Problemy w praktyce reumatologicznej. Reumatoidalne zapalenie stawów

prof. dr hab. med. Irena Zimmermann-Górska¹, prof. dr hab. med. Witold Tłustochowicz²
Data utworzenia: 04.11.2011
Ostatnia modyfikacja: 04.11.2011
Opublikowano w Medycyna Praktyczna 2011/09 http://www.mp.pl/artykuly/?aid=62080&l=1190&u=40922221

¹ Katedra Reumatologii Wyższej Szkoły Edukacji i Terapii w Poznaniu 
² Klinika Chorób Wewnętrznych i Reumatologii Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie 

Od Redakcji: Artykuł zawiera odpowiedzi na wybrane pytania zadane wykładowcom podczas X Krajowej Konferencji Szkoleniowej Towarzystwa Internistów Polskich "INTERNA 2011", w dniach 1 i 2 kwietnia br. w Sali Kongresowej Pałacu Kultury i Nauki w Warszawie. 

Skróty: aCCP - przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi, ASAS - ASsessment in Ankylosing Spondylitis, CRP - białko C-reaktywne, EULAR - European League Against Rheumatism, GKS - glikokortykosteroidy, LMPCh - leki modyfikujące przebieg choroby, ŁZS - łuszczycowe zapalenie stawów,MTX - metotreksat, NSLPZ - niesteroidowe leki przeciwzapalne, OB - odczyn Biernackiego, POZ - podstawowa opieka zdrowotna, RF - czynnik reumatoidalny, RZS - reumatoidalne zapalenie stawów, TNF - czynnik martwicy nowotworów, ZZSK - zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa 

prof. dr hab. med. Irena Zimmermann-Górska 

Pytanie 1. 40-letni mężczyzna z wieloletnim bólem drobnych stawów, ze sztywnością poranną <1 h, bez wzrostu wskaźników zapalenia; RF 254, aCCP(-), przeciwciała przeciwjądrowe(-). Jak ukierunkować ewentualną dalszą diagnostykę? 
Z opisu przypadku należy sądzić, że bólowi stawów nie towarzyszą objawy przedmiotowe. Uwagę zwraca jednak duże stężenie czynnika reumatoidalnego (RF). Takie sytuacje obserwuje się czasem u członków rodzin osób chorych na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). Pacjent wymaga dalszej obserwacji, nie ma obecnie wskazań do stosowania leków modyfikujących przebieg choroby (LMPCh). 

Pytanie 2. Czy przy ujemnym wyniku badań serologicznych i zajęciu <10 stawów można rozpoznać RZS seronegatywne? 
W pytaniu nie podano informacji, czy zajęciu stawów towarzyszą zwiększone wartości wskaźników ostrej fazy (OB, CRP) ani jak długo utrzymują się objawy. Jeżeli te dane potwierdzają przewlekły proces zapalny, można użyć określenia "podejrzenie RZS seronegatywnego" - oczywiście po przeprowadzeniu odpowiedniej diagnostyki różnicowej. 

Pytanie 3. U jakiego odsetka chorych na RZS wynik oznaczenia aCCP jest ujemny? Czy wynik ujemny u pacjenta z wcześniej rozpoznanym RZS wyklucza takie rozpoznanie? 
Przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi (aCCP) występują u 50-90% chorych na RZS, a RF u 70-85%. aCCP wykazują większą swoistość niż RF, pojawiają się wcześnie, a nawet mogą poprzedzać objawy kliniczne choroby o 2-10 lat. Z podanych wyżej częstości ich występowania wynika jednak, że nie są one warunkiem rozpoznawania RZS. 

Pytanie 4. Czy występowanie przeciwciał aCCP u osoby bez objawów klinicznych (np. u członka rodziny chorego na RZS) wskazuje, że zachoruje ona w przyszłości i wymaga leczenia? 
Stwierdzenie aCCP w surowicy zawsze wymaga prowadzenia obserwacji w kierunku wystąpienia objawów RZS. Nie ma dotychczas danych co do częstości przypadków aCCP-dodatnich u osób, u których nie doszło do rozwinięcia się objawowego RZS, więc słuszna wydaje się sugestia, że taka sytuacja może zachodzić u członków rodzin osób chorych. Natomiast leczenie rozpoczyna się wówczas, gdy są spełnione kryteria rozpoznania RZS. 

