Leki zwiotczające mięśnie szkieletowe

Leki wpływające na zakończenia ruchowe

• impulsy nerwowe pochodzące z o.u.n. biegną do mięśni szkieletowych drogami piramidowymi, a następnie są przekazywane do komórek mięśniowych przez połączenie nerwowo-mięśniowe zwane zakończeniem ruchowym lub płytką motoryczną

• neuroprzekaźnikiem w tym połączeniu jest acetylocholina (Ach), działająca na receptor cholinergiczny = nikotynowy (N) typu mięśniowego, znajdujący się na błonie komórki mięśniowej

• impuls nerwowy powoduje uwalnianie do szczeliny synaptycznej acetylocholiny, która łączy się z receptorami N, powodując depolaryzację błony mięśniowej i skurcz mięśnia

• następnie acetylocholina jest rozkładana przez enzym acetylocholinoesterazę (AchE) do choliny i kwasu octowego

• rozkład Ach prowadzi do repolaryzacji błony komórki mięśniowej i rozkurczu mięśnia

• związki hamujące działanie acetylocholinoesterazy opóźniają rozkład Ach i przedłużają oraz wzmagają skurcz mięśni.

I. Leki porażające zakończenia nerwów ruchowych

Leki porażające zakończenia ruchowe, czyli leki zwiotczające mięśnie poprzecznie prążkowane zostały wprowadzone do lecznictwa w 1942 r. w celu zwiotczenia mięśni w czasie zabiegu operacyjnego. Ich zastosowanie pozwoliło na zmniejszenie dawkowania narkotyków wziewnych - i przez to zmniejszenie ryzyka, które towarzyszy znieczuleniu ogólnemu. Ze względu na fakt, że leki te porażają również mięśnie oddechowe, stosowanie ich wymaga prowadzenia oddechu wspomaganego. Leki tej grupy powodują wystąpienie tzw. bloku nerwowo-mięśniowego (polega on na przerwaniu przewodzenia bodźców z włókna nerwowego na włókno mięśniowe - efekt - zwiotczenie).

Leki porażające zakończenia nerwów ruchowych ze względu na mechanizm działania dzielimy na:

1. Leki zwiotczające I rzędu (tzw. kuraryny), określane też jako leki niedepolaryzujące

• d-tubokuraryna (Tubokuraryna)

• pankuronium (Pavulon)

• wekuronium (Norcuron)

• atrakurium (Tracrium)

• cis-atrakurium (Nimbex)

• alkuronium (Alloferin)

• Tricuran (Gallamina)

Mechanizm działania - są konkurencyjnymi antagonistami Ach (działają jako antagoniści wobec receptora N), łączą się z receptorami N płytki motorycznej i powodują labilny blok polaryzacyjny, ale nie wywołują jej pobudzenia. Wyzwalana acetylocholina nie może wywołać depolaryzacji.

Działanie kuraryn można znieść przez podawanie inhibitorów acetylocholinoesterazy takich jak prostygmina, neostygmina, edrofonium, które hamują rozkład acetylocholiny - efektem tego jest nadmiar acetylocholiny, który wypiera kuraryny z połączenia z receptorem (mechanizm konkurencyjny).

Właściwości:

• nie wchłaniają się z p. pok. - podawane iv

• czas działania krótki i zależny od dawki - d-tubokurartna (30-40 min); pochodne syntetyczne (20-60 min) - jednakże osłabienie mięśni może utrzymywać się dłużej

• kolejność porażania mięśni prążkowanych:

• mięśnie oczu (podwójne widzenie)

• mięśnie twarzy (twarz maskowata, opadanie powiek)

• mięśnie głowy, szyi, kończyn, grzbietu

• mięśnie oddechowe międzyżebrowe i brzuszne

• ostatnia ulega porażeniu przepona

po ustąpieniu działania powrót funkcji mięśni następuje w odwrotnej kolejności

Działania niepożądane:

• spadek ciśnienia krwi, zaburzenia pracy serca

• d-tubokuraryna - uwolnienie histaminy i skurcz oskrzeli, szczególnie u chorych na astmę

2. Leki zwiotczające II rzędu (tzw. pseudokuraryny), określane też jako leki depolaryzujące - powodują blok depolaryzacyjny płytki mięśniowej

• sykcynylocholina (Chlorsukcylina, Suksametonium, Skolina)

Mechanizm działania - leki te budową i funkcją przypominają acetylocholinę, ale powodują przedłużoną depolaryzację błony komórki mięśniowej, ponieważ znacznie wolniej ulegają rozkładowi przez acetylocholinoesterazę niż acetylocholina. Przedłużona depolaryzacja prowadzi do szybkiego zablokowania przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego.

