu trójkątnego, zaburzenie rozwoju komór mózgowia, hiperteloryzm i małoocze, wąskie szpary powiekowe, zmarszczka nakątna, wady tęczówki i zaćma. Grzbiet nosa jest szeroki, małżowiny duże i nisko położone, szyja krótka. Zarośnięcie odbytu, spodziectwo, wnętrostwo, zaburzenia budowy moszny, wrodzone zwichnięcie stawów biodrowych, stopy końsko-szpotawe. SIATKÓWCZAK.

* Wybrane zespoły mikrodelecji.

• Zespół Prasera-Williego

1-10000-15000. Delecja interstycjalna 15q11-q13 pochodzenia ojca. 46,XX,del(15)(q11q13). 20% przypadków to uniparentalna disomia matczyna. Mała szansa powtórki przy next ciąży.

Hipotonia mięśniowa, słabe ruchy płodu i brak postępu porodu, brak odruchu ssania, trudności w karmieniu, opóźniony rozwój psychoruchowy, wnętrostwo, nadmierne łaknienie, dysmorfia twarzowa (wąskie czoło, skośne szpary powiekowe, zez, małe trójkątne usta (rybie). 3-5lat - hipopigmentacja skóry i włosów, niski wzrost, małe dłonie, delikatne palce, małe stopy, otyłość, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, skoliozy, hipogonadyzm, bezpłodność.

• Zespół Angelmana (zespół szczęśliwej kukiełki)

1:25000. Delecja interstycjalna 15q11-q13 pochodzenia matczynego. 46,XX,del(15)(q11q13). W 3-5% przypadków uniparentalna disomia ojcowska, 8% to imprinting genowy. Przyczyną jest mutacja genu podobnego do genu UBE3A.

Trudność w ssaniu, krótkogłowie i małogłowie, dysmorfia twarzy, szeroko i głęboko osadzone gałki oczne, duże usta z wąską wargą górna, duża żuchwa z zaznaczonym prognatyzmem, opóźniony rozwój psychoruchowy, zaburzenia chodu, drgawki, zmiany atroficzne w mózgu.

• Zespół DiGeorge

Rzadki, mikrodelecja ramion długich chromosomu 22. 46,XX,del(22)(q11.21q11.23).

Noworodki o niskiej wadze urodzeniowej, rozszczep podniebienia, małe szpary powiekowe, hiperteloryzm, antymongoidalne ustawienie szpar powiekowych, małe rybie usta i czworokątny czubek nosa, wrodzone wady serca i brak grasicy, brak limfocytów T - infekcje wirusowe i grzybicze. Hipokalcemia.

* Zespoły aberracji chromosomów płciowych.

• Zespół Turnera

1:3000 dziewczynek. Monosomia chromosomu X, często w wyniku błędu spermatogenezy. Dużo poronień. 45X lub mozaiki 45,X/ 46,XX, 45X/47,XXX, 45,X/46,XX/47,XXX lub izochrom osom ramienia długiego 46,X,i(Xg)

Klasyczny zespół: zaburzenie wzrastania, specyficzny genotyp morfologiczny, różne wady narządów wewnętrznych, pierwotna niewydolność jajników oraz specyficzny fenotyp rozwoju i zachowania (wg Midro)

- normalna waga urodzeniowa, brak skoku pokwitaniowego, niski dorosły (monosomia segmentów terminalnych Xp

- obrzęki limfatyczne grzbietu rąk i stóp, wysokie czoło, szeroka nasada nosa, szerokie szpary powiekowe, hiperteloryzm i zmarszczka nakątna, krótka szyja parzysty fałd skóry rozciągający się od wyrostka sutkowatego kości klinowej do wyrostka kruczego łopatki = płetwiastość szyi

- nie u wszystkich! Zwężenie łuku aorty, skrócenie IV kości śródręcza (objaw Archibalda), wypustki kostne na kłykciach piszczeli (objaw Kosowicza), wady zgryzu, wady nerek

- niewydolność jajników

- trudności uczenia się, dysleksja, IQ w normie, słabe z matmy

• Zespół Turnera z kariotypem 45,X/46,XX; 45,X/46,XX/47,XXX lub 45,X/47,XXX

Objawy kliniczne mniej nasilone, brak dysmorfia w obrębie twarzy, oczy duże otoczone bujnymi rzęsami i brwiami, zaznaczona talia i okrągłe biodra, czasami rosną piersi i jest miesiączka.

