SEMINARIUM 4

Leki stosowane w chorobach ukł oddechowego

Leki p/kaszlowe, wykrztuśne, sekretolityczne i mukolityczne

Leki p/kaszlowe

• Kaszel to złożony odruch obronny, mający na celu usunięcie ciała obcego lub zalegającej wydzieliny z dd oddechowych

• 2 fazy kaszlu: najpierw głęboki wdech, na szczycie którego dochodzi do zamknięcia głośni i wzrostu ciśn do 21,3 kPa na 0,2-0,4 sekundy; potem prąd powietrza w kierunku gardła i krtani

• podrażnienie brzegu nagłośni, rozwidlenia tchawicy i dużych oskrzeli, opłucnej, tylnej ściany przewodu słuchowego zewn (unerwiane przez n błędny) - silny napad kaszlu

• kaszel jest związ z aktywacją autonomicznego ukł nn: pobudzenie mechanoreceptorów C przez mediatory wyzwalane w rr zapalnej (histamina, bradykinina) oraz pobudzenie szybko adaptujących się receptorów (RAPS) przez substancję P wydzielaną przez te włókna

• leki p/kaszlowe likwidują odruch, ale nie przyczynę kaszlu

Leki p/kaszlowe o działaniu ośrodkowym

• Najsilniejsze to opioidy (niebezpieczeństwo zależności: największe przy morfinie, mniejsze przy kodeinie a praktycznie brak przy dekstrometorfanie)

• Nieopioidowe leki p/kaszlowe to np. pentoksyweryna, okseladyna - mniej skuteczne, ale też mniej działań niepożądanych

Pochodne alkaloidów opium

• Morfina: dawki p/kaszlowe mniejsze niż p/bólowe; źle wchł z ppok, stos gdy zagrożenie krwotokiem z płuc (np. zranienie klp, niektóre npl płuc); działa euforyzująco i uzależnia

• Oksykodon: łatwo wywołuje euforię i zależność, działa jak morfina, podawany gł podskórnie

• Bezitramid: działa p/kaszlowo po 1-2h, przez 8h; wydala się gł z kałem; b.rzadko stos w leczeniu szpitalnym

• Etylomorfina: brak uzasadnienia stos jako leku p/kaszlowego

• Hydrokodon: działa podobnie do morfiny

• Kodeina: słabsze niż morfina działanie p/bólowe, ham ośr oddechowy i uzależniające; łatwo wchł z ppok; w wątrobie metabolizowana częściowo do morfiny; działa przez 2 h, u osób starszych i dzieci silniej ham ośr oddech, może też wywołać drgawki; często w preparatach złożonych; brak wyraźnego działania euforyzującego

• Normetadon: działanie i właściwości jak kodeina

• Dekstrometorfan: NIE wywołuje uzależnienie!; brak działania p/bólowego, nie ham ośr oddech; często składnik OTC; siła działania p/kaszlowego=kodeina; działa po 10-30 min, przez 6 h; może uwalniać histaminę; często składnik OTC ( z paracetamolem, pseudoefedryną, lekami p/histaminowymi i stos w zakażeniach dd oddech, gł wirusowych)

• Falkodyna: NIE uzależnia; syntetyczna poch kodeiny; silnie działa p/kaszlowo, ma mniej działań niepożądanych; nie powoduje zaparć, w mniejszym stopniu ham ośr oddech; może wywołać nudności, senność, niepokój psychoruchowy i ataksję przy większych dawkach

• Butamirat: NIE uzależnia; dobrze wchł z ppok; może wywołać nudności i wymioty; po przedawkowaniu senność

• Noskapina: NIE uzależnia; naturalny alkaloid opium; działa p/kaszlowo podobnie do falkodyny, działa też słabo spazmolitycznie; dobrze wchł z ppok, działa do 4h; działania niepożądane dawkozależne to senność, nudności, zawroty głowy; może wywołać obj uczuleniowe

Preparaty złożone wykrztuśne-p/kaszlowe

• Podawanie razem tych leków jest kontrowersyjne

• Leki wykrztuśnie zwiększają ilość wydzieliny, więc powinna ona być usunięta, nie zatrzymywana w oskrzelach

• Najczęściej kodeina w mieszankach, w nowszych lekach dekstrometorfan

• Preparaty bez recepty

• W Polsce np kodeina + gwajakolan potasu: może dojść do zmniejszenia częstości oddechu, gł u starszych osób

Leki p/kaszlowe nieopioidowe

• Okseladyna: słabsza niż leki opioidowe; ma również słabe działanie wykrztuśne; nie ham ośr oddech, nie uzależnia