Blok depolaryzacyjny wykazuje następujące cechy:

• po podaniu leku występują początkowo przykurcze mięśni, szczególnie twarzy, szyi i kończyn (wyraz przedłużonej depolaryzacji)

• Suksametonium, jako pochodna choliny, jest rozkładany przez acetylocholinoesterazę i z tego względu w przypadku jego przedawkowania przeciwwskazane jest stosowanie inhibitorów acetylocholinoesterazy!(nastąpiłoby pogłębienie bloku depolaryzacyjnego!)

Zastosowanie obu grup leków:

• w chirurgii w zabiegach operacyjnych na jamie brzusznej i klatce piersiowej

• w czasie intubacji dotchawiczej

• w czasie stosowania długotrwałego oddechu kontrolowanego w niewydolności oddechowej

• w zatruciu toksynami wywołującymi skurcz mięśni (strychnina, toksyna tężcowa)

• w psychiatrii (w elektrowstrząsach)

• w kardiologii (w kardiowersji)

• w zabiegach endoskopowych (rzadko)

P-wskazania dla obu grup leków:

• nużliwość mięśni (myasthenia gravis)

Interakcje:

• Środki używane do znieczulenia wziewnego takie jak halotan, izofluran i enfluran wywierają działanie synergistyczne z niedepolaryzującymi lekami zwiotczającymi - stąd należy zmniejszyć ich dawki

• leki blokujące kanały wapniowe oraz leki znieczulające miejscowo potęgują działanie środków zwiotczających obu grup

• niektóre antybiotyki nasilają działanie środków zwiotczających - należą tu: antybiotyki aminoglikozydowe, tetracykliny, kolistyna, polimyksyna B i linkozamidy (łączenie obu grup leków może prowadzić m.in. do długotrwałego bezdechu).

3. Leki zwiotczające III rzędu

Wywierają one działanie na część presynaptyczną złącza nerwowo-mięśniowego, powodując zaburzenie syntezy, magazynowania i uwalniania acetylocholiny.

• Hemicholina - hamuje biosyntezę acetylocholiny poprzez konkurencyjne blokowanie wychwytu choliny przez neuron

• Siarczan magnezu - Mg²⁺ hamują uwalnianie acetylocholiny z pęcherzyków synaptycznych (podobne działanie wykazuje toksyna botulinowa). Siarczan magnezu znalazł zastosowanie w terapii tężca, zatrucia strychniną oraz w leczeniu zatruć ciążowych.

Leki zwiotczające mięśnie szkieletowe o innym mechanizmie działania tzn. nie działające na zakończenia nerwów ruchowych

• Baklofen - (lek o działaniu ośrodkowym) wywiera działanie hamujące na różne układy neuroprzekaźnikowe przez nasilenie aktywności układu GABA-ergicznego w wyniku pobudzenia receptorów GABA-B

• Dantrolen - hamuje uwalnianie Ca²⁺ z siateczki sarkoplazmatycznej co prowadzi do upośledzenia mechanizmu skurczowego mięśni szkieletowych. Jest stosowany jako lek z wyboru w leczeniu tzw. „gorączki (hipertermii) złośliwej” (ta hypertermia może wystąpić m.in. u pacjentów znieczulanych halotanem - zdarza się to incydentalnie)

II. Leki pobudzające zakończenia ruchowe

Do leków tych należą niektóre inhibitory acetylocholinoesterazy. W przeciwieństwie do choroby Alzheimera stosuję się takie inhibitory, które mają przede wszystkim działanie obwodowe. Leki te poprzez zahamowanie aktywności acetylocholinoesterazy zwiększają stężenie / przedłużają działanie acetylocholiny w szczelinie synaptycznej płytki motorycznej w związku z tym nasilają jej działanie na receptory N.

• Prostygmina (Prostigmine, Polstigminum)

• Neostygmina (Neostigminum)

• Ambenonium (Ambenonium chloratum)

• Galantamina (Nivalin)

Schorzeniem, polegającym na zaburzeniach przewodnictwa w zakończeniach ruchowych jest nużliwość mięśni. Choroba ta najprawdopodobniej polega na wytwarzaniu przeciwciał skierowanych przeciwko receptorom N2 w płytce mięśniowej (podłoże autoimmunologiczne) lub na genetycznie uwarunkowanej większej aktywności acetylocholinoesterazy.

