PATOFIZJOLOGIA UKŁADU BIAŁOKRWINKOWEGO

W szpiku komórka KKM - multipotencjalna, zdolna di samoodtwarzania

Monocyt - IL - 1:

• śródbłonek i fibroblasty - produkcja czynych cząsteczek

• pobudza kom. NK i limfocyty

• wzrost temperatury

• inne

MIELOPOEZA:

Mieloblast - mielocyt obojętno - , kwaso- i zasadochłonny

Przesunięcie obrazu „W LEWO” - obecność form pałeczkowatych i form szpikowych: metamielocytów, mielocytów, promielocytów, promieloblastów:

• zakażenia bakteryjne

• zespół mieloproliferacyjny

• reakcje szpiku na proces nowotworowy

• okres regeneracji szpiku po chemioterapii

Przesunięcie obrazu „W PRAWO” - wzrost nadmiernie segmentowanych neutrocytów:

• anomalia Undritza

• niedokrwistość megaloblastyczna niedoborowa

• zespół mielodysplastyczny

• rzadko w przewlekłym zakażeniu

• rzadko w chorobach wątroby

WBC: norma 4,0 - 11,0 G/l

Rozmaz:

• pałeczkowate - 3- 5%

• neutrofile - 50 - 70%

• eozynofile - 2- 4%

• bazofile - 0- 1%

• limfocyty - 25- 40%

• monocyty - 2- 8%

Hiperleukocytoza - limfocyty > 11.000

• wzrost liczby limfocytów

- wzrost liczby neutrofili i/ lub innych komórek układu granulocytarnego

HIPERLEUKOCYTOZA NEUTROFILOWA

Leukocyty >11 G/l

Neutrofile > 70%

STANY FIZJOLOGICZNE	STANY PATOLOGICZNE
Ciąża	Infekcja bakteryjna
Wysiłek fizyczny	Nieinfekcyjne uszkodzenie tkanek
Obfite posiłki	Choroby metaboliczne: Mocznica Kwasica cukrzycowa
Ból	Krwotoki
Stres	Nowotwory
Wysoka temperatura otoczenia	Zaburzenia hematologiczne: Czerwienica prawdziwa Mielofibroza Przewlekła białaczka szpikowa Hemoliza
	Leki: Glikokortykosterydy Sole litu

WZROST LIMFOCYTÓW > 40% (>5 G/l)

GRUPA CHORÓB	PRZYKŁADY
Infekcje wirusowe	Różyczka
		Świnka
		Mononukleoza zakażna
		Ostra infekcja dróg oddechowych
Przewlekłe infekcje	Gruźlica
		Bruceloza
		Wirusowe zapalenie wątroby
		Kiła
Tyreotoksydoza	Wole Hashimoto
Zaburzenia hematologiczne	Chłoniaki
	Przewlekła białaczka limfatyczna

WZROST ODSETKA MONOCYTÓW > 8%; >0,8 G/l

GRUPA CHORÓB	PRZYKŁADY
Zakażenia bakteryjne	Gruźlica, kiła, endocarditis
Zakażenia pierwotniakowe	Malaria
Zakażenia wirusowe
Inne choroby zapalne	Choroba Crohna
Choroby układowe tkanki łącznej	Reumatyczne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty
Choroby ziarniniakowe	Sarkoidoza
Białaczki	Ostra białaczka mielomonocytarna i monocytarna
Zespół mielodysplastyczny	Przewlekła białaczka mielomonocytarna

WZROST ODSETKA EOZYNOFILI > 4%; > 0,4 G/l

GRUPA CHORÓB	PRZYKŁADY
Alergie	Astma, pokrzywka, alergiczny nieżyt nosa i spojówek
Choroby pasożytnicze	Tasiemczyce, glistnice, toksoplazmoza, włośnica
Choroby skóry	Wyprysk, łuszczyce
Choroby układowe tkanki łącznej	Toczeń rumieniowty, guzkowe zapalenie tętnic
Choroby nowotworowe	Ziarnica złośliwa
Choroby ziarniniakowe	Sarkoidoza
Choroby zakaźne	Płonica, odra
Zespół hypereozynofilny	Eozynofilia > 1,5 G/l - przy wykluczeniu innych przyczyn
Zakażenia	Objawy zakażenia