• Zespół kobiety 47,XXX „p”

1:1000. Nondysjunkcja w 1-2 podziale mejotycznym u mężczyzny, wzrost i budowa prawidłowa, czasami upośledzenie w stopniu lekkim, wczesna menopauza, zaburzenia miesiączkowania częściej niż u kobiet zdrowych

• Zespół Kinefeltera „p”

1:1000. Obecność dodatkowego chromosomu X u osoby płci męskiej. 47, XXY czasami mozaika bardzo rzadko więcej chrom. X. Objawy dopiero przy okresie dojrzewania.

Wysoki wzrost, twarz o słabym zaroście, chłopięcy wygląd, linia włosów na czole półkolista bez łysienia skroniowego, wydłużone kończyny dolne, sylwetka kobieca, ginekomastia, skąpe owłosienie pachowe i łonowe typu żeńskiego. Małe obniżenie IQ.

• Zespół Kinefeltera z kariotypem 46,XY/47,XXY

Cechy mniej nasilone, wzrost normalny, zarost na twarzy, owłosienie klatki piersiowej, typ męski owłosienia łonowego oraz łysienie skroniowe. Zanik jąder -> azoospermia i bezpłodność.

• Zespół Kinefeltera z kariotypem 48,XXXY lub 49,XXXXY

Wszystkie normalne cechy zespołu + wady serca układu kostnego, nerek i naczyń oraz dymorfizm (zrost części bliższej promieniowej z k. łokciową. Zwiększony niedorozwój umysłowy.

• Mężczyźni z kariotypem 46,XX „p”

1:20000. Translokacja części Yp11.2 lub całego chromosomu Y na ramię krótkie chromosomu X (Xp22.3), obecność genu SRY na ramieniu krótkim jednego z chromosomów X lub utrata chromosomu Y w kom. Zarodka o kariotypie 47,XXY lub mutacja genu związanego z różnicowaniem płciowym umiejscowionego na chromosomie X lub autosomach.

Objawy podobne do z. Kinefeltera, tylko jest niski wzrost do 170cm, proporcje ciała prawidłowe, hipogonadyzm (10%), ginekomastia, azoospermia, bezpłodność

• Zespół mężczyzny 47,XYY „p”

1:1000. Wysoki wzrost (190cm), typowo męska budowa, szybki wzrost, powikłania po trądziku w postaci zmian bliznowatych na skórze twarzy i pleców, nadmierna agresja, płodni i mają zdrowe potomstwo, przewaga długości kości śródręcza nad paliczkami.

* Zespoły zaburzeń rozwoju cielesno-płciowego uwarunkowane genetycznie

• Pojęcie płci i geny odwrócenia płci
  

Geny odpowiedzialne za odwrócenie płci zlokalizowane są na autosomach i chromosomie X. Mutacje w genie SRY (na chromosomie Y) wykrywane u zaledwie 10-15% kobiet z odwróceniem płci.
- płeć chromosomalna - określana rodzajem chromosomów płciowych
- płeć chromatynowa - określa ją obecność 1 ciałka Barra (n=X-1) w jądrach prawidłowych komórek u
kobiet i obecność 1 ciałka Y (n=Y) w jądrach prawidłowych kom. u mężczyzn
- płeć gonadalna - wyznaczana przez gonady (jądra i jajniki)
- płeć hormonalna - uwarunkowana rodzajem i ilością hormonów płciowych i proporcją stężenia
androgenów i estrogeów
- płeć somatyczna (fenotypowa) - określona rozwojem wewnętrznych i zewnętrznych narządów
płciowych oraz wygląd zewnętrzny
- płeć metrykalna - ustalana u nowowrodków na podstawie narządów płciowych
- płeć psychiczna - poczucie przynależności płciowej
Poczucie przynależności do płci determinuje różnicowanie płciowe mózgu, do sfer płciowych należy jądro przedwzrokowe przyśrodkowe podwzgórza; zależy od steroidów płciowych, czynników endogennych i środowiskowych. Całkowite odwrócenie płci psychicznej i zdecydowaną dążność do okazania tego wobec otoczenia nazywamy transseksualizmem. Wpływ na fenotym mają: gen kodujący powstawanie hormonu anty-Mullera (AMH) na chromosomie 19, gen receptor dla AMH (AMH-R) na chromosomie 12, gen kodujący 5-α-reduktazę steroidową na chromosomie 2p23

* Zespoły dysgenezji gonad

• Czysta dysgenezja gonad z kariotypem 46, XY (zespół Swyera)

