MIKROABERRACJE:(zespoły genów sąsiadujących)

-delecje, duplikacje kilku genów, których loci leżą w pobliżu siebie.

Patologia różnych oddal. Od siebie narządów i układów.

-diagnotyka: chromosomy o wysokiej rozdzielczości prążków, molekularna- PCR, FISH; brak aktywności, ekspresji genów.

1. Zespół Pradera-Willego(PWS)

podłoże gen.:

-delecja krótkich ramion chr.15: -mikrodelecja del. 15q11-13 (50%)

-del. różnej wielkości 15q (25%)

-matczyna disomia uniparentalna(25%)

-chromosom z del jest zawsze poch.ojcowskiego,

-zaburzenie Imprintingu w gametogenezie ojcowskiej, brak czynnego materiału ojcowskiego

15q11-q13; matczyny wzorzec Imprint. który prawdopod. przytłumia ekspresję genów PWS(2-4 geny)

częstość: 1:25000

ryzyko powtórzenia: b.niskie w przyp. delecji, wyższe gdy matczyna UDP lub zaburz. Imprint.( ryzyko empir kolejn.wystap. ok.1,6%)

badania: rutynowe cytogenet. na poz. chromos. prometafazalnych

fenotyp:

-noworodkowa hipotonia mięśniowa

-słaby odruch połykania i trudn. w spożyw. pokarmów

-trudn.w oddychaniu, zmniejsz.ruchliwosć także w życiu płod.

-w późniejszym dzieciństwie nadm.łaknienie i otyłość

-twarz płaska, z uniesioną namiotow.górną wargą, szpary powiek.kształt migdałowaty,

-małe dłonie i stopy, niski wzrost, słaby przyrost zarostu i wagi

-wąski wymiar międzyskroniowy, zez zbieżny

-hypogonadyzm, wnętrostwo

-niedorozwój umysłowy, IQ 20-80, srednio 50

-krótki okres przezycia, diagn.prenatalna nie jest możliwa

2. Zespół Angelmana(AS)(happy puppet syndrome)

podł.gen.:

-del. 15q11-q13 w chromos. matczynym-70%

-disomia unipar.ojcowska 2-3%

-zaburz.imprintingu

-ojcowski wzorzec impr.przytłumiaj. ekspresję genu AS

-monogenowe A, D >20% modyfik. przez imprinting; gen: liazy ubikwityny 3A UBE 3A; brak połączenia ubikwityna-białko, zaburz.funkcji rozwij.się mózgu(ataksja móżdżkowa)

ryzyko powt: małe w przyp.del de novo

fenotyp:

-symertyczne ataktyczne ruchy,zaburz.poruszania się, gwałtowne ruchy nie uzasadn.sytuacja

-napady smiechu,dysmorfia twarzy, zaczerw.policzki(zesp.śmiejacej kukiełki)

-opóźnienie rozwoju(cięższe niż w zesp.P-W), bardzo słaby rozwój mowy,

3. Zesp.aniridia- guz Wilmsa(nephroblastoma,)

-najcześciej wyst.we wczes. dzieciństwie jako charakt.histopatolog.masa w obrębie nerki

-częst.występ. 1 na 10.000, najcz.postać sporadyczna, 1% rodzinnie(dziedz.A,D), najcz. obustr.

-mikrodel.w chrom. 11p13[del. (11)(p13)] - wrodzony brak tęczówki, malformacje ukł. mocz-płc., opóźnienie wzrostu i rozw.psych.; zespół WAGR: W=guz Wilmsa(WT1), A=aniridia(PAX6), G=genital anomalies, wnętrostwo,obojn., R=retardation-niedorozwój umysłowy,fizyczny.

4. Zesp. Beckwith-Wiedemann

-częstość: 1:14000

-duplikacja chromos. 11p15(bardzo ciężkie objawy); w części rodzin zaobserw. dziedziczenie A,D o zmiennej ekspresji.

