TARCZYCA

1. Tyreotropina i hormony tarczycy; leki stosowane przy nadczynności tarczycy.

Tyreotropina (TSH) jest wytwarzana w przysadce i pobudza tarczycę do wydzielania tyroksyny (T₄) i trijodotyroniny (T₃).

Hormony tarczycy pobudzają procesy metaboliczne. Oprócz powyższych dwóch hormonów tarczyca wytwarza kalcytoninę.

Przysadkę do wydzielania TSH pobudza hormon podwzgórza TRH. Tarczyca pobudzona przez TSH wydziela T₃ i T₄. Wydzielanie TSH i TRH jest hamowane przez hormony tarczycy (sprzężenie zwrotne ujemne - długie). TSH hamuje również wydzielanie TRH (pętla krótka), oraz TRH hamuje wydzielanie przez podwzgórze (pętla ultrakrótka). Jeżeli nastąpi spadek ilości T₃ i T₄ w organizmie, wówczas pętla ta działa w przeciwnym kierunku.

U kobiet ciężarnych hormony tyreotropowe wytwarza również łożysko. Łożyskowy hormon tyreotropowy (HCT) ma podobną budowę do TSH.

Niedoczynność tarczycy.

Dawniej choroby tego typu leczono organoterapią (wysuszona tarczyca zwierząt). W tej chwili dysponujemy syntetycznymi T₃ i T₄. Niedoczynność można też leczyć związkami jodu.

Niedoczynność tarczycy może być wrodzona - u noworodków niedobór hormonów tarczycy hamuje rozwój OUN co prowadzi do kretynizmu - może być też nabyta - ta dzieli się na wtórną i pierwotną.

Niedoczynność pierwotna dotyczy samej tarczycy (wydzielanie TRH i TSH jest prawidłowe). Prowadzi do powstania wola obojętnego - niedoczynność - lub wola endemicznego - brak jodu. Choroba Hashimoto - autoimmunizacja; choroba Riedla - zmiany zapalne i włókniste; choroba de Quervaina - zmiany zapalne olbrzymiokomórkowe.

Niedoczynność może wystąpić po zabiegach operacyjnych, po długotrwałym stosowaniu leków, może być przyczyną zmian gruźlicowych.

Niedoczynność wtórna związana jest z brakiem wytwarzania TSH i TRH. Przyczyną jest najczęściej uszkodzenie przysadki lub podwzgórza. Objawy to m. in. zimna i sucha skóra.

Nadczynność tarczycy.

Nadmierne wytwarzanie T₃ i T₄ prowadzi do nadczynności tarczycy (hipertyreozy). Prowadzi to do wyniszczenia organizmu na skutek przyspieszonej przemiany materii. Stosuje się tu leki hamujące wytwarzanie tych hormonów. W razie konieczności przeprowadza się zabieg usunięcia części gruczołu.

Przyczyną nadczynności może być gruczolak (nadczynność pierwotna) lub nadmierne wydzielanie TSH (spowodowane wytwarzaniem tego hormonu przez nowotwory np. oskrzeli). Przyczyną może być też przedawkowanie hormonów tarczycy lub wytwarzanie LATS (nadczynność wtórna).

• nadczynność pierwotna (choroba Plummera) - spowodowana gruczolakiem tarczycy

• nadczynność wtórna:

• nadmierne wydzielanie TSH (gruczolak przysadki)

• choroba Gravesa Basedowa (wytwarzanie LATS + LATS - ochraniacz)

LATS - długo działający stymulator tarczycy. Powstaje poza przysadką. Przypuszcza się, że jest to przeciwciało powstające w limfocytach pod wpływem nieznanego antygenu pochodzącego z tarczycy. LAST zidentyfikowano jako globulinę G.

LATS pobudza tarczycę w inny sposób niż TSH. Po podaniu dożylnym TSH max. działania uzyskuje po 2 godz. LATS natomiast dopiero po 9 godz.

