HOMOCYSTYNURIA
Homocystynuria - (częstość występowania: 1/50 000 - 150 000), należy do chorób monogenowych, dziedziczących się w sposób autosomalny recesywny. Charakteryzuje się wysokim poziomem homocystyny w surowicy krwi i moczu. Za wystąpienie tej choroby odpowiedzialny jest chromosom 21. Homocystynurię możemy podzielić w zależności od odporności na podawanie witaminy B6, na typy A i B. U noworodka nie widać objawów tej choroby, można je zauważyć dopiero u kilkuletniego dziecka lub nawet jeszcze później. Osoby chore charakteryzuje fenotyp marfanoidalny w postaci dolichostenomelii
i dolichocefalii z towarzyszącą arachnodaktylią dłoni i stóp. Jednak, w przeciwieństwie do zespołu Marfana, nie występuje tu wiotkość stawów, a ich sztywność z tendencją do przykurczy. Biorąc pod uwagę inne objawy dotyczące układu kostno-stawowego, możliwe są zniekształcenia klatki piersiowej, boczne skrzywienia kręgosłupa, deformacja stóp oraz poszerzenie nasad i przynasad kości długich. Podobnie jak w zespole Marfana, powszechnie występuje podwichnięcie soczewek, a także - dodatkowo: wysoka krótkowzroczność, astygmatyzm, zaćma lub jaskra. Ze strony układu krążenia nie obserwuje się objawów typowych dla zespołu Marfana, choć powikłaniem nie leczonej homocystynurii mogą być zakrzepy naczyń tętniczych jak i żylnych, które mogą spowodować zgon chorego, niezależnie od jego wieku. Stopień upośledzenia umysłowego jest różny, i zależy on od wielu czynników, m.in. od okresu choroby, czasu wprowadzenia leczenia. Rozwój umysłowy w tej chorobie może mieścić się w normie, jak też może być głęboko upośledzony. U około 20% chorych występują napady padaczki, a blisko 50% ma zaburzenia osobowości.
Homocystynuria należy do chorób monogenowych, dziedziczących się w sposób autosomalny recesywny. Występuje z częstością 1/100 000 osób i charakteryzuje się wysokim poziomem homocystyny w surowicy krwi i w moczu. Nie leczona doprowadza do wystąpienia odchyleń od stanu prawidłowego w postaci upośledzenia rozwoju umysłowego, osteoporozy, przykurczów w obrębie stawów czy epizodów zakrzepów naczyniowych. Podobnie, jak w ZM obserwuje się podwichnięcie soczewki.
Miażdżyca tętnic jest - obok chorób nowotworowych - główną przyczyną zgonów w krajach rozwiniętych. Walka z nią jest przedmiotem intensywnych działań wielu rządów i całego świata medycznego.
Lata 90. ubiegłego wieku były pod tym względem przełomowe - wprowadzono do lecznictwa nowe grupy leków, które hamują rozwój miażdżycy. Koncepcja ich stworzenia powstała po zaobserwowaniu, że podwyższone stężenie cholesterolu we krwi, a zwłaszcza niektórych jego frakcji, jest silnym niezależnym czynnikiem ryzyka chorób układu krążenia. Niemniej okazało się również, że u wielu osób redukcja stężenia cholesterolu nie jest wystarczająco skuteczna w zapobieganiu miażdżycy. Fakt stał się bodźcem do poszukiwania nowych czynników ryzyka miażdżycy. W ostatniej dekadzie do rangi istotnego czynnika zagrożenia miażdżycą urosła homocysteina, aminokwas siarkowy nie będący składnikiem naszej diety.
Badania ostatnich lat udowodniły, że podwyższone stężenie homocysteiny we krwi jest m. in. szkodliwe dla naczyń krwionośnych i prowadzi do szybkiego rozwoju zmian miażdżycowych. Co więcej, wykazano, że można je obniżyć w sposób prosty i tani - przyjmując preparaty witamin z grupy B.
Co to jest?