Pytanie 5. Jakiego zwiększenia OB/CRP można oczekiwać u chorego na RZS? 
W przebiegu RZS dochodzi do przyspieszenia OB, szczególnie w okresach zaostrzenia choroby, a jego wartość wykazuje korelację z niedokrwistością, rzadko jednak przekracza 100 mm po 1 h. Stężenie białka C-reaktywnego (CRP), którego wytwarzanie jest związane z działaniem cytokin prozapalnych, u chorych na RZS wykazuje korelację z aktywnością procesu zapalnego, ale zwykle nie przekracza 100 mg/l (norma =<5 mg/l). 

Pytanie 6. Według aktualnych kryteriów rozpoznania RZS nie ma konieczności wykonywania RTG rąk i stóp. Czy takie badanie miałoby jednak uzasadnienie? 
Głównym celem opracowania kryteriów klasyfikacyjnych RZS zaproponowanych w 2010 roku było możliwie wczesne rozpoczęcie właściwego leczenia. Z tego powodu nie wzięto pod uwagę diagnostyki obrazowej. Mimo to uważam, że wykonanie RTG stawów rąk, stóp i szyjnego odcinka kręgosłupa we wczesnym okresie choroby ma dużą wartość - umożliwia bowiem w dalszej obserwacji śledzenie pojawiających się zmian i porównywanie ich z sytuacją wyjściową. 

Pytanie 7. Jak często występuje RZS późne (po 60. rż.)? 
RZS może się rozpocząć w każdym wieku, po 60. rż. choroba pojawia się w około 20% przypadków. Początek jest wówczas często ostry, częściej niż u młodszych chorych zajęte są wcześnie duże stawy, szczególnie ramienne. Zmianom w stawach częściej towarzyszą objawy ze strony innych układów, obserwuje się znaczne przyspieszenie OB. We wczesnym okresie RZS rozpoczynającego się po 60. rż. duże trudności sprawia różnicowanie opisanych objawów z polimialgią reumatyczną. Leczenie RZS w tym okresie życia wymaga uwzględnienia wielu chorób towarzyszących i możliwych interakcji stosowanych leków. 

Pytanie 8. Jakie są zalecenia dotyczące przewlekłego leczenia RZS u chorych, u których doszło do trwałych uszkodzeń stawów? 
Przez "trwałe uszkodzenie stawów" w przebiegu RZS należy rozumieć okres, gdy doszło do zniszczenia ich struktury. Stopień zaawansowania tych zmian ocenia się na podstawie badania rentgenowskiego (4 okresy wg Steinbrockera). Należy przy tym pamiętać, że w tych "uszkodzonych" stawach może się nadal toczyć aktywny proces zapalny, a ponadto że okres choroby ocenia się na podstawie zmian w najbardziej uszkodzonym stawie. W innych stawach zmiany mogą być mniej nasilone. A więc - metodę leczenia trzeba uzależnić od aktywności procesu zapalnego, pamiętając równocześnie, że utrwalone zmiany mogą także wymagać odpowiedniego postępowania (np. leczenia operacyjnego). 

Pytanie 9. Jakie leki zaleca się do opanowania bólu w RZS? 
Ból, jako jeden z objawów RZS, jest związany z procesem zapalnym. Podstawą leczenia jest więc "agresywne" od początku choroby stosowanie leków modyfikujących ten proces. Zanim te leki zaczną działać, we wczesnym okresie często stosuje się równocześnie glikokortykosteroidy (GKS) jako tzw. terapię pomostową. Często nie można uniknąć zwalczania bólu dodatkowymi środkami - wówczas należy zastosować niesteroidowy lek przeciwzapalny (NSLPZ), paracetamol lub wyjątkowo słaby opioid (tramadol). 

Pytanie 10. Jeśli metotreksat (MTX) jest przeciwwskazany z powodu choroby wątroby u pacjenta, to czy można jako lek pierwszego rzutu zastosować leflunomid? 
Choroby wątroby są ważnym przeciwwskazaniem także do stosowania leflunomidu. U chorych na RZS, u których nie stwierdza się objawów wskazujących na uszkodzenie wątroby, w trakcie leczenia leflunomidem zaleca się systematyczną kontrolę aktywności aminotransferaz w surowicy. Dwukrotne przekroczenie górnej granicy normy lub mniejszy, ale utrzymujący się wzrost, jest wskazaniem do zmniejszenia dawki lub rezygnacji ze stosowania tego leku. 