LATS ma okres półtrwania 7, 5 godz. Duże stężenie hormonów tarczycy nie powoduje zahamowania jego wydzielania. Wydaje się, że LATS działa na te same receptory co TSH.

Inny czynnik patologiczny pobudzający tarczycę to ochraniacz LATS (LATS protector). Występuje on w surowicy ludzi z chorobą Gravesa Basedowa. Czynnik ten przedłuża działanie LATS.

2. Tyreotropina.

Jest to glikoproteina. Jest wytwarzana przez zasadochłonne komórki przedniego płata przysadki. Okres półtrwania w surowicy to 20 - 50 min.

Brak TSH znacznie upośledza czynność tarczycy, a czasem prowadzi do jej zaniku. TSH zwiększa masę i unaczynienie gruczołu tarczowego - powiększają się komórki nabłonka pęcherzyków, zwiększa się aparat Golgiego. TSH zmienia metabolizm w komórkach gruczołu powodując nagromadzenie jodu i pobudzając tworzenie i wydzielanie hormonów - pobudza syntezę T₃ i T₄ na wszystkich etapach.

Nie jest do końca poznany mechanizm działania TSH na tarczycę. Prawdopodobnie następuje połączenie ze swoistym receptorem i następuje pobudzenie syntezy RNA co warunkuje powstawanie białek enzymatycznych wytwarzających hormony tarczycy.

TSH pochodzenia zwierzęcego działa na tarczycę ludzką i stosuję się go do celów leczniczych. Stosowanie to jest jednak ograniczone ponieważ w organizmie powstają przeciwciała unieczynniające lek. Najczęściej stosuje się TSH w pojedynczych wstrzyknięciach w czasie badań diagnostycznych. Czasami również w celu pobudzenia wychwytu jodu przez tarczycę podczas leczenia raka gruczołu radioaktywnym jodem.

Działania niepożądane w czasie terapii to bóle głowy, pokrzywka, objawy tyreotoksykozy, niekiedy zapalenie gruczołu tarczowego.

3. T₃ i T₄

Są to hormony pobudzające przemiany metaboliczne organizmu. Są wytwarzane przez komórki pęcherzyków gruczołu tarczowego.

Synteza odbywa się przy udziale białka - tyreoglobuliny. Jest to glikoproteina zawierająca 4 łańcuchy polipeptydowe. Jej synteza rozpoczyna się na rybosomach komórek nabłonka pęcherzyków. Tworzą się najpierw składniki białkowe tyreoglobuliny, do których w aparacie Golgiego dołączane są cząsteczki węglowodanów. Grupy tyrozynowe w tyreoglobulinie mogą ulegać jodowaniu w wyniku czego powstają hormony tarczycy.

Powstawanie hormonów jest procesem kilkuetapowym:

• Etap I to wytworzenie wolnego jodu - jodki są utleniane przez peroksydazę

• Etap II to wbudowanie jodu tyrozyny w tyreoglobulinie przy udziale jodotyrozynazy - powstaje 3 - jodotyrozyna (MIT) i 3, 5 - dijodotyrozyna (DIT)

• Etap III to reakcja sprzęgania (reakcja Harringtona) - połączenie cząsteczki MIT z cząsteczką DIT - powstaje T₃. Jeżeli połączą się dwie cząsteczki DIT powstanie T₄.

Powstające hormony mają konfigurację L. W konfiguracji D są mało aktywne, przy czym są one wykorzystywane jako leki.

• Etap IV to przeniesienie połączonych z tyreoglobuliną hormonów do koloidu wewnątrz błony pęcherzyków i proteolityczne odłączenie białka od hormonów. Hormony te mogą teraz przejść do krwi.

Jeżeli część MIT i DIT nie uległy sprzęgnięciu, również odłączane są od białka i ulegają odjodowaniu.

