Toksykologia szczegółowa

Przypadki zatruć u zwierząt (notowane poza Polską)

Częstotliwość występowania zatruć u poszczególnych zwierząt (Lyon)

Psy 36,6%

Bydło 25,1%

Koty 7,4%

Główne przyczyny zatruć zwierząt (Lyon 1996)

Leki 19,6%

Pestycydy 45,5%

Zanieczyszczenia środowiska 20,7% (nie będące pestycydami)

Rośliny (toksyczne) 14,2%

Pestycydy:

• Rodentycydy 42,5% głownie u psów i kotów

• Herbicydy 26,4% przede wszystkim bydło

• Insektycydy 20,1% powszechnie

• Fungicydy 6,1% często nie rozpoznawane

Różnice gatunkowe:

PSY: podstawową przyczyną zatruć są:

1. Rodentycydy

1. Antykoagulacyjne (I i II generacji)

2. Cholekalcyferol

2. Insektycydy

1. P-org

2. Karbaminianowe

3. Piretroidy

4. Chlorowodory

3. Kofeina, teobromina

4. Leki

5. Glikol etylenowy (ok. 10% ogólnej liczby)

KOTY:

1. Insektycydy

1. Syntetyczne / naturalne piretroidy

2. P-org

3. Karbaminianowe

2. Glikol etylenowy

3. Leki

4. Rośliny (najczęściej domowe)

Pestycydy

Pestis (szkodnik), cedeo (niszczyć)

Grupa związków chemicznych (naturalnych / syntetycznych) stosowanych do:

• Niszczenia pasożytów człowieka, zwierząt, roślin

• Zwalczania chorób roślin, regulacji wzrostu roślin, usuwania chwastów

• Higieny osobistej, w akcjach sanitarnych

Związków…

1. Celowo wprowadzonych przez człowieka do środowiska!

2. Wprowadzanych, aby niszczyć organizmy żywe!

Poniższy tekst w ramce nie do zapamietania!

Substancje lub mieszaniny substancji przeznaczone do:

• Zwalczania / kontrolowania / wabienia organizmów zwierzęcych, które niszczą rośliny lub części roślin

• Zwalczanie chwastów

• Niszczenie listowia / kwiatów / roślin niepożądanych

• Regulacja / stymulacja wzrostu roślin / części roślin (nie nawozy)

• Do zwalczania organizmów zwierzęcych niszczących produkty roślinne

• Zwalczanie czynników powodujących psucie / gnicie produktów roślinnych

• Zwalczanie / wabienie organizmów zwierzęcych / mikroorganizmów w domach, zagrodach itp.

• Zwalczanie / wabienie organizmów chorobotwórczych dla zwierząt i człowieka

Korzyści i straty stosowania pestycydów.

Korzyści

Straty

ZA pestycydami:

• Doprowadzają do bardzo pożądanych efektów

W USA - przez 15 lat stosowania uratowały życie ok. 5000000 ludzi, zapobiegło chorobom u 100000000 ludzi

Obliczanie korzyści na podstawie występowania malarii (DDT do zwalczania komarów)

W 1946 roku przed zastosowaniem DDT chorowało 2500000 ludzi

W 1962 roku po zastosowaniu tylko 81 przypadków

• Ograniczenie chorób przenoszonych przez gryzonie, owady, ssaki

• Ochrona zdrowia ludzi, zwierząt i roślin

• ↑ Produkcji rolnej i zwierzęcej o 70%

• Zapobieganie stratom w czasie magazynowania surowców spożywczych

• Duża rola w ochronie środowiska (straty w lasach powodowane przez owady)

PRZECIW:

Np.: polichlorowane węglowodory - olbrzymia perzystencja w środowisku, nie są rozkładane, kumulują się w ogniskach łańcucha pokarmowego, wykazują działanie chroniczne np.: DDT (kilkaset lat perzystencji w środowisku).

Produkcja (tyś. Ton) i zużycie (kg/l ha/akt. subst.)