Pytanie 11. Jak leczyć chorego na RZS, u którego wystąpił wysięk w worku osierdziowym i jamach opłucnej? 
Wysięk w worku osierdziowym w przebiegu RZS pojawia się często (w badaniach autopsyjnych ok. 50%, w echokardiografii 30%). Rzadko dochodzi jednak do tamponady serca lub do konieczności wykonania zabiegu operacyjnego z powodu zmian w osierdziu. Skłonność do zapalenia osierdzia występuje głównie w tych przypadkach RZS, w których stwierdza się wysokie miano RF; u około połowy tych chorych dochodzi także do powstania guzków reumatoidalnych. Zapalenie opłucnej jest wczesnym objawem RZS u 5-20% chorych, w przypadkach z dużą ilością płynu wysiękowego pojawia się duszność. W płynie stwierdza się małe stężenie glukozy (10-50 mg/dl), duże stężenie białka (>4 g/dl), a w osadzie przeważają komórki jednojądrowe. Objawy zapalenia osierdzia i/lub opłucnej w przebiegu RZS wymagają hospitalizacji chorych i leczenia GKS, w rzadszych przypadkach lekami immunosupresyjnymi. 

Pytanie 12. Jak duże dawki GKS można stosować u kobiety ciężarnej, u której po 28. tygodniu ciąży doszło do zaostrzenia RZS? Czy może być wówczas zakwalifikowana do cięcia cesarskiego? 
Prednizon i prednizolon przechodzą przez łożysko w niewielkiej ilości - ich stężenie w surowicy płodu jest około 10-krotnie mniejsze niż w surowicy matki. Dawka tych leków przy dłuższym stosowaniu u chorych na RZS nie powinna jednak przekraczać 10 mg/d. Ciężarna w trakcie kortykoterapii może zostać zakwalifikowana do cięcia cesarskiego; w okresie okołooperacyjnym należy wówczas podawać dożylnie hydrokortyzon. 

prof. dr hab. med. Witold Tłustochowicz 

Pytanie 13. Jakie leki, poza NSLPZ i GKS, może włączyć lekarz POZ przy pewnym rozpoznaniu RZS i długim okresie wyczekiwania na konsultację specjalistyczną? Czy może na przykład samodzielnie włączyć MTX? 
Jeśli chory ma jakiekolwiek nieinfekcyjne zapalenie stawów, należy zastosować GKS w dawce opanowującej dolegliwości, zwykle 10-20 mg prednizonu dziennie. Jeśli rozpoznanie RZS jest pewne (spełnione są kliniczne kryteria American College of Rheumatology [ACR] i European League Against Rheumatism [EULAR] z 2010 r.), równocześnie podajemy MTX w dawce tygodniowej początkowo 15 mg, zwiększanej o 5-10 mg co miesiąc do dawki 20-30 mg, w zależności od skuteczności i tolerancji. Po miesiącu należy skontrolować morfologię krwi i aktywność aminotransferaz w surowicy, gdyż czasem zdarzają się skutki niepożądane. Ponieważ w leczeniu zapaleń stawów decyduje czas, leczenie powinno zostać wdrożone w ciągu pierwszych 3 miesięcy trwania choroby. Jeśli chory nie dotarł w tym czasie do reumatologa, to rozpoczęcie leczenia uważam za obowiązek lekarza rodzinnego. 

Pytanie 14. Czy w przypadku nieskuteczności MTX ma sens stosowanie tego leku w skojarzeniu z innym LMPCh? 
Pytanie to jest zasadne w odniesieniu do łączenia MTX z innym tzw. syntetycznym LMPCh. Metoda ta ma zarówno zwolenników, jak i przeciwników. Znalazło to odzwierciedlenie w zaleceniach EULAR, w których proponuje się zastąpienie MTX innym lekiem syntetycznym lub dodanie go do MTX. Natomiast takich kontrowersji nie budzi łączenie MTX z lekami biologicznymi. Ich skuteczność mierzona remisją wynosi dla monoterapii około 20%, natomiast ulega podwojeniu (40-45%), jeśli są łączone z MTX. Dlatego też nie powinny one być stosowane w monoterapii. Uwaga ta może nie dotyczyć tocylizumabu, gdyż prawdopodobnie dodanie MTX nie zwiększa skuteczności tego leku. 