T₃ ma większą aktywność od T₄. W tkankach od T₄ jest odłączany jod w pozycji 5', więc w efekcie powstaje T₃. Dzięki temu dobowo powstaje dwa razy więcej w organizmie T₃ niż wytwarza gruczoł tarczowy. Jeżeli od T₄ zostanie odłączony jod w pozycji 5 a nie 5' to powstanie reverse T₃ (rT₃), który jest nieaktywny. Nadmierne wytwarzanie rT₃ może dawać objawy niedoczynności tarczycy. W przypadku form niezwiązanych mówimy o fT₃ i fT₄ od angielskiego free (wolny). W diagnostyce oblicza się najczęściej stężenie fT₄ oraz ilość TSH. W stanach chorobowych bada się również stężenie fT₃.

Inaktywacja hormonów polega na ich odjodowaniu. Mogą również powstawać estry z kwasem glukuronowym i siarkowym. Estry powstają w nerkach i wątrobie i są usuwane z żółcią lub z moczem. T₃ i T₄ na skutek rozpadu bocznego łańcucha mogą przekształcić się do kwasu trijodotyreooctowego (TRIAC) lub tetrajodotyreooctowego (TETRAC).

Transport T₃ i T₄ we krwi.

Hormony we krwi łączą się ze swoistymi nośnikami białkowymi. Tylko hormony w postaci niezwiązanej są dostępne dla tkanek dlatego zmniejszenie ilości białek nośnikowych nasila działanie hormonów i przyspiesza ich metabolizm. Zwiększenie ilości białek daje odwrotny efekt. T₃ jest słabiej wiązana od T₄. Nośnikami są: nośnik globulin (TBG), nośnik prealbumin (TBPA), nośnik albumin (TBA). Nośniki powstają w wątrobie.

Zmniejszenie pojemności nośników białkowych występuje głównie w uszkodzeniu wątroby. Zmniejszenie stężenia TBG może wystąpić pod wpływem niedoborów białkowych, ciężkich zakażeń, kwasicy, niektórych nowotworów, akromegalii, chorobie Cushinga, w nerczycy, po stosowaniu dużych dawek salicylanów, glikokortykosteroidów, androgenów, anabolityków i pochodnych hydantoiny. Pojemność TBPA spada po dinitrofenolu, po leczeniu salicylanami, po ciężkich chorobach i urazach.

Pojemność białek może ulegać wahaniu po przetoczeniu krwi lub płynów.

Działanie T₃ i T₄

Tyroksyna działa cztery razy słabiej o trijodotyroniny, ale na tym różnice praktycznie się kończą. Obydwa hormony zwiększają w tkankach zużycie tlenu, zwłaszcza w wątrobie, mięśniach szkieletowych, mięśniu sercowym, nerkach i śliniankach. Pobudzają PPM - podstawową przemianę materii i ilość wytwarzanego w organizmie ciepła przez wpływ na procesy fosforylacji oksydacyjnej. Zwiększają reaktywność RNA, pobudzają syntezę białek enzymatycznych. Nasilają syntezę fosfolipidów białek komórkowych.

Hormony te przyspieszają rozpad białek pobudzają metabolizm wapnia, fosforu, magnezu i potasu, nasilają zużycie witamin, pobudzają rozkład tkanki tłuszczowej i wzmagają proces spalania kwasów tłuszczowych. Przyspieszana jest synteza cholesterolu i jego przemiany do kwasów żółciowych. Pobudzana jest też przemiana węglowodanów.

Ze względu na pobudzenie powyższych procesów następuje obniżenie w organizmie związków wysokoenergetycznych. Hormony T₃ i T₄ uczulają też tkanki na działanie amin katecholowych.

Nadmiar hormonów nasila procesy metaboliczne oraz prowadzi do rozkojarzenia procesów fosforylacji.

U dzieci w przypadku rozwoju kretynizmu zmiany są nieodwracalne jeżeli zmiany nie zostaną zauważone zaraz po urodzeniu.

Duże dawki hormonów tarczycy podczas leczenia niedoczynności mogą wywołać bezsenność, pocenie się, drżenie rąk, wzrost ciśnienia tętniczego, niewydolność wieńcową, migotanie przedsionków, zaburzenia jajeczkowania.

4. Leki hamujące wytwarzanie T₃ i T₄

Inhibitory wychwytu jodu.

