Podstawy racjonalnej antybiotykoterapii 

Michał  Sidorowski  

Studenckie Koło Pediatryczne

Klinika Chorób Zakaźnych i Neurologii Dziecięcej

Trochę  historii… 
 

1928 -  Alexander Fleming wrócił z wakacji i zaobserwował że na płytce z S. aureus na który dostała się pleśń grzyba Penicillinum notatum bakterie zostały zabite

1929 -  publikuje swoje spostrzeżenia

1940 -  Florey i Chain wyizolowali penicylinę w czystej postaci

1945 -  Nobel dla Fleminga, Floreya i Chaina

Czym jest racjonalna antybiotykoterapia???

Porównananie konsumpcji antybiotykóww Europie - 2005

Zużycie cefalosporyn w 2004 r 

dark green = lowest to 14.89 DID;

light green = 14.89 to 19.63 DID;

yellow = 19.63 to 23.86 DID;

red = 23.86 DID to highest;

grey = ESAC participant for which  
           no data are available. 

   Racjonalna antybiotykoterapia

      Komunikacja

Edukacja

      Oporność

      Zapobieganie zakażeniom

      Właściwy dobór antybiotyku

   oporność

      nabyta

         chromosomalna

         plazmidowa

      wrodzona

         np.: pałeczki gram - niewrażliwe na glikopeptydy

Oporność chromosomalna 

   Oporność chromosomalna

      Mutacja

         Jednostopniowa

         Kilkustopniowa

      Transformacja obcogatunkowego DNA

   Oporność plazmidowa

      Koniugacja

      Transdukcja

      Transformacja

Ekspresja fenotypowa oporności na antybiotyki 

1. Synteza enzymu : rozkładającego antybiotyk, modyfikującego antybiotyk

2. Zaburzenia barier przepuszczalności

3. Modyfikacja miejsca docelowego działania antybiotyku

4. Ominięcie ogniwa reakcji szlaku metabolicznego zablokowanego przez antybiotyk

5. Aktywne usuwanie antybiotyku z komórki bakteryjnej na zasadzie „pompy”

Terapia sekwencyjna 

• Polega na zastąpieniu formy parenteralnej leku, formą doustną  wsytuacji znacznej poprawy stanu klinicznego chorego

• Pozwala na szybsze wypisanie chorego ze szpitala, co obniża koszty leczenia, a przede wszystkim zmniejsza ryzyko nadkażenia chorego oporną florą bakteryjną

EDUKACJA !!!

Komunikacja

Mechanizmy powstawania oporności

Przy wyborze antybiotyku do leczenia należy się  kierować kilkoma kryteriami: 

1. Znajomością  farmakokinetyki i farmakodynamiki przepisywanego leku

2. Dostępnością biologiczną antybiotyku

3. Aktywnością przeciwbakteryjną

4. Tolerancją

Znajomością  farmakokinetyki i farmakodynamiki przepisywanego leku  

    Z tym kryterium wiąże się dawkowanie leku. Preferowane są  antybiotyki, które podaje się raz lub dwa razy na dobę. Leki podawane 1 lub 2 x na dobę w dużym stopniu gwarantują przestrzeganie czasu trwania terapii, a wiadomo, że jedną z istotnych przyczyn selekcji szczepów opornych jest zbyt krótki czas trwania leczenia.

Dostępnością  biologiczną antybiotyku  

   Antybiotyki lepiej wchłaniane wmniejszym stopniu prowadzą do zaburzeń równowagi fizjologicznej flory przewodu pokarmowego i dróg oddechowych.

Aktywnością  przeciwbakteryjną 

   Do tego celu konieczna jest znajomość spektrum przeciwbakteryjnego stosowanych preparatów i znajomość prawdopodobnych czynników etiologicznych zakażenia.Pozwoli to na zastosowanie antybiotyku o jak najwęższym spektrum, ukierunkowanym na określony patogen. Bardzo pomocna jest znajomość aktualnego stanu wrażliwości na antybiotyki szczepów powodujących zakażenia wśrodowisku, z którego pochodzi pacjent. Ideałem byłoby wykonanie badania mikrobiologicznego przed zaordynowaniem terapii.

Tolerancją 

   Częściej stosowane są antybiotyki powodujące jak najmniej niepożądanych objawów ubocznych. W przypadku dzieci należy zwrócić również  uwagę na smak zawiesiny. Doskonałe antybiotyki o smaku nie akceptowanym przez dziecko nie są przyjmowane, zwłaszcza przez dzieci starsze.

Nie tylko na receptę … 

• Nadużywanie antybiotyków w rolnictwie i weterynarii

• W hodowli zwierząt jako stymulatory wzrostu - o 15 % lepszy przyrost

• Flora towarzysząca zwierzętom jest bardzo zbliżona do ludzkiej

Lekarzu !!! 