Pytanie 15. Kiedy u chorego leczonego MTX należy dołączyć kwas foliowy? 
Odpowiedź nie jest jednoznaczna ze względu na różne doniesienia w piśmiennictwie. Ponieważ kwas foliowy jest "odtrutką" na MTX (który jest antymetabolitem kwasu foliowego), wielu autorów zaleca opóźnienie stosowania kwasu foliowego do momentu uzyskania remisji RZS - tak postępuję w swojej praktyce. Wyjątek stanowi niedobór kwasu foliowego u chorego, wyrażający się najczęściej zwiększeniem objętości erytrocytu (MCV), bądź wystąpienie nudności/wymiotów po przyjęciu doustnym MTX. Kwas foliowy podajemy jednorazowo w dniu następnym po podaniu MTX, w dawce odpowiadającej dawce MTX, chociaż wielu autorów uważa za wystarczającą dawkę 5 mg. 

Pytanie 16. Czy w przypadku wysięku w stawach przed zwiększeniem dawki MTX stosuje się GKS dostawowo? 
Jako generalną zasadę należy przyjąć, że w każdym przypadku wysięku w stawie należy go ewakuować. Dotyczy to nie tylko RZS czy innego zapalenia, ale także choroby zwyrodnieniowej. Jeśli wysięk nie jest spowodowany zakażeniem, należy wstrzyknąć dostawowo GKS o przedłużonym działaniu. Wstrzyknięcia można powtarzać w miarę potrzeby co 3-4 tygodnie, aż zacznie działać leczenie ogólne. Trzeba jednak pamiętać, że dostawowe podawanie GKS nie może zastępować LMPCh stosowanych ogólnoustrojowo. W przypadku RZS, w którym zajęte są liczne małe stawy, GKS można wstrzykiwać okołostawowo, ale praktyczniej jest podać je doustnie zgodnie z zaleceniami EULAR. 

Pytanie 17. Jakie leczenie RZS można zastosować u kobiety planującej zajście w ciążę? 
Lekami bezwzględnie przeciwwskazanymi w ciąży są MTX i leflunomid, gdyż są wybitnie teratogenne. MTX należy odstawić na 4-6 miesięcy przed planowanym zapłodnieniem, a leflunomid - na 2 lata; dotyczy to zarówno kobiety, jak i mężczyzny. Ciąża musi więc być planowana. W przypadku leflunomidu okres wyczekiwania można skrócić, "wypłukując" lek za pomocą 11-dniowego leczenia cholestyraminą, ewentualnie powtarzanego. Jeśli doszło do nieplanowanej ciąży w trakcie leczenia leflunomidem, cholestyraminę należy zastosować niezwłocznie. Lekami, które - jak się wydaje - nie mają działania teratogennego, są: sulfasalazyna (uwaga: mężczyzna powinien odstawić ten lek na 3 miesiące przed planowanym zapłodnieniem, ze względu na ryzyko uszkodzenia plemników), cyklosporyna, azatiopryna i chlorochina (ta ostatnia może powodować ślepotę u dziecka). Nie powinno się u ciężarnych stosować leków biologicznych, ponieważ nie ma danych na temat bezpieczeństwa takiego leczenia w okresie ciąży. W I i III trymestrze ciąży przeciwwskazane są NSLPZ. Lekiem "wytrychem" są GKS, z wyjątkiem pochodnych fluorowych, które przechodzą przez łożysko. 

Pytanie 18. Jakie jest miejsce krioterapii w leczeniu RZS? 
Metody fizykoterapii, takie jak laseroterapia, terapia ultradźwiękowa i termoterapia (krioterapia, kąpiele parafinowe) mają bardzo ograniczone zastosowanie w RZS, wyłącznie do leczenia objawowego. Metody te wykazują słabe działanie przeciwbólowe i/lub zmniejszające sztywność poranną, a dane potwierdzające ich skuteczność kliniczną są niskiej jakości, jak pokazują ostatnie przeglądy systematyczne z Cochrane Library. Należy w tym miejscu jeszcze raz podkreślić, że podstawą leczenia RZS jest farmakoterapia uzupełniona właściwą rehabilitacją.

---