Nadchloran potasu (KClO₄) i rodanki (NaSCN, KSCN) hamują wbudowywanie jodu w tarczycy i usuwają jodki z gruczołu, które jeszcze nie zostały zużyte do syntezy hormonów. Jon nadchloranu potasu (ClO₄^-) konkuruje w tarczycy z jodkami i hamuje ich wychwytywanie przez gruczoł. Dawniej w lecznictwie bardzo popularny był nadchloran potasu - szczególnie u osób, które nie mogły przejmować innych leków.

Działanie nadchloranu obniża jod.

Działania niepożądane: niedokrwistość aplastyczna, zaburzenia żołądkowo - jelitowe, wysypki, granulocytopenia.

Pochodne tiouracylu.

Metylotiouracyl, propylotiouracyl - hamują wytwarzanie T₃ i T₄ poprzez hamowanie enzymów odpowiedzialnych za jodowanie tyrozyny w tyreoglobulinie.

Leki te dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego, a max. stężenie osiągają po 2 godzinach. Jednorazowa dawka działa przez około 24 godziny. Stosowane długotrwale powodują powstawanie wola na skutek przerostu tarczycy, aby przeciwdziałać temu stosuje się jednocześnie jod. Leków tych nie należy stosować w chorobach wątroby, nerek, w skazach krwotocznych, przy wolu guzowatym.

Działania niepożądane to przerost gruczołu tarczowego, skórne odczyny uczuleniowe, łysienie, zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, leukopenia, agranulocytoza, koagulopatia, uszkodzenie wątroby, nerek, zapalenie wielonerwowe.

Pochodne tioimidazolu.

Należą tu: tiamazol, karbamizol. Hamują wydzielanie hormonów tarczycy poprzez hamowanie aktywności enzymów odpowiedzialnych za jodowanie grup tyrozynowych w tyreoglobulinie. Hamują też reakcję Harringtona - kondensacja MIT i DIT.

Są to leki mniej toksyczne od pochodnych tiouracylu. Dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego i max. stężenie osiągają po 1 godzinie od podania. Działanie utrzymuje się około 24 godziny. Poza tarczycą gromadzą się też w nadnerczach.

Działania niepożądane: niekiedy nudności i wymioty, bóle głowy, wysypka, rzadko trombocytopenia, agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, łysienie.

Preparaty jodu.

Dobowe zapotrzebowanie człowieka na jod to 0, 1 - 0,2 mg. Niedobór jodu prowadzi do wystąpienia wola. Niedobór jodu w rejonach podgórskich prowadzi to występowania tzw. wola endemicznego. Zapobiega się jemu poprzez jodowanie soli kuchennej.

W małych dawkach jod wpływa stymulująco na powstawanie hormonów tarczycy, w większych natomiast doprowadza do inwolucji nadczynnego gruczołu tarczowego. To działanie określane jest mianem efektu Wolffa i Chaikoffa. Jod hamuje również częściowo wytwarzanie hormonów tarczycy spowodowane stymulacją przez LATS.

Działanie lecznicze na nadczynny gruczoł tarczowy wiąże się z hamowaniem hydrolizy tyreoglobuliny i hamowaniem działania TSH.

W przygotowaniu do operacji jod podaje się przez 3 - 5 dni, 2 - 3 razy dziennie 10 kropli płynu Lugola.

Działania niepożądane: jodzica, nadczynność tarczycy, podrażnienie błony śluzowej nosa i gardzieli ostre objawy zaburzeń przewodu pokarmowego.

Jod promieniotwórczy.

Przy jego pomocy bada się aktywność gruczołu tarczowego. Leczy się też nadczynność na tle zmian nowotworowych (szczególnie w przypadku niemożliwych do zoperowania przerzutów). W takich przypadkach zniszczenie ognisk nowotworowych następuje po 3 miesiącach. W celu zwiększenia jodochwytności stosuje się TSH. Jeżeli mamy do czynienia z przerzutami stosuje się dawki 5 - 8 razy większe.