• Czysta dysgenezja gonad z kariotypem 46, XX

• Mieszana dysgenezja gonad z kariotypem 45,X/46,XY
  

* Obojnactwo rzezkomo męskie

• Zespół niewrażliwości na androgeny
  

* Obojnactwo rzekomo żeńskie

• Obojnactwo rzekomo żeńskie pochodzenia nadnerczowego
  

* Obojnactwo prawdziwe

DZIEDZICZENIE JEDNOGENOWE U CZŁOWIEKA

* Wybrane choroby i zespoły dziedziczące się autosomalnie dominująco

• Achondroplazja

1:15000-77000, autosomalnie z pełną penetracją i małą zmiennością ekspresji. Gen zlokalizowany w chromosomie 4 (4p16.3) - gen receptora czynnika wzrostu fibroblastów FGFR3. W nukleotydzie 1138 zachodzi tranzycja G>A lub trans wersja G>C. Ze zmiany wynika zamiana glicyny na argininę w pozycji 380 białka.

Skrócenie kończyn, mikromelia, szpotawe kolana, ograniczenie prostowania stawu łokciowego, nadmierna lordoza lędźwiowa, duża głowa, charakterystyczna twarz z wypukłym czołem i zapadniętą nasadą nosa, normalny rozwój umysłowy. Mutacja de Novo rośnie z wiekiem ojca.

• Zespół Marfana

1:10000. Gen FBN1 zlokalizowany w 15q21.1. Wysoka penetracja i zmienna ekspresja. 25% de Novo. Gen koduje fibryllinę, skutkiem mutacji jest defekt tkanki mezenchymalnej powodujący zmiany w układzie kostno-stawowym w układzie krążenia i gałkach ocznych.

Nadmierny wzrost kości, co zaburza stosunek długości tułowia do kończyn dolnych, nadmiernie długie palce rąk i stóp, klatka kurza lub lejkowata, skóra nadmiernie elastyczna, podwichnięcie soczewki, krótkowzroczność, wady wrodzone serca, tętniaki aorty, wypadanie płatka zastawki mitralnej i przepukliny

• Nerwiakowłokniakowatość

Choroba heterogenna, dwie postaci NF-1 i NF-2. Gen NF-1 (17q11.2) odpowiedzialny za chorobe Recklinghausena jest autosomalny dominujący, pełna penetracja i zmienna ekspresja. Delecje de Novo najczęściej ojcowskie. Obniżony poziom produktu tego genu (neurofibromiany) sprzyja rozwojowy nowotworów. 1:3500.

Zmiany barwnikowe określane jako plamy koloru kawy z mlekiem, liczne guzki wywodzące się z nerwów obwodowych, włókniaki i nerwiakowłókniaki oraz glajaki nerwu wzrokowego, niedorozwój umysłowy i padaczka.

Gen NF-2 znajduje się w chromosomie 22 (22q12.2) autosomalny dominujący z pełną penetracją. 1:35000-40000. Produktem genu NF-2 jest merlina > powstawanie nerwiaków osłonkowych nerwu słuchowego i oponiaków rdzenia, a także zmętnienei soczewek. (objawy w II dekadzie życia)

• Siatkówczak

1:20000. Nowotwór gałki ocznej u dzieci. Mikrodelecja w regionie 13q14.1 lub mutacja genu Rb zlokalizowanego w tym regionie. Gen ma 27 eksonów i aktywność supresorową, a kodowane przez niego białko wiąże czynnik transkrypcyjny E2F. Zmutowany gen jest dziedziczony lub powstaje de Novo.

• Choroba Huntingtona

4-7:10000. Gen HD w 4p16.3, składa się z 67 eksonów koduje białko huntingtinę. Dziedziczenie autosomalne dominujące jako wynik niestabilnej liczby powtórzeń sekwencji nukleotydowej CAG na końcu 5' genu kodującego huntingtynę. Wykazuje ancypację (wyst. choroby w coraz młodszym wieku w kolejnych pokoleniach).

IV dekada życia: zanik neuronów w jądze ogoniastym i w skorupie oraz dużych neuronów gałki bladej, zaburzenia hiperkinezy, zaburzenia mowy, otępienie umysłowe i charłactwo fizyczne, W czasie snu objawy pląsawicy ustają. Pełna zależna od wieku penetracja.