• Pentoksyweryna: działa dodatkowo miejscowo znieczulająco i cholinolitycznie; działa po 30min przez 1,5h; działania niepożądane związ z ham OUN, gł senność; zaburza prowadzenie auta; może wywołać też zaburzenia ze str ppok i skórne odczyny alergiczne

• Glaucyna: alkaloid ziela siwca żółtego; nie ham ośr oddech i nie uzależnia

• Dimetoksanat: słabsze działanie p/kaszlowe niż kodeina, działa słabo miejscowo znieczulająco, szybko wchł z ppok; działa po 30min przez 3-4hl może powodować nudności, zawroty głowy, pobudzenie czynn serca

• Pipazetat: działanie p/kaszlowe jak falkodyna, dodatkowo miejscowo znieczulający; często powoduje nudności, zawroty głowy i pobudza czynn serca

• Oksomemazyna: wykazuje dodatkowo działanie p/histaminowe i uspokajające; może wywołać senność, nudności i skórne alergie

• Alimemazyna: j/w; stos gł w anestezjologii, w premedykacji chirurgicznej

Leki p/kaszlowe o działaniu obwodowym

Benzonatat

• Wpływa na zakończenia czuciowe w oskrzelach

• Miejscowo znieczulający

• Działa po 30min przez 8h

• Może wywołać zaparcia (zaham perystaltyki jj) i skórne alergie

• Stos tylko w anestezjologii, w premedykacji (np przed bronchoskopię czy bronchografią)

Śluzy roślinne

• Działanie osłaniające bł śluzowe

• Podane p.o. łagodzą uczucie podrażnienia gardła, a także działają osłaniająco na śluzówkę żołądka

• Działanie b.słabe, w granicach placebo

• Używane jako dodatek, np. do mieszanek wykrztuśnych

• Brak działań niepożądanych

• Mogą wywołać odczyny alergiczne

• Stosujemy rośliny: korzeń prawoślazu, liście podbiału, kwiat dziewanny, liście i kwiat malwy

Leki wykrztuśne i sekretolityczne

• Ułatwiają oczyszczanie dd oddech z wydzieliny (nadmierna ilość wydzieliny ham ruch rzęsek)

• Wydzielinę można upłynnić nie tylko lekami, ale też przez zwiększenie nawodnienia (zwiększenie podaży wody o ok 2L/24h) - bez nawodnienia te leki są mało skuteczne

• Kinezyterapia oddechowa: oklepywanie, gimnastyka oddechowa, odpowiednie ułożenie, wspomaga usuwanie wydzieliny z dd oddech

Leki wykrztuśne

a) O działaniu odruchowym

• Korzeń wymiotnicy: odwary, wyciągi, nalewki, gł łącznie z innymi lekami wykrztuśnymi; zawiera alkaloid emetynę (w dużych dawkach działa wymiotnie), dawka 50mg często wywołuje nudności i wymioty, dlatego stos dawki do 30mg

• Saponiny: działanie podobne do emetyny; występują w korzeniu senegi, lukrecji, pierwiosnka i żywokostu; stos w preparatów złożonych (mieszanki ziołowe, syropy, np species pecotrales I i II czy sirupus symphyti)

• Benzoesan sodu: podany p.o. drażni śluzówkę żołądka, wywołuje to odruchowe zwiększenie wydzielania gruczołów oskrzelowych; działa też słabo antyseptycznie (używany jako konserwant), stos w dawce 500mg z innymi lekami (mieszanki, proszki)

2. Działające bezpośrednio na gruczoły oskrzelowe

• Po podaniu p.o. wydzielają się przez gruczoły oskrzelowe, pobudzając je do zwiększonego wydzielania śluzu, drażnią też bł śluzową dd oddechowych (to działanie wyraźniejsze po podaniu dd wziewną)

• Jodek potasu: jeden z najb skutecznych, bezpośr działa na gruczoły oskrzelowe + działanie odruchowe podobne do emetyny; wiele DN: bolesny obrzęk ślinianek (gł przyusznych), wyciek z nosa, zaburz żoł-jj, często uczulenia (gł wyprysk skórny), zmniejsza czynn tarczycy; NIE podawać przy gruźlicy (zaostrzenie obj) i przed badaniami tarczycy; stos też jako inhalacje jodowe i solankowo-jodowe ( w przewlekających się ch oddechowych)