Praktycznie jedynymi lekami stosowanymi w terapii tej choroby są powyższe inhibitory acetylocholinoesterazy

LEKI ZNIECZULAJĄCE MIEJSCOWO

Mechanizm działania: blokują napięciozależne kanały sodowe w błonie komórkowej, co zmniejsza pobudliwość neuronów i powoduje zahamowanie przewodzenia impulsów wzdłuż włókien nerwowych

Blokują przewodzenie impulsów we włóknach nerwowych przebiegających w miejscu, do którego zostały podane i dlatego osłabiają lub znoszą odczuwanie doznań czuciowych z tej okolicy

Właściwości:

1. Blokowanie przewodzenia impulsów nie tylko w nerwach czuciowych ! Ważne - hamowanie przewodzenia w cienkich, bezmielinowych włóknach pozazwojowych układu autonomicznego - efekt → rozszerzenie naczyń krwionośnych w okolicy zaopatrywanej przez te włókna nerwowe → zwiększone wchłanianie leków znieczulających miejscowo (LZM) z miejsca podania = zmniejszenie działania leku + ogólnoustrojowe działania niepożądane

2. Łatwo przenikają barierę krew/mózg i mogą wpływać na przewodzenie impulsów także w o.u.n.

3. W środowisku kwaśnym występują głównie w formie zjonizowanej, która nie przenika do wnętrza komórek i dlatego w miejscu zmienionym zapalnie, gdzie środowisko jest zakwaszone, ich działanie jest słabsze

4. Działanie znieczulające rozwija się w ciągu 2-5 minut od podania leku

Czas działania = czasowi bezpośredniego kontaktu z komórką nerwową

Celem nasilenia i przedłużenia działania do niektórych preparatów dodaje się środki kurczące naczynia krwionośne (adrenalina lub noradrenalina w stężeniu 1:25 000 - 1:100 000), efektem tego jest:

• wolniejsze wchłanianie z miejsca podania - dłuższy czas działania leku

• spadek ryzyka objawów niepożądanych (zmniejszenie dysproporcji między szybkością wchłaniania a szybkością inaktywacji leku)

Rodzaje znieczuleń i najczęściej stosowane w nich LZM

1. Z. powierzchniowe (środek podawany jest na powierzchnię błony śluzowej lub skóry)

2. Z. głębokie

1. Z. nasiękowe (polega na wstrzyknięciu leku jest skórę lub pod błonę śluzową (podśluzówkowo) i do głębiej położonych tkanek, co umożliwia dotarcie leku do włókien czuciowych zaopatrujących znieczulaną okolicę)

2. Z. przewodowe (środek podawany jest w najbliższą okolicę pnia lub splotu nerwowego)

3. Z. zewnątrzoponowe (środek podawany jest do przestrzeni zewnątrzoponowej rdzenia kręgowego - lek działa na korzenie nerwów rdzeniowych)

4. Z. śródwięzadłowe zęba (środek podawany jest do szpary ozębnowej)

Działania niepożądane:

Mimo, że LZM podawane są miejscowo to jednak ulegają one w pewnym stopniu wchłanianiu i przenikają do krwiobiegu stąd mogą wywoływać ogólnoustrojowe działania niepożądane:

1. OUN - pobudzenie oun, niepokój, drżenia, drgawki kloniczne. Po okresie pobudzenia może wystąpić zahamowanie czynności o.u.n. nieraz prowadzące do śmierci w wyniku porażenia ośrodka oddechowego.

2. Zmniejszają pobudliwość i siłę skurczu mięśnia sercowego, zwalniają przewodnictwo w układzie bodźcoprzewodzącym serca.

3. Mogą wywoływać reakcje alergiczne o różnym nasileniu - wysypki skórne, napady dychawicy oskrzelowej, a nawet wstrząs anafilaktyczny

Na podstawie budowy chemicznej środki znieczulające ogólnie dzielimy na:

1) Pochodne kwasu benzoesowego

• Kokaina (Cocainum hyrochloricum)

Stosowana wyłącznie do znieczulenia powierzchniowego błony śluzowej w okulistyce, laryngologii

2) Pochodne kwasu p-aminobenzoesowego

• Prokaina (Rrocainum hydrochloricum, Novocainum hydrochloricum, Polocainum hydrochloricum)

• Tetrakaina (Pentocain)

• Anestezyna (Etoform)

• Chlorprokaina (Necaine)

Zastosowanie: do znieczulenia nasiękowego lub przewodowego

3) Pochodne kwasu acetylosalicylowego

• Edan (działa w tkankach zmienionych zapalnie)

Zastosowanie: do znieczulenia nasiękowego i przewodowego

4) Pochodne amidów

• Lidokaina (Lignocainum hydrochloricum, Xlocaine, Xylodont, Lidocaine)

• Mepiwakaina (Scandonest, Carbocaine)

• Bupiwakaina (Marcaine)

• Prylokaina

• Mezokaina

Zastosowanie: znieczulenia powierzchniowe i głębokie

5) Pochodne chinoliny

• Cynchokaina (Cinchocainum hydrochloricum, Nupercaine)

Zastosowanie: głównie do znieczulenia powierzchniowego, wyjątkowo do znieczulenia głębokiego)

6) Inne

• Oksybuprokaina

• Cyklometykaina

• Fenakaina

• Nepaina

Zastosowanie: wyłącznie do znieczulenia powierzchniowego

2

---