Produkcja Zużycie (kg/ha)

USA 335 0,8

RFN 100 3,0

Polska 17 1,0

Pestycydy: (procent zużycia)

• Insektycydy ~40%

• Herbicydy ~40%

• Fungicydy ~20%

Wymagania do rejestracji pestycydów:

• Charakterystyka substancji aktywnej

• Charakterystyka zanieczyszczeń

• Charakterystyka właściwości fizyko-chemicznych

• Metody analityczne do wykrycia związku

• Dane dotyczące wytwarzania i warunków

• Działanie biologiczne na gatunek przez nie zwalczany

• Techniki stosowania z opisem środków bezpieczeństwa

• Dane doświadczalne dotyczące wpływu na środowisko naturalne

• Losy

• Co się dzieje

• Przemiany

• Metody wyodrębniania i oznaczania związku wyjściowego i metabolitów w środowisku

• Przemieszczanie związku w środowisku

• Bardzo dokładne dane toksykologiczne (wszystkie toksyczności łącznie z badaniem działania odległego)

• Okres karencji

• NOAEL, ADI, MCL

Na podstawie w/w danych klasyfikuje się pestycydy (wg toksyczności ostrej wyznaczonej tylko na szczurach)

Formy i stosowanie

• Preparaty pyliste

Środki wypełniające - talk, kaolin, bentonit, kreda, żel krzemionkowy

2-10% substancji czynnej

+ dodatki substancji np.: związków zwiększających przyczepność do powierzchni roślin

• Granulaty

Stosowane doglebowo, zawierające nośniki mineralne

• R-ry wodne

Substancje powierzchniowo czynne zwiększające przyczepność: sulfoniany metali alkalicznych, żelatyna, kleje, metyloceluloza

• R-ry do emulgowania

Nafta, oleje mineralne, chlorobenzen, terpentyna, benzen

• Emulsje

Estry glikolu polietylenowego, sole WKT, estry WKT z alkoholami, kazeina, kleje koloidalne, glinki

Najczęściej stoswane jako:

Opryski, postaci dymów do opylania

Pestycydy - podział

Wg kierunku zastoswania:

1. Zoocydy działanie na organizm kontaktowe, pokarmowe, oddechowe

1. Insektycydy

2. Akarycydy (p/roztoczom)

3. Nematocydy

4. Awicydy (p/ jajom owadów i roztoczy)

5. Moluskocydy (p/ ślimakom)

6. Rodentycydy (p/ gryzoniom)

7. 
   Atraktanty zwabiają dotyczy raczej formy

8. Repelenty odstraszają

2. Bakteriocydy

3. Herbicydy

1. Totalne (wszystkie rośliny)

2. Wybiórcze (konkretny gatunek w terenie ~ stosowane w odpowiedniej fazie wzrostu rośliny

3. Regulatory wzrostu

1. Defolianty (niszczenie liści)

2. Desykanty (wysuszają)

3. Defloranty (niszczą kwiaty)

4. Aborycydy (przeciw roślinom zdrewniałym)

4. Fungicydy i fungiostatyki - niszczenie / zahamowanie wzrostu grzybów

Wg pochodzenia:

1. Naturalne

1. Roślinne

2. Mineralne

2. Syntetyczne

Podział chemiczny:

• Estry kwasów fosforowych

• Pochodne kwasów karbaminianowych

• Alifatyczne i aromatyczne połączenia chloru

• Pochodne kwasów aryloalkanokarboksylowych (!Herbicydy!)

• Pochodne triazyny i diazyny (!Herbicydy!)

• Pochodne nitrofenoli

• Pochodne mocznika

• Piretroidy

• Związki organiczne Cu, Sn, Mg

• Inne

Przy określaniu nazwy pestycydów stosuje się dwuczłonowość:

1. Przeciwko czemu stosowany np.: insektycyd

2. Nazwa związana z podziałem chemicznym np.: fosforoorganiczny

Nazwy poszczególnych związków są zwykle zwyczajowe, biorące pod uwagę budowę strukturalną związku

Insektycydy naturalne

Pochodzenia roślinnego:

1. Rotenoidy

2. Alkaloidy pirydynowe

3. Piretroidy = piretryny

Ad.1.

Wyciągi z korzeni roślin motylkowych podzwrotnikowych rodzaju Derris

Stosowane już od 1840 roku do zwalczania gąsienic. Duża skuteczność, ale bardzo szybko rozkładają się w środowisku - czas działania bardzo krótki.

Niska toksyczność w odniesieniu do ssaków

Blokują transport elektronów w łańcuchu oddechowym (owady), blokują aktywność dehydrogenaz

Obecnie powraca się do tej grupy.

Najważniejszy przedstawiciel to rotenon.

Ad.2

Nikotyna i jej izomery (nornikotyna i anabazyna)

Bardzo silne działanie zwłaszcza na insekty i ssaki. Bardzo szybkie wchłanianie wszystkimi drogami.

W ↓ dawkach powoduje pobudzenie zwojów (N)

W ↑ dawkach porażenie.