LEUKOPENIA : SPADEK ILOŚCI LEUKOCYTÓW < 4 G/l

• neutropenia <1,5 G/l - agranulocytoza <0,5 G/l

• limfopenia < 0,9 G/l

SPADEK ILOŚCI NEUTROFILI

TYP	PRZYKŁADY
AREGENERACYJNY: zanik układu granulocytów zaburzenia dojrzewania	chemioterapia tyreostatyki promienie jonizujące anemia aplastyczna
NIEEFEKTYWNA GRANULOPOEZA - wytwarzanie nieprawidłowych neutrocytów (rozpuszczających się przed opuszczeniem szpiku)	antymetabolity zasad purynowych, pirymidynowych, kwasu foliowego chloramfenikol zespół mielodysplastyczny
SPADEK CZASU PRZEŻYCIA LUB WZROST ICH ZUŻYCIA	ostra alergiczna agranulocytoza (lek jako hapten) choroby autoimmunologiczne hypersplenizm końcowa faza posocznicy
MIESZANY - rzekoma neutropenia	Zatrzymanie neutrocytów w puli rezerwowej

PATOGENEZA TRANSFORMACJI BLASTYCZNEJ

1. Zaburzenia cytogenetyczne

2. Czynniki wewnątrzustrojowe:

• zaburzenia komórek kontrolujących proliferację

• zaburzenia immunologiczne

• ...? genu białka p53

3. czynniki zewnętrzne:

• promieniowanie jonizujące

• środki chemiczne

KINETYKA KOMÓREK BIAŁACZKOWYCH:

• schorzenie akumulacyjno - proliferacyjne

BIAŁACZKA:

1. OSTRA (bardziej jednolity charakter - komórki bardziej do siebie podobne):

• Szpikowa

• Limfoblastyczna

• Niezróżnicowana (nie da się przyporządkować komórek do żadnej linii rozwojowej)

2. PRZEWLEKŁA (bardziej zróżnicowany obraz: wiele form rozwojowych):

• szpikowa

• limfatyczna

• mielomonocytowa

OSTRA BIAŁACZKA - heterogenna grupa złośliwych nowotworów - ostre zapalenie mielo- bądź limfoproliferacyjne, charakteryzujące się zahamowaniem różnicowania i dojrzewania na wczesnych etapach rozwoju ontogenetycznego poszczególnych linii krwiotwórczych z następową, niepohamowaną, klonalną ekspansją paraleukoblastów, doprowadzające do supresji prawidłowego krwiotworzenia, a w konsekwencji do trzyukładowej niewydolności szpiku kostnego z pancytopenią obwodową (spadkiem prawidłowych leukocytów, erytrocytów i płytek krwi) prawidłowych krwinek i klinicznymi następstwami.

Rokowanie: nie leczone - do śmierci w kilka tygodni do 2- 3 miesięcy; śmierć z powodu zakażeń bądź krwotoków (głównie do OUN).

BLASTY

INFILTRACJA SZPIKU EKSPANSJA

BLASTAMI POZA SZPIK

CZYNNIKI WYPARCIE ORGANOMEGALIA NACIEKI W OUN NACIEK

HAMUJĄCE PRAWIDŁOWEJ TKANEK

HEMATOPOEZĘ HEMATOPOEZY OKOŁOSTAWOWYCH

OBJAWY NEUROLOGICZNE

ANEMIA MAŁOPŁYTKOWOŚĆ SPADEK BÓLE KOSTNE

PRAWIDŁOWEJ ILOŚCI

LEUKOCYTÓW

OSŁABIENIE SKAZA

KRWOTOCZNA

INFEKCJE

KRYTERIUM ROZPOZNANIA:

Obecność > 30% komórek blastycznych w szpiku

Badania:

• morfologia i rozmaz

• biopsja aspiracyjna szpiku (ewentualnie trepanobiopsja)

• badanie cytochemiczne

• immunofenotypizacja

• badanie cytogenetyczne

OSTRA BIAŁACZKA SZPIKOWA (AML)

Klasyfikacja FAB:

M1 - ostra mieloblastyczna bez dojrzewania komórek

M2 - ostra mieloblastyczna z dojrzewaniem komórek

M3 - ostra promielocytarna

M4 - ostra mielocytarna

M5 - monocytarna

M6 - erytroleukemia

M7 - megakariocytowa

OSTRA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA (ALL):