* Wybrane choroby dziedziczące się autosomalnie recesywnie

• Fenyloketonuria

1:10000. Przyczyną jest brak enzymu hydroksylazy fenyloalaninowej (12q24.1). Następują częściowe delecje genu i mutacje punktowe. Brak szlaków metabolicznych dla fenyloalaniny i tryptofanu.

Postępuje otępienie umysłowe, zahamowanie syntezy melanin, uporczywe wymioty, mysi zapach moczu (kwas o-hydroksy-fenylooctowy), wzrost napięcia mięśniowego, niemożnośc chodzenia i mówienia, napady padaczkoe, siedzenie na skrzyżowanych nogach i kiwanie tułowia do przodu i tylu.

Wykrywanie testem Gurthiego, z użyciem chlorku żelazowego wykrywającego w moczu obecność kwasu fenylopirogronowego

• Albinizm

1:10000. Jest to blok metaboliczny przemiany tyrozyny, spowodowany mutacją genu kontrolującego syntezę monooksygenazy monofenolowej i oksydazy katecholowej (tyronaza) = zahamowanie syntezy melanin

• Alkaptonuria

1:200000, brak 1,2-dioksygenazy homogenetyzynianowej, kwas homogentyzynowy nie ulega dalszym przemianom i jest wydalany z moczem.

Mocz ciemnieje na powietrzu. II-III dekada życia, występuje ochronoza (ciemnienie chrząstek sćięgien i więzadeł > stany zapalne i zwyrodnienia)

• Mukowiscydoza
  
  1:2500 w Europie Północnej, u rasy czarnej 1:17000, u żółtych 1:90000. Gen CTFR znajduje się na chromosomie 7q31-q32 (27 eksonów). Białko CTFR, zwane błonowym regulatorem przewodnictwa specyficzny dla mukowiscydozy, pełni rolę w regulacji funkcji kanału chlorkowego w komórkach nabłonkowych dróg oddechowych i gruczołów wydzielania zewnętrznego.
  
  Składa się z domen! Centralną pozycję zajmuje domena regulacyjna, a po jej obu stronach znajdują się domeny wiążące nukleotydy i domeny śródbłonkowe (TM1 do TM12). Przepływ jonów jest regulowany przez domeny cytoplazmatyczne białka: dwie domeny wiążące nukleotydy NBD1 i NBD2 i domenę regulacyjną. Mutacja genu powoduje stałe zamknięcie kanałów chlorkowych.
  
  W genie CTFR występują zmiany sensu, nonsensowne, małe delecje i insercje oraz nieprawidłowe i nieprawidłowe składanie mRNA. Najczęściej Delecja trzech nukleotydów w eksonie 10 (mutacja ΔF508 w domenie NBD1 - utrata fenyloalaniny w pozycji 508). Inne mutacje to W1282X - przedwczesny kodon stop.
  
  Wrodzony brak nasieniowodów, nawracające infekcje dróg oddechowych i zaburzenia procesów trawienia, nieprawidłowa sekrecja seromukoidu, uszkodzenia trzustki, wątroby, słony pot. U noworodków niedrożność smółkowa

• Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa
  
  Hemoglobinopatia. U zdrowych jest hemoglobina A (HbA) zbudowana z dwóch łańcuchów polipeptydowych alfa-globiny i dwóch beta-globiny. U chorych jest HbS wynikająca z mutacji w genie HBB (11p15.5) kodującego łańcuch beta-globiny w pozycji 6 co prowadzi do zmiany tripletu GAG na GUG.
  
  Sierpowate krwinki łatwiej ulegają hemolizie, lepkość jest większa i występuje skłoność do tworzenia skrzepów
  

* Wybrane choroby uwarunkowane genami sprzężonymi z chromosomem X

• Wrodzona hipoplazja skóry (zespół Blocha i Sulzbergera)
  
  1:75000. Xq27-q28.
  Po urodzeniu na skórze pojawiają się linijne plamy rumieniowe zawierające pęcherzyki o średnicy 2-4mm, po kilku tygodniach rogowaceją i czasami ulegają przebarwieniom kształtu wirów wodnych. U 30% niedorozwój umysłowy. Chorują głównie dziewczęta; dla płodów męskich to zespół letalny. Naturalny tatuaż skóry, w wyniku nieztrzmania melaniny w naskórku i gromadzenia się jej w melanoforach skóry właściwej, zez, wady układu kostnego i serca; u 50% napady drgawek, porażenia
  

• Krzywica hipofosfatemiczna
  
  Objawy między 6-18 miesiącem życia. Rozmiękanie kości z krzywiczymi zmianami układu kostnego, zniekształcenia czaszki i kręgosłupa, niski wzrost. Dziedziczy się dominująco sprzężona z chromosomem X, następuje mutacja w genie VDR + brak lub niska aktywność hydrolaz.
  