-jeśli rodzice są zdrowi to ryzyko ponown.wyst. u potomstwa małe, a diagnost. prenatalna pol.na przeprowadz. Serii dokł.badań USG płodu

-EMG: E=exomphalos (wytrzewienie)-braki w przedniej ścianie brzusznej(przepukl.pępowin.)

M=macroglossia (90%)

G=gigantyzm

-wcześniactwo, -wielowodzie,-rowki płatków usznych oraz przerost połowiczy ciała, -duża masa urodzeniowa, -noworodkowa hipoglikemia-gen insuliny!(może być przczyną upośledzenia umysłowego), -guzy nowotworowe głównie guz Wilmsa, hepatoblastoma, rhabdomyosarcoma, i guz kory nadnerczy(dlatego konieczne jest monitor.USG brzucha w pierwsz.3latach życia!), -mikrocefalia,-wisceromegalia,transpozycja, -wady serca,nerek,narz.płc.,-niedorozwój umysłowy

*reg. piętnowanie (drobne różnice w zależ. czy poch.od ojca czy od matki)

4. Zesp. Di Georga

-u 10-15% widoczne są mikrodelecje [del.(22)(q11.2); u pozost.istnienie del można wykazać przy użyciu sond DNA, del mogą być pochodz.matczynego lub ojcowskiego(brak dowodów na istn.napięt-nowania genomowego w tym regionie)

-obj.klin.: spadek ruchl.płodu, drgawki u noworodka związ. z niedoczynnością przytarczyc(agenezja, aplazja, hipoplazja), noworodkowa śpiączka hipokalcemiczna, nawracajce infekcje wirusowe i grzybicze wtórne do aplazji lub hipoplazji grasicy, hiperteloryzm, skośne ustaw. Szpar powiek., krótka rynienka nosowa,micrognathio(mała żuchwa), rybie usta, nisko osadz.uszy, wady serca,głównych pni naczyn., brak przybier.na wadze

5. Zesp. Wolfa-Hirschorna

-del krótkich ramion chr. 4 pary: 46,XX,4p-\46,XY,4p-

w niektórych przypadkach połączenie fragm.uszkodz., pozbawionych dystal. końców chr.4 pary prowadzi do utworzenia pierścienia 46,XXr4\46XY,r4

-objawy(widoczne bezp.po urodz.):niska mamsa urodz., małogłowie, poszerzenie nasady nosa, niedorozwój żuchwy, niedorozwój psychiczny i fiz.(obj.niestałe to zmarszczki nakątne, rozszczep podniebienia, niskie osadzenie małżowin usznych, wady serca)

przeżycie okr.niemowlęcego jest rzadkie.

6. Zespół kociego krzyku- Cri du Chat

-delecja krótkich ramion chr.5 pary: 46,XX\XY , 5p-

-częstość: 1:50000-1:100000

-del może czasami wtórnie prowadzic do powst.pierścienia[46,XX,r5]

-w większości przypadków delecja powstaje de novo, a kariotypy rodzicielskie są prawidłowe

-czasem stwierdza się kariotyp z translokacją fragm.chr.5(gr B) przemieszcz.na jeden z chr.gr Club G

-u ok.20% stwierdza się występowanie zrównoważonej translokacji u rodziców, co może być przyczyną urodz.się w rodzinie kilku chorych dzieci

-najb.charakt.cechą zesp.jest płacz noworodka przypomin.miałczenie kota, +zniekształc.twarzoczaszki i nieprawidł.rozwój umysłowy. Cechy dysmorficzne głowy zmieniają się w zależn.od wieku , u niemowlęcia:małogłowie, okrągła twarz, szeroko rozst.oczy, zmarszczki nakątne, zez zbieżny, niedor.żuchwy, uszy małe, nisko osadz.o prawidł.budowie, rozw.psychomotor.opóźniony, śmiertelność mała.

ZESPOŁY ZABURZEŃ CHROMOSOMÓW PŁCIOWYCH

1.Zespół Turnera

-częstość wyst.: 1:5000 urodzeń dziewczynek.(w momencie poczęcia jest większa ale 99% ulega poronieniu samoistnemu.)