• Związki kreozotu: kreozot to produkt destylacji smoły z drzewa bukowego - oleisty płyn o piekącym smaku; po podaniu p.o. drażni bł. śluz żoł i odruchowo zwiększa wydzielanie gruczołów dd oddechowych, po wchłonięciu wydziela się do światła oskrzeli i, drażniąc bł śluzową, również pobudza wydzielanie śluzu; polecany w ostrych stanach zap. oskrzeli; działa słabiej niż jodek potasu, ale ma mniej DM (czasem ze str ppok); ma też słabe działanie odkażające; stosujemy sulfagwajakol i gwajafenezynę (zmniejsza lepkość wydzieliny)

• Olejki eteryczne: lotne, aromatyzowane, zawierają gł terpeny; po podaniu p.o. częściowo wydalane przez dd oddechowe; drażnią bł. śluzową -> upłynnianie wydzieliny + słabe odkażające i odwadniające działanie; stos p.o. - b.słabe wykrztuśne; stos jako cukierki do ssania - łagodzą dolegliwości przy zap bł śluz górnych dd oddech + subiektywnie poprawiają drożność; skuteczne, jeśli podane w inhalacji (gł mieszaniny olejku sosnowego, eukaliptusowego, tymiankowego, terpentynowego, miętowego); są też maści do wcierania w skórę klp u dzieci (nieskuteczne, ale to element zabiegów pielęgnacyjnych)

3. Leki wykrztuśne zmieniające odczyn wydzieliny grucz oskrzelowych

• zmiana pH powoduje upłynnienie wydzieliny

• Wodorowęglan sodu: po podaniu p.o. alkalizuje wydzielinę -> upłynnienie, ułatwienie eliminacji, silnie alkalizuje również sok żołądkowy i mocz (długie stos -> ryzyko kamicy i zak dd moczowych); NaHCO3 to składnik naturalnych wód mineralnych - można i pić i robić inhalacje; Sal Ems artificiale: tabletki (NaHCO3, NaCl, NaBr, fosforan sodu, siarczan sodu i siarczan potasu)

• Chlorek amonu: po podaniu p.o szybko się wchł i powoduje zakwaszenie organizmu (jon amonowy); wydala się również przez grucz oskrzelowe - zwiększenie wydzielania, upłynnienie wydzieliny; niewielkie zakwaszenie pobudza też ośr oddechowy; DN: nasila bóle w ch wrzodowej, drażni bł śluz żołądka; stos w mieszankach z innymi lekami

Leki sekretolityczne

• Upłynniają wydzielinę oskrzeli jak leki wykrztuśne, ale nie zwiększają jej ilości (zmieniają jej skład!)

• Dzielimy je na leki mukolityczne, enzymy proteolityczne i detergenty (gł stos mukolityki)

• Najsilniej działają, gdy stosujemy je miejscowo

• Leki mukolityczne zmniejszają zawartość mukoprotein w wydzielinie dd oddech

• Skuteczność mukolityków podanych p.o.= skuteczność leków wykrztuśnych

Leki mukolityczne

• Pochodne cysteiny (acetylocysteina, karbocysteina): zmniejszenie lepkości wydzieliny przez rozrywanie wiązań S-S w polipeptydach śluzu z tworzeniem wiązań hydrofilowych; duża skuteczność po podaniu wziewnym lub we wlewkach oskrzelowych; wsk w stanach chorobowych z wydzieliną o dużej lepkości - mukowiscydoza (łącznie z kinezyterapią); nie stos w astmie (możliwy skurcz oskrzeli); DN: nieprzyjemny zapach (płuczemy j ustną po inhalacji), podrażnienie bł. Śluz nosa i gardła, rzadko nudności i wymioty; acetylocysteina reaguje z gumą, metalami i tlenem (trzeba używać plastikowych rurek); acetylocysteina to antidotum w zatruciu paracetamolem

• Mesna: podobne działanie do poch cysteiny, ale mniej DN; stos w chorobach z lepką wydzieliną, w znieczuleniu ogólnym, bronchoskopii, w niektórych stanach zap. zatok przynosowych i zap. ucha środkowego; ma nieprzyjemny zapach i smak; nie łączymy z aminoglikozydami (osłabia ich działanie); stos zaraz po otwarciu opakowania!

• Bromheksyna: działa wykrztuśnie (mechanizm odruchowy i działanie bezpośr na gruczoły oskrzelowe) i mukolitycznie (spadek mukopolisacharydów i albumin w śluzie); zwiększa syntezę surfaktantu; podawane p.o., w inhalacjach i dożż, DN (rzadko): zaburz żoł-jj po podaniu p.o. i napady kaszlu po podaniu wziewnym; w stanach astmatycznych stos i.v.