Homocysteina jest aminokwasem zawierającym siarkę, nie będącym składnikiem białek. Powstaje w organizmie w trakcie przemiany innego aminokwasu siarkowego dostarczanego z pokarmem, metioniny, który odgrywa główną rolę w procesach metylacji białek. Homocysteina może być dalej metabolizowana na drodze transsulfuracji do cysteiny lub remetylacji do metioniny. Koenzymem enzymów biorących udział w przemianie homocysteiny są witaminy B6, B12 i kwas foliowy, a ich niedobór prowadzi do wzrostu stężenia homocysteiny w płynach ustrojowych. Uważa się, że prawidłowe stężenie mol/l. Wykazano jednakże, że jużμhomocysteiny w osoczu krwi wynosi 5-15 mol/l wywierają szkodliwe działanie na śródbłonek naczyń.μstężenia rzędu 11-13 mol/l uważa się zaμNiemniej stężenia homocysteiny przekraczające 20 bezwzględnie patologiczne. Chociaż ciężka postać hiperhomocysteinemii mol/l) jestμ(homocystynuria) występuje rzadko, to łagodna jej odmiana (16-30 udziałem od 5 do 7% ogólnej populacji. Osoby z łagodną hiperhomocysteinemią nie mają żadnych dolegliwości aż do czwartej dekady życia, kiedy to pojawiają się symptomy przedwczesnego rozwoju miażdżycy.
Mechanizm szkodliwego działania homocysteiny jest skomplikowany i niewyjaśniony do końca. Wykazano, że cząsteczki homocysteiny bezpośrednio uszkadzają komórki śródbłonka, nasilają utlenianie lipoprotein niskiej gęstości (LDL), zwiększają agregację płytek krwi, stymulują proliferację mięśni gładkich naczyń krwionośnych oraz nasilają stres oksydacyjny. Ostatnio doniesiono też o możliwości posttranslacyjnego i translacyjnego włączania homocysteiny do białka, co stanowi podstawę do formułowania kolejnych hipotez próbujących wyjaśnić indukowaną przez ten aminokwas patogenezę miażdżycy. Homocysteina, nie będąc aminokwasem białkowym, ze względu na podobieństwo do aminokwasów białkowych, takich jak metionina i leucyna, może być błędnie aktywowana in vivo przez niektóre enzymy biorące udział w syntezie białek. Inkorporacja homocysteiny do białka powoduje drastyczne zmiany jego właściwości ze wszystkimi negatywnymi skutkami dla komórek śródbłonka naczyń krwionośnych.
Odkrywanie tajemnicy
Jako związek chemiczny homocysteina została odkryta w początku lat 30. ubiegłego stulecia przez du Vigneaud'a. Trzydzieści lat później, w 1962 roku, Carso i Neil opisali przypadek opóźnionego rozwoju umysłowego dwojga rodzeństwa w Irlandii Północnej, w moczu których stwierdzono wysokie stężenie pochodnych homocysteiny. U dzieci tych stwierdzono poważne zaburzenia rozwoju, zwichnięcie soczewek ocznych oraz szybki rozwój miażdżycy naczyń krwionośnych.
Pierwszą osobą, która zwróciła uwagę na możliwy związek pomiędzy podwyższonym stężeniem homocysteiny we krwi, a miażdżycą był Kilmer McCully. W 1969 r., przeprowadziwszy badanie sekcyjne zwłok dwojga dzieci zmarłych w wyniku powikłań homocystynurii - zespołu zaburzeń metabolicznych objawiających się zwiększonym stężeniem homocysteiny w moczu - stwierdził on rozległą zakrzepicę i miażdżycę tętnic. Na tej podstawie sformułował hipotezę, że skoro wysokie stężenie homocysteiny powoduje duże nasilenie zmian miażdżycowych, prowadzące często do śmierci w wieku młodzieńczym, to umiarkowanie podwyższone jej stężenie może powodować odpowiednio mniej nasilone zmiany, nie dające żadnych objawów klinicznych, aż do około czterdziestego roku życia.
Od ogłoszenia przez McCully'ego hipotezy o homocysteinowej teorii miażdżycy, do 1976 roku nie prowadzono kontrolowanych badań, które by wykazały związek między umiarkowanym wzrostem stężenia homocysteiny i miażdżycą tętnic. Badania epidemiologiczne na dużą skalę rozpoczęły się dopiero w latach 90., po wprowadzeniu pewnych i rutynowych metod oznaczania homocysteiny. Od tego czasu zrealizowano ponad 100 prospektywnych programów badawczych z udziałem wielotysięcznych grup pacjentów i zdrowych ochotników. Zdecydowana większość badań prospektywnych dostarczyła dowodów na poparcie tezy o związku między łagodną hiperhomocysteinemią a przedwczesnym rozwojem miażdżycy.