1. Szczepienia - zaszczep się sam przeciwko grypie, pacjentom z grupy ryzyka zalecaj szczepienie p-ko grypie oraz p-ko pneumokokom

2. Namierz patogen - terapia empiryczna dla podejrzewanych patogenów i celowana dla znanych

3. Poznaj lokalny antybiogram

4. Pacjent z infekcją wirusową - nie bój się powiedzieć NIE

5. Używaj antybiotyki o wąskim spektrum działania kiedykolwiek jest to możliwe

6. Lecz zakażenie, nie kolonizację czy kontaminację

7. Znajdź i usuń przyczynę przewlekłych i nawracających zakażeń

8. Nie zakażaj innych - zostań w domu gdy jesteś chory, myj ręce przed i po badaniu pacjenta, używaj rękawiczek, świeć przykładem

Pytań  kilka . . .

Na jakiej podstawie należy według aktualnych zaleceń rozpoznać i jak leczyć anginę paciorkowcową u dzieci? 

• Anginę  paciorkowcową rozpoznajemy wstępnie na podstawie obrazu klinicznego (intensywne przekrwienie błony śluzowej gardła i migdałków, ból gardła [często utrudniający połykanie], gorączka, powiększenie i tkliwość węzłów chłonnych szyjnych, brak objawów nieżytowych [kaszel, wydzielina z nosa, zapalenie spojówek]) i cech epidemiologicznych (np. wywiad wskazujący na kontakt z chorym na potwierdzoną anginę paciorkowcową lub nosicielem paciorkowca grupy A). Jeśli obraz kliniczny wskazuje na etiologię paciorkowcową anginy, potwierdzeniem rozpoznania powinien być dodatni wynik posiewu materiału pobranego metodą wymazu z gardła lub dodatni wynik szybkiego testu antygenowego). Jeśli natomiast obraz kliniczny nie wskazuje na zapalenie paciorkowcowe, to z dużym prawdopodobieństwem można je wykluczyć bez badania mikrobiologicznego. Leczeniem z wyboru jest penicylina fenoksymetylowa (Penicylina V) podawana u dzieci co 12 lub 8 godzin (u młodzieży i dorosłych co 8 lub 6 godzin) przez 10 dni lub - w przypadku alergii nienatychmiastowej na penicyliny - cefalosporyna I generacji (np. cefadroksyl) przez 10 dni. Jeśli są małe szanse na przestrzeganie zasad leczenia przez 10 dni, to akceptowaną alternatywą jest amoksycylina podawana przez 6 dni lub cefuroksym przez 5 dni. U chorych z alergią typu natychmiastowego na beta-laktamy konieczne jest natomiast zastosowanie makrolidu (ew. klindamycyny).

Czy doustne preparaty amoksycyliny należy podawać w 2 czy 3 dawkach na dobę?  
 

• Amoksycylina podawana jest 2 lub 3 razy na dobę wzależności od dawkowania leku. Antybiotyk w dawkach tradycyjnych - 45 mg/kg mc./24 h lub 75 mg/kg mc./24 h - powinien być podawany co 8 godzin, aby zapewnić właściwe parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, zaś w dawce 90 mg/kg mc./24 h - co 12 godzin. Większe dawkowanie leku jest konieczne do osiągnięcia efektu terapeutycznego w świetle narastającej oporności Streptococcus pneumoniae na penicylinę, takżew Polsce. Taki sposób dawkowania należy rozważyć u pacjentów wcześniej leczonych antybiotykami beta-laktamowymi

 Ile wynosi "megadawka" azytromycyny i jakie są wskazania do jej zastosowania? 

• Wskazaniem do zastosowania azytromycyny - jak i innych makrolidów - są bakteryjne zapalenia dróg oddechowych(ostre zapalenie ucha środkowego, ostre zapalenie zatok przynosowych, pozaszpitalne zapalenie płuc) u chorego z alergią natychmiastową na dowolną penicylinę lub cefalosporynę, lub nienatychmiastową na wszystkie beta-laktamy. "Megadawka" wynosi u dzieci 30 mg/kg mc. (u dorosłych 1500-2000 mg) i można ją stosować jednorazowo jako "dokładkę" do beta-laktamu w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc w przypadku braku wyraźnej poprawy po 3 dobach podawania antybiotyku beta-laktamowego.

Jak długo należy leczyć antybiotykiem dzieci chore na zapalenie płuc o potwierdzonej etiologii Chlamydophila pneumoniae lub Mycoplasma pneumoniae? Czy wszystkie makrolidy i azolidy są w takiej sytuacji równie skuteczne i przydatne w praktyce? 