Objawy wynikają z zaburzeń w działaniu układu wegetatywnego, stąd wymioty, biegunki, drżenia mięśni, zaburzenia ruchu, wyczerpanie, śpiączka

Stosowane bardzo rzadko jako ciecze do oprysku lub do zadymiania

Pochodzenia mineralnego:

• Arsenu

• Fluoru

• Rtęci

• Selenu

• Antymonu

Acetoarsenian Cu zieleń paryska (1956) był powszechnie stosowany do ochrony winorośli.

Arsen - kancerogen pierwotny „kancerogeneza plantatorów winorośli” - głównie rak skóry

Od kilkunastu lat związki te zostały wycofane z użycia, ale perzystują w środowisku.

Syntetyczne insektycydy organiczne

1. Chlorowane węglowodory

2. 
   Fosforoorganiczne

3. Karbaminianowe

4. Syntetyczne piretroidy

• Związki charakteryzujące się ↑ lipofilnością narażenie wszystkimi drogami

• Nieliczne rozpuszczalne w ↓ stopniu w wodzie

• Poza „4” i nielicznymi z „2” i „3” bardzo ↑ oporność na działanie różnych czynników fizyko-chemicznych: światło, wilgoć, chemia

• Poza „4” związki te charakteryzuje bardzo ↑ perzystencja w środowisku, bardzo długie T½

• Charakteryzuje je bioakumulacja w środowisku (bo lipofilne) na poszczególnych ogniwach łańcucha pokarmowego

• ↑ Toksyczność chroniczna

• Albo średnia albo ↓ toksyczność ostra

• Do I klasy toksyczności zaliczamy: ALDRYNA 7 mg/kg DL₅₀

Chlorowcowane węglowodory:

1. Grupa DDT

2. Grupa cyklodienów

3. Szcześciochloroheksan HCH

4. Chlorowane terpeny

5. Inne

A. DDT i Metoksychlor

H

Cl C Cl

CCl₃

DDT - odkryty przez fizyka z Bazylei, nagrodzony nagrodą Nobla

Chemicznie jest to: dichlorodifenylotrichloroetan

DL₅₀ Szczur 250-300 mg/kg

Pies 500-750 mg/kg

Owca >1000 mg/kg

Kinetyka:

• Wchłania się bardzo dobrze wszystkimi drogami

• Silnie lipofilny

• Transport w organizmie w połączeniu z lipoproteinami

• Kumulowany w tkance tłuszczowej

Metabolizm:

• Bardzo wolny, przy udziale c. P-450 i frakcji mikrosomalnej monooksygenaz. Dochodzi do stopniowego odchlorowania części etanowej, przez co powstają 3 metabolity. Powstają one bardzo wolno, zachowują się tak jak DDT kumulują się w organizmie i pozostają w nim. Monitorowaniu podlega DDT i jego metabolity

- C -

CCl₃

- C - - C - - C -

CCl₂ HCCl₂ COOH

dichlorodifenyloetylen dichlorodifenylodichloroetan dichlorodifenylokwas octowy

DDE DDD DDA

Wydalanie:

• Bardzo wolne, praktycznie 0,1% dawki

• T½ w organizmie - kilka-kilkanaście-kilkadziesiąt lat

• Olbrzymia perzystencja w środowisku (kilkaset lat)

• Działanie chroniczne olbrzymie - narażenie na dawki rzędu kilkudziesięciu miligramów doprowadzają do działania odległego

Metoksychlor

• Nadzieja na bezpieczny insektycyd z grupy chlorowanych węglowodorów

H₃CO - C - OCH₃

CCl₃

Bioakumulacja:

DDT: woda 1 ryby 90000 ( ptaki rybożerne kilkadziesiąt tysięcy)

Metoksychlor: woda 1 ryby 1500

Wchłanianie:

• ↑ lipofilność, szybkie wchłanianie wszystkimi drogami

• Transport z lipoproteinami

Metabolizm:

• Szybki T½ w organizmie 1-2 tygodnie

• Przy narażeniu chronicznym kumulacja

Wydalanie:

• żółć, mocz

• U myszy w ciągu 1 dnia wydala się około 98% pobranej dawki

• U kozy wydalanie wolniejsze, w ciągu 3 dni ok. 95%

DL₅₀ Szczur 6000 mg/kg m.c.

Owce 2000 mg/kg m.c

Bydło - toksyczne 500 mg/kg m.c.

Perzystencja w glebie 18 m-cy

Nieszkodliwe dla pszczół, ale toksyczne dla ryb.