-etiologia: monosomia chromos.X może być wynikiem braku rozdziału chromatyd u któregoś z rodziców. (w80% obecny jest chr.X od matki co oznacza ze błąd nastąpił w trakcie spermatogenezy lub po zapłodnieniu.

Kariotypy: monosomia chromosomu X :45,X (50%)

mozaikowość:45,X/46,XX 45X/46,XY

izochromosom długich ramion X: 46,X,i(Xq)

chromosom pierścieniowy 46,X,r(X)

delecję ramion krótkich jednego z chromosomów X: 46,X,del(Xp)

translokacja: 46,X,t(X;autosom)

-del krótkich ramion chr.X jest związ.. z fenotypem zesp.Turnera, a del.tylko ramion długich X prowadzą do wystąpienia pasm łącznotk. W miejsce jajników, bez towarzyszących cech dysmorfii.

-u 4% pacj.stwierdza się mozaik. z drugą linią kom. zawier.chr.Y-u tych pacjentek istn.podwyższone ryzyko do 20%, ze dojdzie do rozw. gonadoblastoma! stąd zalecane jest na ogół usunięcie gonad,gdyż mogą zazłośliwieć. Należy poszukać jąder jeśli jest chr.Y-bezwzględne wskaz.do laparoskopii!!

-ryzyko ponownego wystapienia zesp.nie jest większe od ryzyka populacyjnego

-fenotyp:

-okres noworodkowy-obrzęk limfatyczny dłoni i stóp(guzy limfogeniczne) i nadmiar skóry w okol.karku

-okr.przedszk./szkolny-opóźnienie wzrostu-Rtg!

-klatka piersiowa szeroka, brodawki szeroko rozstawione, linia owłosienia na karku niska, szyja płetwiasta, zwiększone kąt między osią ramienia i przedramienia, czwarte kości śródręcza krótkie., często hipoplazja płytek paznokciowych, znamiona barwnikowe na skórze

-okr.dojrzew.,2 podst. cechy fenotypowe:niski wzrost i pierwotny brak miesiączki!

-hipoganadyzm hipergonadotropinowy (zamiast jajników pasma łącznotkank.), nie ma cyklu miesięcz., kobiety są bezpłodne, nie ma estrogenów-brak sprzężenia zwrotnego(-), gonadotropiny dział.na jajniki ale ich nie ma,

-zagrożenia:wady serca(koartykacja aorty i otwór w przegr.międzyprzeds.),nerek, zwiększ.ryzyko nowotworu w mozaice z chr.Y; chor. Crohna, krwawienia żoł.-jelit., osteoporoza

-intelekt i długość życia są w normie

-leczenie przez podawanie horm.wzrostu przed 10r.ż.; estrogeny/progesteron- w celu pojaw. Się drugorzęd.cech płciowych i poj. się miesiączki., chirirgiczne w przyp.wad serca itp.

2. Zespół Klinefeltera 47,XXY

-częstość: 1:1000 urodzeń chł. Ale ryzyko zwiększa się wraz z wiekiem matki.

-etiologia i kariotypy: -dodatk.chr.X w 56% pochodzi od matki (w wyniku nondysjunkcji podczas 1 lub 2 podz.mejotycz.), a w 44% od ojca(gdy w 1 podz.mejot. powst. Plemniki XY); rzadziej wyst.błąd w mitozie po zapłodnieniu.

15% to mozaiki: 47,XXY/46,XY ; polisomie powodują zaburzenia umysłowe: 48,XXXY, 49,XXXXY, etc.

Fenotyp:-od całk. prawidł.do obojnactwa, wzrost od niskiego do wysokiego, tusza od szczupłych do otyłych, ginekomastia u 1/3 pacj. ;eunuchoidalna bud. ciała, dodatk.wady dysmorficzne(twarzy, narz.wewn., w kilku przyp.niedorozwój umysł., ale nie jest to cecha tego zespołu!)