• Ambroksol: czynny metabolit bromheksyny; działa silniej; pobudza biosynt i wydzielanie surfaktantu i zwiększa częstotliwość ruchu rzęsek, zwiększa wydzielanie wydzieliny surowiczej; szybko wchł po podaniu p.o.; rzadko DN: zwiększone wydzielanie z nosa, u chorych z wrzodami może wywołać ból (czynna ch wrzodowa to p/wsk do stos)

Detergenty

• Tyloksapol: zmniejsza napięcie powierzchniowe, ułatwia wykrztuszanie, przywraca ruch rzęsek; podawany wziewnie; w dużych dawkach: ryzyko zapadnięcia pęch płucnych; stos tylko w szpitalu (torakochirurgia, zaburz oddychania u małych dzieci i noworodków)

• Surfaktant (beraktant): podawany bezpośr do dd oddechowych w powolnych wlewie kroplowym przez rurkę intubacyjną; stos w rozpoznanym IRDS, profilaktycznie podawany noworodkom niedojrzałym (duże ryzyko rozwoju zaburz oddychania); można stos z ambroksolem

Enzymy proteolityczne

• Obecnie rzadko stos, mogą być podawane wziewnie, dużo DN

• Dornaza: deoksyrybonukleaza, prod jako rekombinant DNA (dornaza alfa, mniej DN niż nie rekombinowane formy), silnie upłynnia wydzielina ropną, stos do drzewa oskrzelowego (rozpuszczona w izotonicznym r-rze NaCl), b.droga, stos w mukowiscydozie

• Trypsyna i chymotrypsyna: z trzustki wołu - peptydazy, działają gł w obecności włóknika i śluzu, mało skuteczne przy wydzielinie ropnej, DN: często alergie (ze wstrząsem włącznie), skurcz oskrzeli, podrażnienie bł. Śluz

Tab. Siła działania upłynniającego poszczególnych grup leków

Lek	Śluz	Ropa	Włóknik
Acetylocysteina	++++	++++	-
Detergenty	-	-	-
Dornaza	+/-	+++	-
Trypsyna	+++	-	++++

Leki stosowane w astmie oskrzelowej i POChP

• Obecnie astma traktowana jako ch. zapalna

• W obu jednostkach chorobowych objawy związane ze skurczem oskrzeli, nadmierna ilość wydzieliny i obrzęk bł śluz

• Nadreaktywność oskrzeli związ z różnymi bodźcami: np. czynn fizyczne (np.zimno), alergeny wziewne lub pokarmowe, zakażenia (wirusy), czynn psychiczne

• Cytokiny to ważne mediatory pośr i bezpośr (synt Ig) procesu zapalnego

• Rola IgE w odp na patogeny i alergeny (mastocyty)

Degranulacja mastocytu i miejsce działania leku:

Ag IgE Histamina

Bradykinina

skurcz Serotonina

Ca2+ mikrofilamentów Heparyna

ECF-A

SRS-A mm gł, drobne nacz, grucz śluzowe, płytki krwi,

(-) (-) PAF czuciowe zakończenia nn, eozynofile

(-)

Leki ham degranulację GKS i metyloksantyny Leki anty-H1

Leki rozkurczające mm gł oskrzeli

Leki pobudzające receptory beta-adrenergiczne (beta-mimetyki)

• Pobudzenie beta -> aktywacja cyklazy adenylanowej bł komórkowej -> wzrost cAMP -> rozkurcz mm oskrzeli, poprawa klirensu śluzowo-rzęskowego

• Recept beta2 znajdują się w mm gł od tchawicy do oskrzelików końcowych, pęch płucnych (na powierzchni pneumocytów II), na kom nabł, śródbł naczyń i na mastocytach

• Bezpośr działanie na fazy alergicznego zapalenia -> ham uwalniania mediatorów z mastocytów we wczesnej fazie (+ salmeterol ham napływ kom zap, czyli eozynofilów i neutrofilów)

• Różnice selektywne-nieselektywne beta-mimetyki to gł ich DN: nieselektywna orciprenalina już w dawkach terapetycznych może wywołać zaburz rytmu serca, a po przedawkowaniu migotanie komór, niebezpieczne też skojarzenie z teofiliną i przy podawaniu dożż lub miejscowo przez nebulizator (b szybskie wchł); hipokaliemia sprzyja wystąpieniu zaburzeń rytmu; inne DN to drżenia mm, u starszych zatrzymanie moczu i obj pobudzenia OUN (niepokój); u chorych z zaawans cukrzycą - duże dawki powodują hiperGlc

• Przy długim stos beta-mimetyków szybko (krótko) działających - tolerancja, zwiększenie nadreaktywności oskrzeli, może wystapić stan astmatyczny