Powszechne użycie - preparat Muchozol

B. Pochodne dienowe i cyklodienowe

Silnie chlorowane cykliczne związki z mostkami endometylowymi.

Grupa dienowa Grupa indenowa

CH2 CH2 CH2

Składniki odpowiedzialne za toksyczność:

Chlor, grupa epoksydowa, mostki endometylowe

CYKLODIENY

~wysoka toksyczność chroniczna i ostra

Aldryna

DL₅₀ 50 mg/kg cielęta 2,5 mg/kg m.c.

Dieldryna

DL₅₀ 7,0 mg/kg I klasa toksyczności

• Wchłanianie bardzo szybkie wszystkimi drogami (lipofilne)

• Ulegają kumulacji w tkance tłuszczowej

• W wyniku metabolizmu dochodzi do powstania pochodnych epoksydowych

Np.:

Dieldryna - toksyczność ostra + działanie rakotwórcze

• Stosowane tylko w uprawach przemysłowych w postaci doglebowej

Pochodne indenowe:

Chlordan DL₅₀ 250 mg/kg

Heptachlor DL₅₀ 90 mg/kg cielęta 15 mg/kg

Chlordan:

Przeżuwacze bardzo wrażliwe:

Owce 55 mg/kg - zatrucie

Bydło 100 DL₁₀₀

Heptachlor:

DL₅₀ szczury 90-130 mg/kg

Dawki toksyczne:

Cielęta 15-25 mg/kg

Owca 25-50 mg/kg

Pochodne otrzymywane z cyklodienów:

Endosulfan (thiodan)

• Wbudowana siarka

DL₅₀ 40-100 mg/kg szczur p.o.

Kot - bardzo wrażliwy 2 mg/kg p.o.

W porównaniu do innych cyklodienów czy pochodnych dienowych ma krótki okres półtrwania w organizmie 1-2 miesiące, również w środowisku - kilkadziesiąt miesięcy.

Mireks

Powszechnie stosowany w USA

• Związek ten w ogóle nie ulega metabolizmowi, kumulacja nieograniczona.

• Wydalanie 0.01% dawki

• Toksyczność ostra - ok. 1g/kg m.c.

• Toksyczność chroniczna - olbrzymia

• Bardzo silny kancerogen - specyficzność rak wątroby

• Olbrzymia perzystencja w środowisku

Porównanie:

DDT 61

Dieldryna 13

Mireks 6

C. Szcześciochloroheksan

Mieszanina izomerów, z których najważniejsze są α, β, γ. Charakteryzują się one różną toksycznością . Używanym insektycydem jest izomer γ - lindan. W dużych ilościach przechodzi do mleka! Narażenie wszystkimi drogami (opryski aerozolowe). Toksyczność ostra klasyczna (na szczurze) 100 mg/kg. Zaliczony jest do związków I klasy toksyczności ostrej, dodatkowo charakteryzuje go bardzo ↑ toksyczność chroniczna.

Jest związkiem o bardzo ↑ toksyczności dla pszczół (stosowany w sadach i ogrodach) oraz ryb.

DL₅₀ p.o. mg/kg

α HCH 500

β 6000

γ 125 Lindan

ζ 900

Dawki toksyczne lindanu:

Cielęta 5 mg/kg

Psy, koty 50 mg/kg

Owce 15 mg/kg

Bydło 25 mg/kg

D. Chlorowane terpeny

Chlorowany kamfen - toksafen

• Mieszanina izomerów

• ↑ Toksyczność

• Szybki metabolizm

• Wysoka perzystencja w środowisku

DL₅₀ szczur 40-120 mg/kg

Psy, koty 20 mg/kg

Cielęta - dawka toksyczna 5 mg/kg / 50 DL₁₀₀

Bydło - DL₁₀₀ 200-300 mg/kg

• Działanie mutagenne i kancerogenne

• Nie toksyczne dla pszczół

Kinetyka całej grupy

• Wchłaniane natychmiastowo wszystkimi drogami

• Transport w połączeniach z lipoproteinami

Dystrybucja:

• Kumulacja w organizmie

• Stopień kumulacji różny

• T½ kilka - kilkanaście lat

Wyjątek metoksychlor T½ w organizmie 1-2 tygodnie

Endosulfan T½ 1-2 miesiące

Biotransformacja:

• Bardzo wolne, w większości

• Głównie powolne odchlorowanie

• W jej wyniku w przypadku aldryny, dieldryny, hepatachloru --> powstają epoksydy (działanie kancerogenne)

• Mireks - brak biotransformacji

Wydalanie:

• Bardzo wolne 0.1 - 0.01 dawki

• Jedyna droga wydalania --> do mleka, do jaj!