Czasami fenotyp jest prawidłowy, ale może być niepłodność, -hipogonadyzm hipergonadotropinowy, stos.górnej połowy ciała do dolnej nieproporcj. mały,może wyst.skrzywienie boczne kręgosł., cukrzyca.

- terapia testosteronem od wczesnego wieku młodzieńcz.poprawia rozwój wtórnych cech płciowych, lecz niepłodność jest obj.stałym poza przypadkami mozaikowości.

3. Zespół „superkobiety”

-kariotyp 47,XXX wyst. Z częst. 1:1000 urodzeń dziewcz.i na jego częstość wyst.ma wpływ wiek matki

przyczyna to nond.w 1 lub 2 podz.mejot.u matki, błąd w podziale mitot.po zapłodn. Lub brak rozdz.chromatyd w 2 podz.mejot. u mężcz.

cytogenetyka: 47,XXX; 48,XXXX; 49,XXXXX; kobiety mogą mieć samoistne poronienia

fenotyp prawidłowy lecz 15-25% ma cechy upośl.umysłowego w lekkim stopniu, wady serca, ¾ kobiet jest płodnych, (ryzyko posiad.córek$&,XXX lub synów 47,XXY teoret.50% ale praktyczne niewielkie)

4. Kobiety z kariotypem męskim:46,XY

=PSEUDOHERMAFRODYTYZM, ZESP. FEMINIZUJĄCYCH JĄDER, ZESP. NIEWRAŻLIWOŚCI NA ANDROGENY

-z dellecją regionu SRY(w chromos.Y)(wówczas rozwój nast.w kier.kobiecym, bo nie ma genu SR albo gdy następują jego mutacje.)

-Y prawidłowy-jądra-androgeny-ale brak wrażliwości tkanek na androgeny: receptor w tk.docel.nie odpowiada na androgeny- rozwój w kierunku żeńskim

-wygl.zewn.-brak owłosienia płciowego bo za to odp.androgeny, pierwotny brak miesiączki, brak owłosienia łonowego i pachowego, pochwa ślepo zakończona, endomatrium?; jądra w jamie brzusznej, które należy usunąć bo mogą zezłośliwie-dlatego musi być laparoskopia aby wykazac ich obecność,

-nie przekazujemy inform.w sposób bezpośreni gdyż może się to zakończyć samobójstwem!!!

-kobiety fenotypowo kobiece, o psychice kobiety, z pierwotnym brakiem mieiączki.

-leczenie:próba lecz.hormonalnego, chir.usunięcie jąder., operacja plas.pochwy

--zespól ten może być dziedzicz. Jako ceha reces. sprzężona z chr.X-chorują synowie matek nosicielek!!!

5.Dodatkowy chromosom Y

-częstośc:1:1000urodz.męskich, i nie zależy od wieku rodziców; w większ. płodność jest zachowana a u potomstwa prawidł.kariotypy,

- 47,XYY, 48,XYYY...

-47,XYY powstaje wskutek wytworzenia plemnika YY podczas 2 podz.mejot.u ojca lub nond.chr.Y po zapłodnieniu.

-zwiększenie agresywności, fenotyp prawidłowy- zwiększ. Cechy typowo męskie-agresja itp., IQ bywa niższy o 10-15, pacjenci zazwyczaj wysocy, może być niedorozwój zewn.cech płc. I zaburz.spermatogenezy

6. Mężczyźni 46,XX

-częstość 1:20000;

-etiologia:- translokacja części lub całego chr.Y na inny chr.: t(y;autosom); t(Y;X)

-utrata chr.Y we wczesnym okresie rozw.zarodka-„poronny” zesp. Klinefeltera(wyrównywanie trisomii);

-zesp.nadnerczowo-płc.

-niewielkie ryzyko powtórzeń

-cechy kliniczne są prawidł lub niedor.narz.płc.; pacjenci są niepłodni i wykaz.objawy endokrynologiczne zesp.Klin.; małe jądra, często IQ obniż.

-nie udziela się inform. O

---