Zespół łamliwego chromosomu X:
w przypadku niedorozwoju umysłowego u mężczyzn konieczne jest badanie cytogenetyczne; kolejnym badaniem jest ukierunkowane badanie w kierunku kruchego chr. X
klinika:
u dziecka bardzo opóźniony rozwój mowy lub mowa nie rozwija się wcale
zachowania autystyczne, agresywne, autoagresywne
w okresie dojrzewania pojawia się dyzmorfia - podłużna twarz, długie uszy, nos itp.
rozpoznanie genetyczne:
nie na podstawie badania cytogentycznego, lecz diagnostyczne jest badanie mutacji genu FMR 1
Zespół łamliwego chromosomu X (fragile X syndrome, zespół Martina-Bella)
choroba spowodowana mutacją dynamiczną pojedynczego genu FMR1 na Xq27.3, zawierającego sekwencję polimorficzną składającą się z powtórzeń tripletu CGG
ekspansja niestabilnej sekwencji CGG powoduje opóźnienie replikacji tego fragmentu DNA (występuje zjawisko antycypacji - w każdym kolejnym pokoleniu liczba powtórzeń CGG zwiększa się, a razem z nią coraz cięższy staje się przebieg choroby)
liczba powtórzeń CGG u osób zdrowych 6 - 52
u bezobjawowych nosicieli 52 - 200
premutacja 200 - 230
u chorych 230 - 1500 (pełna mutacja - gen FMR1 ulega hipermetylacji i jego transkrypcja zostaje zatrzymana)
częstość 1:4000 u mężczyzn, 1:8000 u kobiet
najczęstsza przyczyna upośledzenia umysłowego u mężczyzn związanego z chromosomem X (40%)
nazwa pochodzi od obserwowanej w badaniach cytogenetycznych prowadzonych na podłożach ubogich w tymidynę lub deoksycytydynę obecności miejsc łamliwych na chromosomie X w materiale od osób chorych
Osoby z premutacją nie mają objawów klinicznych!
Objawy u osób chorych (230 - 1500 powtórzeń)
Upośledzenie umysłowe i autyzm (u mężczyzn ściśle związane z ilością powtórzeń tripletu CGG, u kobiet zwykle mniej nasilone i bardziej zmienne - wynika to z losowej inaktywacji jednego z chromosomów X)
Wydłużona twarz
Duże uszy
Zwiększony zakres ruchu w stawach
Makroorchidyzm (powiększona objętość jąder)
Poradnictwo genetyczne
Zespół łamliwego chromosomu X jest chorobą monogenową dominującą związaną z mutacją genu znajdującego się na chromosomie X, zawierającego niestabilną sekwencję CGG, której ilość powtórzeń może wzrastać w kolejnych pokoleniach zaburzając funkcję genu coraz bardziej. Objawy ujawniają się zwykle po raz pierwszy u męskiego potomstwa nosicieli premutacji (czyli ok. 200-230 powtórzeń sekwencji CGG w genie FMR1) i nasilają się w kolejnych pokoleniach, przy czym zwykle u kobiet są mniej nasilone i zmienne lub nawet zupełnie nieobecne (obecność drugiego, prawidłowego chromosomu X). Głównym objawem jest autyzm i upośledzenie umysłowe w stopniu od lekkiego do ciężkiego, w tym ostatnim dziecko wymaga stałej opieki. Ryzyko przekazania choroby potomstwu jest bardzo wysokie - w przypadku matki, u której stwierdzono obecność pełnej mutacji 50% jej synów będzie upośledzonych umysłowo (u córek takie oszacowanie nie jest możliwe ze względu na losową inaktywację chromosomu X). Jeżeli nosicielem choroby jest ojciec wszyscy jego synowie będą zdrowi, ale wszystkie córki będą co najmniej bezobjawowymi nosicielkami. Ryzyko wydłużenia niestabilnego fragmentu o kolejne sekwencje CGG w kolejnych pokoleniach zależy od już obecnej ilości powtórzeń - im jest ona większa, tym ryzyko jest większe.
Dostępna jest diagnostyka prenatalna - komórki pobrane drogą amniopunkcji bada się wykonując badanie kariotypu (to zwykle za mało), pomiar ilości powtórzeń CGG i pomiar stopnia metylacji genu FMR1.