• W grupie podstawowych wybiórczych beta2-mimetyków podawanych na żądanie: terbutalina b.wybiórcza niż salbutamol, a ten b.wybiórczy od fenoterolu (fenoterol działa dłużej)

• Najszybsze działanie: rimiterol, ale b.krótkie (stos jako lek „otwierający” dla innych leków, np GKS, kromonów)

• GKS stos profilaktycznie w astmie zapobiegają rozwojowi tolerancji na beta-mimetyki

• Salmeterol i bambeterol: działają długo, wybiórczo, brak rozwoju tolerancji, nowa generacja - stos przewlekle, nie doraźnie

• Bitolterol: prolek, długie działanie, bo najpierw musi byc zmetabolizowany w tk płucnej

• Formoterol: również długo działający lek, ale działa szybko (to lek pośredni)

Salmeterol

• Przedłużone działanie

• Receptor beta2 jest wielokrotnie, odwracalnie pobudzany przez ten lek - długie działanie

• Brak szybkiej tolerancji

Formoterol

• Długo działający, wybiórczy do beta2, ale działa szybko (można stos doraźnie)

• Stos w zapobieganiu duszności, podobnie jak salmeterol

• LABACS: prep złożone, lek beta2-mimetyczny (salmeterol/formoterol)+ GKS (budesonid/flutikazon); zalecane u chorych długo przyjmujących GKS wziewne

Leki cholinolityczne

• M3: mm gł dużych i małych oskrzeli i grucz śluzowe (pobudzenie-> skurcz i wydzielanie)

• M2: częś presynaptyczna i ham uwalnianie Ach

• M1: kora mózgowa i zwoje autonom części postsynapt

Bromek ipratropium

• Najw powinowactwo do M3, ale nie działa wybiórczo

• W przeciwieństwie do atropiny, nie działa na wydzielanie śluzu, nie zwiększa lepkości i nie ham transportu w oskrzelach

• Skuteczny w zapobieganiu powysiłkowemu skurczowi oskrzeli, nie znosi natomiast skurczu wywołanego histaminą

• Stos dd wziewną

• DN: paradoksalny skurcz oskrzeli, po dłuższym stos: suchość w j.ustnej i kaszel

• Mniej skuteczny niz beta-mimetyki

• Stos jako lek wspomagający, łącznie z beta-mimetykami w leczeniu nagłego napadu dusznosci i jako lek dodatkowy w duszności nocnej (bo w nocy zwiększa się napięcię n.X)

• U dzieci <9-10mż uważany za b.efektywny niż beta-mimetyki

• Częściej stos w leczeniu POChP niz astmy

Bromek oksytropium - rzadziej stos

Metyloksantyny

• Naturalne alkaloidy występujące w kawie, herbacie, kakao (kofeina, teofilina i teobromina)

• Alkaloidy te rozkurczają mm gł (oskrzeli, nacz krwion i ppok)

Teofilina

• Mech komórkowe działania: nie do konca znane; ham fosfodiesterazy -> nagromadzenie cAMP i cGMP w kom -> otwarcie aktywowanych jonami Ca kanałów potasowych, tzw. maxi K (hamowane przez charybdotoksynę); także wpływ na recept adenozynowe (blok A1 i A2) (-> stąd niektóre DN: pobudzenie OUN, zaburz rytmu serca, refluks); inne mechanizmy to ham gromadzenia Ca w komórce (ham recept zal od receptorów), ham uwalniania IP3, zwiększenie uwalniania A z nadnerczy (gł po podaniu teofiliny dożż), hamowanie alergicznego zapalenia (ham degranulacji mastocytów, zaham uwalniania toksycznych RFT, cytotoksycznych bb i cytokin)

• Wsk: dusznośc w wyniku upośl drożności dd oddechowych w przebiegu astmy oskrzelowej, zap oskrzeli i rozedmy płuc

• Teofilina zwiększa drożność poprzez pobudzenie ośr oddechowego, zwiększenie wrażliwości na CO2, zwiększenie skuteczności pracy mm, gł przepony, poprawę klirensu, zmniejszenie przepuszczalności nacz włosowatych -> poprawa parametrów czynnościowych w badaniach (VC, FEV1, wzrost pO2 i spadek pCO2)

• Farmakokinetyka i dawkowanie: w poł z etylenodiaminą (=aminofilina) 20x lepiej rozpuszcz w wodzie; wchł dobrze w ppok; stęż potencjalnie toksyczne to 20 ug/ml; eliminacja przez wątrobę; pokarm ham wchł, w nocy wchł jest wolniejsze; dawke obliczamy w odniesieniu do beztłuszczowej m.c. (tk tłuszcz u dzieci to 12% mc, a u dorosłych ok 22%)