  
  

• Zespół Retta
  
  1:15000 urodzeń żeńskich. Dziedziczy się dominująco sprzeż z X. Locus w regionie Wp21.3. Występuje w przypadku translokacji tego regionu na autosomy np. t(X;22), t(X;3). Występuje tylko u płci żeńskiej, u mężczyzn jest letalny.
  Zaburzenia psychoruchowe między 6-18mies. życia. Później głębokie upośledzenie umysłowe, zaburzenia neurologiczne (spastyczność, padaczka), zaburzenia rozwoju fizycznego > kalectwo w wieku 10 lat.
  

• Zespół łamliwego chromosomu X (zespół Martina-Bella)
  
  1:1250 mężczyzn i 1:2000 kobiet. Dziedziczy sę jako cecha jednogenowa dominująca sprzężona z płcią. Występuje niepełna penetracja genu, mutacje dynamiczne i zjawisko antycypacji genetycznej. Uszkodzenie funkcji genu FMR1 na Xq27.3. W 1 eksonie znajduje się serkwencja polimorficzna złożona z powtórek CGG, której ekspansja powoduje opóźnienie replikacji tego fragmentu DNA w obrębie genu FMR1. U osób zdrowych 6-52 powtórzenia, uu nosicieli bezobjawowych 52-200, u osób chorych 230-1500. Podczas przekazywania genu kolejnym pokoleniom liczba mutacji wzrasta (gdy przekazuje go matka). Produktem genu FMR1 jest białko FMRP należy do grupy wiążącej RNA, mutacja prowadzi do wystąpienia objawów chorobowych, pełny obraz kliniczny w okresie pokwitania.
  
  U nosicieli objawy nie występują. Kobiety wykazują upośledzenie umysłowe w stopniu lekkim (20-30%) lub umiarkowanym (1-2%), u mężczyzn stwierdza się pełne upośledzenie IQ=31. U niemowląt i noworodków płci męskiej: niska waga urodzeniowa, mały obwód głowy, zwiękoszona objętość jąder, duże małżowiny uszne, hipotonia mięśniowa; u dzieci autyzm, zaburzenia mowy, opóźnienie rozwoju psychoruchowego
  
  U dorosłego mężczyzny: deformacje twarzoczaszki (jak u aliena), wydatne guzy czołowe, duże małżowiny uszne, wysokie podniebienie, hipoteloryzm, bladoniebieskie tęczówki, powiększenie jąder (makroorchidyzm), szerokie palce, zniekształcenie kręgosłupa, encefalopatia i napady padaczki (najczęstsza po zespole Downa przyczyna upośledzenia u chłopców)
  
  U kobiet (33% posiadającej pełną mutację): zmiany w obrębie twarzoczaszki, upośledzenie umysłowe średniego stopnia, spowolnienie ruchowe, trudności wymowy niektórych wyrazów, trudność koncentracji
  
  

* Wybrane choroby uwarunkowane genami recesywnymi spężonymi z chromosomem X

• Hemofilia A i hemofilia B

• Dystrofie mięśniowe Duchenne'a i Backera

• Ślepota na barwy

GRUPY KRWI.

* Układ grupowy AB0.

Odkryty w 1901r przez Landsteinera. Przeciwciała skierowane przeciwko jego antygenom stanowią stały składnik ludzkiego osocza. Układ zawiera antygeny A i B (subst. grupowe). Antygeny krwinek czerwonych umiejscowione są w błonie erytrocytów i na powierzchni pozostałych komórek z wyjątkiem komórek układu nerwowego. Pojawiają się w 6 tyg. życia płodowego.

Allele A, B, 0 zajmują to samo locus I w ramieniu długim chromosomu 9 (9q34), A, B - dominujące i kodominujące. Zachodzi allelizm wielokrotny. Antygen A ma odmiany (A₁ i A₂).

Gen H jest niesprzężony z locus AB0 i koduje gen fukozylotransferazę przenoszącą fruktozę do terminalnej galaktozy (Gal T) substancji prekursorowej - jest prekursorem antygenów A i B. Osłabiona ekspresja u osób z antygenem A i B.

Antygeny mogą występować w postaci: oligosacharydów, glikolipidów i glikoprotein.