Badania retrospektywne, metodologicznie mniej rygorystyczne niż prospektywne, również wykazują związek między stężeniem homocysteiny a ryzykiem choroby naczyniowej. Nasilenie tego ryzyka oceniono jako podobne do hipercholesterolemii i palenia papierosów i wyrażono przypuszczenie, że około 10% wszystkich przypadków choroby wieńcowej serca może być związane z podwyższonym stężeniem homocysteiny. Ci sami mol/lμautorzy szacują, że wzrostowi stężenia homocysteiny w osoczu o 5 towarzyszy wzrost ryzyka choroby wieńcowej o jedną trzecią, co może być porównane ze skutkami, jakie powoduje wzrost stężenia cholesterolu o 0,5 mmol/l.
Zmiennemu stężeniu homocysteiny przypisuje się rolę w częstości występowania chorób naczyniowych w różnych krajach. W Irlandii Północnej i Finlandii notuje się dużo wyższe stężenia homocysteiny niż we Francji i Hiszpanii. Tłumaczy to trzy razy wyższą umieralność na tle miażdżycowym w Irlandii Północnej w porównaniu z Francją, tym bardziej, że tak zdecydowane różnice są trudne do wytłumaczenia w oparciu o tradycyjne czynniki ryzyka. Niskie stężenia homocysteiny i towarzysząca im niska umieralność na choroby naczyniowo-sercowe obserwowana jest również w Japonii. Wielu autorów tłumaczy te różnice stylem życia, a przede wszystkim upodobaniami kulinarnymi. Dieta francuska znana jest z dużej ilości owoców i warzyw bogatych w foliany oraz składniki wysokobiałkowe jak pasztety z wątróbek, ale zawierające witaminy B6 i B12. Japończycy oprócz dużej ilości owoców i warzyw zjadają dużo ryb i innych owoców morza.
Warto podkreślić, że zanim homocysteina zyskała rangę niezależnego czynnika ryzyka chorób układu krążenia, zaobserwowano, że jej podwyższone stężenie wiąże się także z uszkodzenie cewy nerwowej i innymi zniekształceniami płodu. Dlatego też kobiety w ciąży przyjmują obecnie rutynowo kwas foliowy jako profilaktykę wad wrodzonych układu nerwowego. Zaleca się, by wszystkie kobiety w wieku prokreacyjnym przyjmowały witaminy obniżające stężenie homocysteiny, gdyż niektóre ważne organy płodu zagrożone przez hiperhomocysteinemię rozwijają się w pierwszych tygodniach ciąży, kiedy kobieta może jeszcze nie być jej świadoma.
Skąd ten wzrost
Podstawową przyczyną podwyższonego stężenie homocysteiny w organizmie jest niedobór witamin z grupy B i kwasu foliowego, powszechny w wielu populacjach. Jest on najczęściej spowodowany zbyt rzadkim spożywaniem świeżych owoców i warzyw, co prowadzi do niedostatku folianów i zaburzenia procesu remetylacji homocysteiny. Weganie i wegetarianie mają niedobór witaminy B12, gdyż tylko produkty żywnościowe pochodzenia zwierzęcego są jej źródłem. Ponadto inne czynniki, całkiem prozaiczne, takie jak palenie tytoniu, nadmierne spożywanie alkoholu, picie kawy (ponad 8 filiżanek) i nieodpowiednia dieta mogą sprzyjać gromadzeniu się homocysteiny w organizmie. Należy jednocześnie pamiętać, że nowoczesna obróbka żywności, mająca na celu jej rafinację, konserwację oraz przyspieszenie procesu przygotowywania, posługująca się metodami termicznymi, chemicznymi i promieniowaniem, prowadzi do rozkładu znacznej części niezbędnych witamin. Podgrzewanie potraw z użyciem mikrofal wiąże się z utratą 30-40% witaminy B12. Przedłużone grzanie potraw prowadzi do spadku zawartości większości witamin, w tym B6, B12 i folianów. W czasie produkcji i uszlachetniania mąki pszennej, 50-90% witaminy B6 zawartej w ziarnach ulega rozkładowi. Produkcja konserw mięsnych, rybnych i warzywnych wiąże się z utratą około 40% tej witaminy. Jeżeli do produkcji konserw używa się mrożonych surowców, to straty te zwiększają się o dalsze 15%.