• DN: gł ze str ukł sercowo-nacz (tachykardia, zwiększenie zapotrzebowania mm sercowego na tlen, wystąpienie bólów wieńcowych, zaburz rytmu, spadek ciśn krwi), OUN (zmneijszenie przepływu mózgowego, bóle i zawroty głowy, działanie ośrodkowe gł u dzieci, pobudzenie psychorchowe, bezsenność, a drgawki przy przedawkowaniu) i ppok (zwiększenie kwaśności soku żoł, nasilenie bólu przy wrzodach, zmniejszenie napięcia LES, zgaga, pieczenie za mostkiem, nudności, wymioty, biegunka, częściej te Dn po prep doustnych)

• Inne DN: nasileniu diurezy, rzadko gorączka, po przedawkowaniu krwinkomocz i bbmocz

• Interakcje: indukcja mikrosomów: papierosy, barbiturany, leki p/padaczkowe, rifampicyna, inne antybiotyki (erytromycyna, allopurinol, chloramfenikol, fluorochinolony), antykoncepcja

Aminofilina

• Połączenie teofiliny z etylenodiaminą

• Dawka aminofiliny=dawka teofiliny/0,8 (rozpad w organizmie)

• DN etylenodiaminy: uczulenia (natychmiastowe lub rr opóźnione)

Diprofilina

• Poch teofiliny, 10x słabsza

• Nie jest polecana w leczniu astmy

• Tabl, ampułki, czopki (wtedy nierównomierne wchł)

Leki zapobiegające rr alergicznej i ham alergiczne zapalenie

Kromony

Kromoglikan disodowy

• Stosujemy przed zetknięciem z czynn wywołującymi duszność (przed okresem pylenia traw itp; jesli uczula kurz domowy - gdy obj sa najmniej nasilone)

• Nieskuteczny przy napadach duszności, może nawet nasilać obj

• Ochronne działanie tylko w okresie stosowania, ustępuje zaraz po odstawieniu

• Skuteczny gł u dzieci/mlodych z miernie nasiloną astmą

• Można go stos dowolnie długo, podajemy do drzewa oskrzelowego (spinhaler) lub jako r-r w inhalatorze MDI

• DN: krótkotrwały kaszel, czasem duszność po podaniu (nadreaktywność oskrzeli na podany płyn) - wtedy stos wziewanie beta2-mimetyków przed podaniem kromoglikanu i popijanie bezpośr po przyjęciu leku w formie proszku

Nedokromil sodu

• Poch kromoglikanu disodowego o podobnym działaniu

• Jesli kromoglikan jest nieskuteczny, ten lek także

• Hamuje w większym stopniu skurcz oskrzeli wywołany wziewaniem SO2, bradykininy lub neurokininy A; są sugestie, że ham kaszel astmatyczny (blok kanałów chlorkowych w bezmielinowych nn aferentnych dd oddechowych), osłabia skurcz po hiperwentylacji, po zimnym powietrzu lub wysiłku

Ketotifen

• Słabiej ham degranulację mastocytów niż kromony, ale wyraźnie blokuje recept H1

• Podawany p.o., często stos u małych dzieci; u dorosłych mało skuteczny

• Działanie zapobiegawcze u dzieci występuje z opóźnieniem, po 4-6tyg podawania p.o.; można stos z beta2-mimetykami (podobno zapobiega rozwinięciu się na nie tolerancji), teofiliną i GKS

• DN: podobne do anty-H1 I generacji (ośrodkowe - senność, znużenie, zaham psychoruchowe, zwiększenie m.c.), nie można prowadzić pojazdów mechanicznych!, również mogą wystąpić suchość w j.ustnej, zaburz ppok, zawroty głowy

• Nie stos z anty-H1 I generacji, środkami nasennymi i alkoholem!

Glikokortykosteroidy (GKS)

• Najb aktywna grupa leków o b.szerokim spektrum stosowania

• GKS działające miejscowo sa prawie całkowicie metabolizowane w pierwszym przejściu przez wątrobę, co znacząco zredukowało ogólnoustrojowe DN

• Pierwszy miejscowy GKS: dipropionian beklometazonu

• Mech działania w dd oddechowych: wiązanie z receptorem GR w cytopl kom (duża gęstość tego recept w nabł oddechowym) -> zmiana konfiguracji -> wniknięcie kompleksu receptor-lek do jądra -> zmiana ekspresji genów -> zmiana stęż i rodzaju syntetyzowanych bb