L-fukoza przyłącza się do substancji prekursorowej, reakcja katalizowana pod kontrolna fukozylotransferazy, ostatnim etapem jest przyączenie N-acetylogalaktozaminy (specyficzność antygenu A) lub D-galaktozy (specyficzność B) do substancji H.

Osocze zawiera izoprzeciwciała (A ma anty-B = izoaglutyniny). Izoaglutyniny należą do klasy IgM.

* Fenomen bombajski.

Krew nie jest aglutynowana ale mają przeciwciała anty-A, anty-B i anty-H. Przeciwciała anty-H aglutynują krew 0. Osoby nie są wydzielaczami substancji grupowych ABH.

Tylko homozygotyczne hh. Fenotyp określa się symbolami: ……………………………………………

Litery A,B,AB oznaczają genetyczną grupę krwi. Gen H (locus na 19) sprzężony z locus AB0 dominuje nad rzadko spotykanym allelem h.

* Układ grupowy Rh.

Układ Rh dziedziczy się niezależnie od układu AB0 (1p36). Są trzy pary genów Cc, Dd i Ee. Dominacja C nad c i E nad e jest niezupełna. Dominacja D nad d jest całkowita!!!.

Antygeny układu to polipeptydy związane z kwasem palmitynowym (od 6 tygodnia życia). Przeciwciała układu Rh to immunoglobuliny klasy IgG mają zdolność przechodzenia przez łożysko.

Największe znaczenie ma antygen D bo jest najmocniejszy. DD i Dd to Rh+, a dd to Rh-.

* Konflikt serologiczny w układzie Rh.

Reakcja matki Rh- na Rh+ dziecka. Organizm matki produkuje przeciwciała skierowane przeciwko antygenowi D płodu niszcząc jego erytrocyty. Matce podaje się gamma-globulinę anty-Rh reagujące z erytrocytami płodu po przejściu przez łożysko zapobiegając wyst. konfliktu serologicznego.

* Układ grupowy MNSs.

Antygeny to kompleksy białek i kwasu sialowego. Nie stwierdza się naturalnych przeciwciał anty-M i anty-N. Można je podzielić na trzy typy serologiczne: M(35%), N i MN(49%). Dziedziczenie warunkuje ko dominacja alleli L^M i L^N.

Antygeny S i s warunkują trzy typy: S, Ss(42%) i s(46%). Antygeny M i N oraz S i s stanowią jeden układ dziedziczący się na zasadzie dwóch par genów allelomorficznych sprzężonych ze sobą.

Allele L^MS, L^Ms, L^NS i L^Ns (locus 4q28-q31). Przeciwciała odpornościowy anty-M i anty-N należa do klasy IgM.

Substancje grupowe nie są obecne w płunie mózgowo-rdzeniowym. Wydzielanie ich kontroluje gen w chromosomie 19. Allele Se i se. Stan wydzielania określa się jako cechę autosomalną dominującą (wydzielanie do płynów ustrojowych).

* Układ grupowy Xg.

Gen antygenu Xg zlokalizowany w chromosomie X (xp22.3). Osobniki Xg(a+) i Xg(a-). Fenotyp określa para alleli Xg^a i Xg. Związane z płcią, ojciec Xg(a+) nie może mieć córki z cechą Xg(a-) a matka Xg(a-) nie może mieć syna Xg(a+).

ANTYGENY ZGODNOŚCI TKANKOWEJ

* MHC i jego funkcje.

Wiązanie i prezentacja antygenu w kompleksie ze swoistym HLA limfocytom T oraz inicjacja odpowiedzi immunologicznej, odrzucanie przeszczepów, reakcja przeszczepu przeciwko gospodarzowi - GvHR, stymulacja limfocytów w mieszanej hodowli MLR, regulacja poziomu niektórych składowych komplementu C2, C4, czynnik B oraz properdyna.

* Geny MHC (HLA) u człowieka.

Układ HLA obejmuje ponad 100 genów, utworzony przez serię sprzężonych genów zlokalizowanych na krótkim ramieniu chromosomu 6 (6p21.3) w odległości 32cM od centromeru.

* Podział antygenów HLA

* Antygen klasy I

* Antygen klasy II

* Antygen klasy III

* Terminologia antygenów HLA

* Budowa antygenów zgodności tkankowej

* Dziedziczenie antygenów układu HLA

* Metody wykrywania antygenów HLA

* Terminologia przeszczepów

* Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi

* Asocjacja niektórych chorób z antygenami HLA

9

---