• Wszystkie makrolidy są aktywne wobec bakterii nietypowych, poszczególne antybiotyki różnią się jedynie penetracją wewnątrzkomórkową - największą charakteryzuje się azytromycyna. Czas leczenia zapalenia płuc o tej etiologii zwyczajowo wynosi 10-14 dni, ale nie przeprowadzono badań z randomizacją, których wyniki umożliwiłyby wiarygodne ustalenie optymalnego czasu terapii. Wyjątkowo dla azytromycyny leczenie trwa 5 dni - u dzieci dawka w 1. dobie wynosi 10 mg/kg mc., zaś w 4 kolejnych - 5 mg/kg mc. Częstość eradykacji patogenu wwyniku leczenia wynosi ponad 80%.

 Co to jest antybiotykoterapia sekwencyjna i jakie antybiotyki można tak stosować w leczeniu bakteryjnych zapaleń dróg oddechowych? 

• Antybiotykoterapia sekwencyjna polega na rozpoczęciu terapii antybiotykiem podawanym dożylnie (i.v.), a po poprawie stanu klinicznego zmianę leczenia na preparat podawany doustnie (p.o.).

Przykłady:

• - cefuroksym i.v. → aksetyl cefuroksymu p.o.

• - amoksycylina z klawulanianem i.v. → amoksycylina z klawulanianem p.o.

• - cyprofloksacyna (ofloksacyna) i.v. → cyprofloksacyna (ofloksacyna) p.o.

• - klarytromycyna i.v. → klarytromycyna p.o.

• - cefotaksym (ceftriakson) i.v. → amoksycylina z klawulanianem p.o.

• - klindamycyna i.v. → klindamycyna p.o.

• - ceftazydym i.v. → cyprofloksacyna p.o.

Jaką  postać farmaceutyczną antybiotyków wybierać wleczeniu niemowląt do 3. miesiąca życia? Czy antybiotyk można podawać  doustnie i które są najbezpieczniejsze? 

• Do 3. miesiąca życia zakażenia bakteryjne wymagają stosowania leków przeciwbakteryjnychpozajelitowo z powodu cięższego przebiegu, trudnego do odróżnienia od objawów zakażenia uogólnionego (bakteriemii lub sepsy) i gorszej tolerancji doustnych preparatów antybiotyków, i to nie tyle samej substancji czynnej, co innych składników tych preparatów. Wynika to z niedorozwoju "bariery pokarmowej". Do leczenia zakażeń bakteryjnych w tym wieku szczególnie nadaje się ceftriakson, który można podawać raz na dobę (także domięśniowo), co ułatwia jego stosowanie i wcześniejsze wypisanie dziecka ze szpitala.

Czy brak efektu klinicznego po 2-3 dniach leczenia pozaszpitalne go zapalenia płuc u dziecka amoksycyliną wstandardowej dawce jest wskazaniem do zwiększenia dawki tego leku, zmiany antybiotyku na inny czy też dodania makrolidu? 

• W takich przypadkach, zwłaszcza u dzieci po 4.-5. roku życia, niewątpliwienależy dodać makrolid, który zmodyfikuje korzystnie przebieg choroby, choć raczej nie poprawi radykalnie stanu chorego.

Czy w Polsce są dostępne szybkie testy diagnostyczne na obecność paciorkowców grupy A (Streptococcus pyogenes) i jaka jest ich przydatność w diagnostyce anginy u dzieci? Czy ich wykonywanie w praktyce jest opłacalne i refundowane? 

• Są  dostępne i można je również zamówić u producentów (np. BD Directigen EZ firmy Becton Dickinson). W praktyce są bardzo przydatne, bowiem w wielu przypadkach umożliwiają ustalenie rozpoznania już w gabinecie lekarza. Stosowanie tych testów jest korzystne dla społeczeństwa i systemu opieki zdrowotnej, gdyż pozwala na ograniczenie nadmiernego w Polsce stosowania antybiotyków wzapaleniach o etiologii wirusowej. Ich powszechne zastosowanie we Francji, refundowane przez Kasę Chorych, spowodowało znaczące ograniczenie zużycia antybiotyków.

Bibliografia: 

1. Zasady racjonalnej antybiotykoterapii, Służba zdrowia, nr 32-35 (3027-3030);    26 kwietnia - 7 maja 2001 - Prof. dr hab. med. Danuta Dzierżanowska, Mgr Urszula Łopaciuk

2. Antybiotykoterapia praktyczna, α-medica press - prof. dr hab. med.  Danuta Dzierżanowska

3. Racjonalna antybiotykoterapia, Medycyna Praktyczna Pediatria 2007/01 - prof. dr hab. med. Danuta Dzierżanowska, prof. dr hab. med. Andrzej Radzikowski

4. MJA vol. 177 - Antibiotic resistance by Peter Colignon

5. Chorzy na antybiotyki Rozmowa z prof. Walerią Hryniewicz - Przewodnik Lekarza  10/2004

Dziękuje

---