Wykazano także, że stężenie homocysteiny rośnie z wiekiem. Nieodpowiednie odżywianie jest tylko częściowym wytłumaczeniem tego zjawiska, a główną uwagę przywiązuje się do zmian fizjologicznych, związanych z procesem starzenia się. Zanikowy, chroniczny nieżyt żołądka powoduje upośledzenie wchłanianie witaminy B12. Związane z wiekiem osłabienie funkcji wydalniczych nerek i zwiększona masa ciała, mają wpływ na zwiększenie stężenia homocysteiny.
Stężenie homocysteiny wzrasta także w trakcie wielu chorób, przede wszystkim w chorobach przebiegających z niewydolnością nerek, cukrzycy typu 1 i typu 2, niedoczynności tarczycy, łuszczycy.
Do leków powodujących hiperhomocysteinemię należą niektóre chemioterapeutyki, preparaty stosowane w leczeniu padaczki, nadciśnienia tętniczego, łuszczycy, podtlenek azotu stosowany w anestezjologii oraz doustne leki przeciwcukrzycowe i doustne leki antykoncepcyjne.
Doświadczenia kliniczne wykazują, że stężenie homocysteiny g kwasu foliowego dziennie.μna czczo spada o około 40% po zażyciu doustnie 650 Podniesienie dawki do 5 mg dziennie powoduje spadek o dodatkowe 10%; większe dawki nie przynoszą oczekiwanego efektu. Doradza się łączyć terapię kwasem g) z dwóch powodów. Po pierwsze, celemμfoliowym z małą dawką witaminy B12 (400 uniknięcia oporności w leczeniu hiperhomocysteinemii w przypadku niedoboru witaminy B12 i po drugie, celem zapobieżenia neuropatii w przypadku niezdiagnozowanej anemii złośliwej. Witamina B6 nie ma wpływu na poziom homocysteiny na czczo, ale zaobserwowano, że przyjmowanie 100 mg witaminy B6 i 5 mg kwasu foliowego dziennie pozwala obniżyć stężenia homocysteiny o 50% u 90% osób z patologicznym jej stężeniem.
Leczyć - nie leczyć?
Powstaje pytanie, czy w trosce o zdrowie publiczne diagnozować i leczyć hiperhomocysteinemię. Działania interwencyjne, podjęte w wielu krajach, oprócz zachęcania do konsumpcji dużej ilości warzyw i owoców, sprowadzają się do wzbogacenia niektórych produktów spożywczych, głównie zbożowych, kwasem foliowym i witaminą B12, lub pobierania leków zawierających te witaminy. W USA obowiązuje od 1998 r. zalecenie wzbogacania żywności w taki sposób, aby dostarczała g witaminy B12. W Polsce zaleca sięμg kwasu foliowego i 2,4 μdziennie około 400 g kwasu foliowego dziennie. Wzbogacanie jest niezbędne zμspożywanie ok. 300 dwóch powodów. Głęboko zakorzenione nawyki żywieniowe jest trudno zmienić, a po drugie jeżeli nawet udałoby się nakłonić konsumentów do zjadania pięciu dań dziennie składających się z owoców i warzyw to i tak podaż wspomnianych witamin w niektórych sytuacjach życiowych (wczesna ciąża oraz wiek powyżej 50 lat)byłaby za mała.
Nie wiadomo czy istnieje związek przyczynowo skutkowy między hiperhomocysteinemią i przedwczesnym rozwojem miażdżycy i czy obniżenie stężenia homocysteiny we krwi poprzez spożywanie witamin powstrzyma rozwój miażdżycy i chorób układu krążenia.
Sądząc po rosnącej licznie konferencji na ten temat należy sądzić, że najbliższe lata rozstrzygną w sposób ostateczny spór między zwolennikami cholesterolowej i homocysteinowej patogenezy miażdżycy.
1