• Wpływ na komórki: zmniejszenie liczby eozynofilów, skracanie ich przeżycia, zmniejszenie napływu bazofili i mastocytów do bł śluz dd oddechowych (po dużych dawkach leku), zmniejszenie liczy limf T w nabł bł śluz (też duże dawki), ham wychwytu i przetwarzania antygeny przez kom Langerhansa bez wpływu na prezentację ag

• Wpływ na wytwarzanie i działanie cytokin: zmniejszenie stęż mRNA i IL (gł IL-3,4,5,13) i ich receptorów, spadek GM-CSF, zmniejszenie ekspresji na powierzchni kom nabł bł śluz cząsteczek adhezyjnych

• Inne działania: spadek uwalniania mediatorów preformowanych i syntetyzowanych de novo: histaminy, PG i LT; ham sezonowego zwiększenia stęż IgE, ham przepuszczalności naczyń, ham wytwarzania śluzu, zwiększenie gęstości receptoróe beta2 i zwiększenie wiązania cyklazy adenylanowej, spadek wychwytu pozaneuronalnego amin katecholowych, zwiększenie biosyntezy enzymów endopeptydazy i konwertazy angiotensyny, ktore rozkładają kininy biorące udział w odczynach zapalnych

GKS podawane miejscowo do drzewa oskrzelowego

• Gł budesonid i dipropionian beklometazonu

• Stos w prawie wszystkich odmianach klinicznych astmy (z wyjątkiem astmy epizodycznej)

• Podobna skuteczność obu leków

• W astmie łagodnej u dzieci leki prewencyjne to kromowny, a steroidy podajemy w okresach zaostrzeń choroby

• W ciężkiej astmie stos doustne preparaty dteroidowe

• Podajemy zawsze najmniejszą możliwą dawkę pozwalającą na kontrolowanie choroby

• Nie podajemy hydrokortyzonu wziewnie, bo ma takie dame działania ogólne podany tą droga, jak po podaniu i.v.

• DN: ułatwienie rozwoju grzybic j ustnej i zatok przynosowych, chrypka (miopatia mm krtani), kaszel (po stos inhalatorów MDI), miejscowe uszk bł śluz (suchość, krwawienia), alergia kontaktowa (częściej po prep donosowych), wpływ na metabolizm kości i wzrost dzieci (pogląd kontrowersyjny), ham osi przysadka-nadnercza (zal od dawki)

Budesonid

• Mieszanina epimerów 22R i 22S (22R jest aktywna biologicznie)

• Maks stęż w surowicy po 1h, początek działania po 15-45min

• Biodostępność po podaniu p.o. to 13%

Beklometazon

• Dipropionian beklometazonu w płucach ulega przemianie do nieczynnego 21-monopropionianu i aktywnego 17-monopropionianu (tak dzieje się też w ppok), po podaniu p.o. biodostępność 20%

GKS podawane p.o. w astmie oskrzelowej

• Tylko w ciężkich postaciach astmy oraz krótkkotrwale stos w zaostrzeniach (kilka dni, rzadko tygodni)

• Gł stos prednizon, rzadziej deksametazon lub prednizolon

• Najsilniejsze ham osi przysadka-nadnercza jesli podajemy GKS zgodnie z rytmem biologicznym wydzielania dobowego kortyzolu - dlatego stos 1x dawkę ranną lub co 2gi dzień 2 dawki jednorazowo rano

• Deksametazon ma długi T1/2 dlatego podajemy co 2gi dzień

• Pełne działanie po kilkunastu godzinach

• Interakcje z substancjami aktywującymi mikrosomy (spadek działania GKS): barbiturany, fenytoina, rifampicyna, efedryna, spironolakton; HT zwiększają klirens GKS (dlatego trudno jest leczyć astmę przy nadczynn tarczycy); makrolidy (gł I gen) ham mikrosomy -> wzrost stęż GKS

GKS o przedłuzonym działaniu

• Domm, preparaty depot

• Nieuzasadnione w leczeniu astmy

GKS podawane dożż w leczeniu astmy oskrzelowej

• W leczeniu stanu astmatycznego podajemy dożż półbursztynian hydrokortyzonu (hydrocortisonum hemisuccinatum) - syntetyczny odpowiednich fizjologicznego kortyzolu, ma też działanie mineralokortykoidowe (to niedobrze!)