L1 - typ prolimfocytowy

L2 - typ prolimfoblastyczny

L3 - typ Burkitta

AML M3: t (15, 17)

zmiany w obrazie genu kodującego receptor dla retinoidów brak reakcji recertor - retinoid

zaburzenia dojrzewania rozpad promielocytów uwolnienie ziarnistości tromboplastycznych

DIC

(leczenie kwasem retinoidowym + cytostatykami)

CECHA	AML	ALL
LEUKOCYTY	Różnie	Różnie
ROZMAZ	Hiatus leucemicus	Obecność limfoblastów
ANEMIA	+++	++
MAŁOPŁYTKOWOŚĆ	+++	++
BLASTY W SZPIKU	> 30% (norma do 5%)	> 30%
CYTOCHEMIA Sudan, peroxydaza PAS	+ -	- +
IMMUNOFENOTYP	CD 13, 15, 65 M2 t(8, 21) M3 t(15, 17)	CD 19, 24, 22, CD 10 t(4: 11) t(9: 22)
CZĘSTOŚĆ OSTRYCH BIAŁACZEK: U DOROSŁYCH U DZIECI	80% 20%	20% 80%

AML: M4, M5

Nacieki pozaszpikowe:

• przerost dziąseł

• zmiany skórne

• OUN - objawy nerologiczne

• Powiększenie wątroby

LECZENIE:

1. indukcja - cel: z 1kg komórek białaczkowych do 1g (0,5 roku leczenia)

2. konsolidacja - cel: z 1g do 1 mg (remisja laboratoryjna i kliniczna)

3. podtrzymywanie remisji (różny stopień agresji) - do 3 lat

BIAŁACZKI PRZEWLEKŁE:

1. SZPIKOWA - zespół mieloproliferacyjny

2. MIELOMONOCYTARNA - zespół mielodysplastyczny

3. LIMFATYCZNA - zespół limfo...

BIAŁACZKA PRZEWLEKŁA - choroba nowotworowa układu krwiotwórczego o charakterze klonalnym, dotycząca komórek ukierunkowanych do układu granulocyto - monocytarnego, co ujawnia się wzrostem liczby granulocytów na różnych szczeblach rozwoju.

CECHY CHARAKTERYSTYCZNE:

• obecność wszystkich form rozwojowych granulocytów w rozmazie krwi obwodowej

• znamienna leukocytoza: 20 - 50 G/l

• obecność chromosomu Philadelphia (9: 22)

• powiększenie śledziony

• spadek FAG

• wiek 20 - 30 lat

FAZY	Fas PBS2: % mieloblastów + promielocytów
przewlekła	< 20 (szukanie dawcy szpiku)
akceleracji	20 - 30
blastyczna	> 30

PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA LIMFOBLASTYCZNA (PBL) - przewlekłe schorzenie, w którym dochodzi do nowotworowego rozrostu limfocytów, głównie typu B - kumulacja patologiczna komórek

KRYTERIA ROZPOZNANIA:

• limfocyty we krwi > 10 G/l i w szpiku > 30%

• limfocyty we krwi > 5 G/l przy wykazaniu ..............

LIMFOCYTY B W PBL

• spadek produkcji immunoglobulin

• mała aktywność proliferacyjna

• + CD 5; CD 19 i 20

• bardzo wydłużony czas przeżycia

KRYTERIA wg RAI:

• stopień 0 - limfocyty we krwi > 10 G/l i w szpiku > 30%

• stopień 1 - dodatkowo powiększenie węzłów chłonnych

• stopień 2 - dodatkowo powiększenie wątroby i śledziony

• stopień 3 - spadek hemoglobiny < 10 g%

• stopień 4 - spadek liczby płytek krwi < 100 G/l

POWIKŁANIA:

• wzrost ilości infekcji wirusowych i bakteryjnych

• skaza krwotoczna (małopłytkowość)

• niedokrwistość hemolityczna (zaburzenia immunologiczne)

MIELOFIBROZA (zwłóknienie szpiku) - zespół mieloproliferacyjny z klonalnym rozrostem tkanki hemopoetycznej i współistniejącym rozrostem fibroblastycznym

PATOGENEZA:

Nowotworowa proliferacja megakariocytów → patologiczne płytki → płytkowy czynnik wzrostu (PDGF)

↓

Rozkład kolagenu (kolagenozy) ←Kolagen i włókna retikulinowe ←Pobudzenie fibroblastów

↓

Tworzenie ognisk hemopoezy pozaszpikowej w wątrobie, śledzionie i innych tkankach

---