Nawet przy braku objawów u matki - bardzo często może dojść do ostrych zatruć u noworodków.

Mechanizm działania:

1. Niespecyficzny stymulator OUN

Wpływ na przepuszczalność błon komórkowych.

Dochodzi do ↑ przepuszczalności dla jonów K⁺ --> ucieczka K⁺ z komórki --> potencjał spoczynkowy ↓ (--> obniżenie progu pobudliwości) - ↑ pobudliwość komórki

Nieadekwatne r-cje na bodźce

Spontaniczne wyładowanie (pobudzenie) --> drgawki, konwulsje

2. Hamowanie działania GABA

Przewaga procesów pobudzenia

3. ↑ Koncentracji NH₄⁺ w OUN

• Pogłębienie zmian

1. Depolaryzacja komórki (zmiana jonów Na⁺)

2. Silne działanie hamujące GABA

Doprowadzają do hamowania ATP-azy Na⁺, K⁺

1. Niemożność odbudowy potencjału spoczynkowego

2. Zaburzenie pobudliwości

3. Zniesienie pobudliwości

Wpływ na możliwości wiązania jonów wapniowych przez kalmodulinę (zahamowanie)

Objawy kliniczne zatrucia:

• Odchylenia behawioralne

• Niepokój, bojaźń, wojowniczość, agresywność, przyjmowanie nienormalnych postaw

• Zmiany nerwowe

• ↑ Wrażliwości na bodźce

• Drżenia włókienkowe mm. policzkowych

• Drżenie i kurcze mięśni poczynając od mięśni szyjnych do zadu

• ↑ Temperatury

• Śpiączka lub depresja

• Reakcja autonomiczne

• Wymioty, ślinienie, biegunka, oddawanie moczu

• Bradykardia (aldryna, dieldryna) lub tachykardia z arytmią

• Zaburzenia motoryczne

• Sztywny chód, „chodzenie na palcach”

• Dekoordynacja postępująca i ataksja

• Ruchy przymusowe (maneżowe)

• Objawy wtórne

• ↑ Częstotliwości i głębokości oddechów

• „Gorące pola” na skórze

• Płyn w płucach

Zatrucie chroniczne

(objawy podobne)

Sekcja:

• Uszkodzenia mechaniczne

• Sztywność

• Obrzęki, wybroczyny (serce, płuca)

• Uszkodzenie wątroby (glikogen, stłuszczenie)

• Cyjanoza

Działanie odległe:

1. Mutagenne

2. Embriotoksyczne

3. Neurotoksyczne

4. Karcynogenne

5. Teratogenne

„a” i „d” - DDT, aldryna, dieldryna, heptachlor, lindan, toksafen

„b” i „e” - aldryna, dieldryna

Immunotoksyczne - DDT, aldryna, dieldryna, lindan (i inne)

Diagnostyka:

Bardzo trudna.

Różnicowa:

• NaCl - wywiad, brak ↑ temperatury

• Strychnina - skurcze toniczne nie poprzedzone zmianami behawioralnymi i lokomotorycznymi, brak „ruchów przymusowych”

• Fluorooctan - słabe skurcze, słabnące w miarę upływu czasu, bardzo wyraźna arytmia

• P-org. - wyraźne objawy pobudzenia cholinergicznego znoszone atropiną, nie ma odchyleń behawioralnych

• Pb - brak nienormalnej postawy, zwykle brak ↑ temperatury, często ślepota

• Amoniak - brak wzmożonej aktywności lokomotorycznej

Terapia:

Brak swoistej terapii

• Parafina i węgiel

• Zapobieganie występowaniu drgawek, konwulsji - barbiturany, benzodwuazepiny

• ↑ Temperatury - chłodzenie

• CHOLESTYRAMINA - żywica jonowymienna podawana p.o. 500-800 mg/kg m.c. (30-40 g/dzień).

• Zapobiega wchłanianiu

• ↑ Wydzielania tych związków poprzez uniemożliwienie wchłaniania zwrotnego

Lub po prostu PIRETROIDY - nazwa zastrzeżona dla tej grupy

Tox 6

- 5 -

Rolnik

Badacz środwiska natural-nego

Specja-lista od poesty-cydów

Specjali-sta od ochrony

przyrody

Przemysł pestycy-dowy

---