• Groźne dla życia powiklania: nasilenie duszności u chorych z astmą aspirynową (jesli nie wiemy jaki to rodzaj astmy lepiej zastosować sól sodową tetrahydroftalanu prednizolonu)

• Najlepsza penetracja tkanki płucnej po metylprednizolonie (dożż stos sole sodowe bursztynianu metyloprednizolonu)

Leki przeciwleukotrienowe

Nowe grupy leków:

• Hamujące biosyntezę LT cysteinylowych: LTC4, LTD4, LTE4 - Zileuton

• Blokujące recept LT (typu CysLT1)- Zafirlukast

• Przy podaniu łącznie z GKS można zmniejszyć dawkę sterydów

• Podawanie p.o. w leczeniu prewencyjnym

• p/wsk do stos to podejrzenie zespołu Churge-Straussa (nie można zmniejszyć dawek sterydów -> zagrożenie pogorszeniem stanu chorego i zagrożenie życia)

• zileuton niedostępny w Polsce, a gdzie indziej wycofywany, bo uszkadzał wątrobę

Zafirlukast

• Wchł dobrze z ppok

• Stna stacjonarny po 3 dniach, T maks 3h, T ½ 10h

• Metabolizowany gł przez CYP2C9, wydalany gł w kałem (90%), przenika do mleka

• Interakcje z lekami metabolizowanymi przez CYP 450 (teofilina, erytromycyna, terfenadyna, warfaryna, ASA)

Montelukast

• Podobnie j/w

• Wchl dobrze z ppok, metabol przez CYP3A4 i CYP2C6

• Stos 1x/24h

Tab. Leki p/LT

Mechanizm działania	Leki
Inhibitory 5-lipooksygenazy	Zileuton, genleuton
Inh bb aktywującego FLAP	BAYX1005 itp
Antagoniści receptora CysLT1	Zafirlukast, montelukast, cinalukast, pranlukast, werlukast, pabilukast

Inne leki wspomagające w leczeniu stanów skurczowych oskrzeli

• Leki wykrztuśne i mukolityczne

• Chorzy na astmę powinni przyjmować dużą ilość płynów

• Metody fizykalne, gimnastyka oddechowa, właściwe ułożenie

• Leki p/histaminowe H1 są nieskuteczne w astmie oskrzelowej, ale stosujemy je w astmie atopowej, gdy towarzyszą jej inne obj z górnych dd oddechowych (np katar sienny)

• Antybiotyki: intensywne leczenie astmatyków w przypadku zakażeń dd oddechowych, gł makrolidy, cefalosporyny lub penicyliny

Postępowanie w ostrym napadzie duszności i w stanie astmatycznym

• Szybkie i intensywne działanie (zagrożenie życia)

• Sam chory powinien przyjąć: beta2-mimetyk wziewnie, teofilinę doustnie lub w czopkach

• Stan astmatyczny to b.ciężkie rozlane zwężenie oskrzeli, 50% zgonów w domu lub podczas transportu do szpitala, wymaga położenia pacjenta na OIOMie

• Postępowanie:

• GKS dożż (100-200mg hydrokortyzony lub 20 mg prednizolonu co 4-6h)

• Beta2-mimetyki we wlewach (salbutamol 5ug/min przy kontroli ciśn i tętna) lub w nebulizacji (salbutamol 2,5-5mg)

• Teofilina we wlewie 4-5mg/kg m.c. (kontrola stęż we krwi)

• Bromek ipratropium w nebulizacji

• Nawodnienie i mukolityki pozajj lub płukanie oskrzeli

• Sole potasu, jeśli zmniejsza się stęż K (stała kontrola!)

POChP

• Niecałkowicie odwracalne ograniczenie przepływu powietrza przez dd oddechowe ( w astmie obturacja jest odwracalna), które postępuje i wiąże się z nieprawidłową rr zapalną płuc na szkodliwe pyły i gazy

• Patogeneza: aktywacja granulocytów obojętnochł i makrofagów (w astmie mastocyty i eozynofile) -> uwalnianie ee proteolitycznych (np elastazy) -> rozedma

• Objawy POChP: kaszel, odkrztuszanie plwociny, duszność wysiłkowa

• Czynn ryzyka: gł palenie tytoniu

• W bad spirometrycznych: spadek FEV1 i FVC (różnicowanie z astmą)

• Leczenie: edukacja chorego, zaprzetanie palenia, programy rehabilitacyjne

• Leczenie farmakologiczne: zmniejszanie obj choroby, leki rozkurczowe jak w astmie, GKS nie zapobiegają postępującemu uszk płuc i są wsk tylko u chorych, w których obserwuje się poprawę wynikow spirometrycznych po próbie leczenia tymi lekami

• Długotrwałe podawanie tlenu >15l/24h u chorych w III stadium (zaawans POChP) zwiększa przeżywalność

• Kierunki badań: swoiste inh fosfodiesterazy, inh cytokin zap (p/ciała monoklonalne p/ IL-4R, GM-CSF), inh cząsteczek adhezyjnych i inh kinaz

5

---