5. Kalcytonina

Jest to hormon zapobiegający nadmiernemu zwiększeniu stężenia Ca²⁺ we krwi. Wapń jest zatrzymywany w układzie kostnym.

Kalcytonina powstaje w komórkach C tarczycy, mogą również występować poza tarczycą - całkowite usunięcie tarczycy nie wywołuje całkowitego braku hormonu w organizmie.

Kalcytonina powstaje z prekursora - prokalcytoniny. Ostateczna postać hormonu składa się z 32 aminokwasów. Najważniejsze dla aktywności są aminokwasy 1 - 9. Aminokwas 1 i 7 są związane mostkami dwusiarczkowymi. Rozerwanie takiego mostka powoduje znaczny spadek aktywności hormonu. Acetylacja aminowego końca kalcytoniny powoduje wzrost aktywności.

Hormon jest uwalniany w chwili, gdy we krwi wzrasta stężenie Ca²⁺. Również gastryna wydzielana po spożyciu posiłku powoduje wzrost stężenia kalcytoniny we krwi. Inne związki pobudzające wydzielanie kalcytoniny to: sekretyna, ceruleina, pentagastryna, etanol, sulpiryd, izoproterenol, testosteron, środki antykoncepcyjne, wit. D, opioidy. Hamowanie wydzielania powodują: cymetydyna, nikotyna, somatostatyna.

W ciągu doby u zdrowej osoby dorosłej wydziela się 50 - 250 μg kalcytoniny. Komórki C nie mają zdolności gromadzenia kalcytoniny, ale uruchamiają lub hamują jej syntezę w zależności od potrzeb.

Działanie kalcytoniny

Receptory hormonu znajdują się w osteoklastach OUN i w przysadce, nerkach, komórkach Leydiga i limfocytach. Pobudzenie receptora powoduje wzrost aktywności cyklazy adenylowej co zwiększa stężenie cAMP.

Kalcytonina zmniejsza stężenie wapnia we krwi poprzez hamowanie resorpcji wapnia w kościach na skutek hamowania aktywności osteoklastów i hamowania przemiany preosteoklastów w osteoklasty. Kalcytonina wzmaga też gromadzenie wapnia w mitochondriach, a również - chociaż słabiej - w siateczce śródplazmatycznej lub aparacie Golgiego.

Dzięki kalcytonine zwiększa się mineralizacja chrząstek, zwiększa się odkładanie wapnia i fosforu w postaci hydroksyapatytu w kościach i przyspieszenie procesu mineralizacji kości. Aktywność kalcytoniny szczególnie dobrze jest widoczna podczas szybkiego wzrostu szkieletu i w okresie ciąży i laktacji.

W okresie ciąży i laktacji wzrasta stężenie kalcytoniny w organizmie matki ze względu na potrzebę ochrony kości podczas zapotrzebowania organizmu płodu na wapń (wzrost kości).

W przewodzie pokarmowym kalcytonina hamuje wydzielanie soku żołądkowego i kwasu solnego i wykazuje działanie przeciwwrzodowe, zmniejsza wydzielanie gastryny, glukagonu, insuliny, sekretyny. Zwiększa się wchłanianie wapnia.

W OUN kalcytonina jest neuromodulatorem. Pobudza wydzielanie endorfin, działa p/bólowo, antydepresyjnie, pobudza aktywność ruchową.

Preparaty kalcytoniny

Stosuje się preparaty kalcytoniny zwierzęcej i preparaty półsyntetyczne, które mają układ aminokwasów jak kalcytonina ludzka. Kalcytonina łososiowa jest 30x bardziej aktywna od wieprzowej i 25x od ludzkiej. Związane jest to z wolniejszego metabolizowanie tej odmiany hormonu w organizmie.

Hormon jest aktywny tylko przy podaniu pozajelitowym (podawana głównie podskórnie i domięśniowo). Kalcytonina łososiowa wiąże się w 30 - 40% z białkami, a dostępność wynosi 70%. Metabolizm hormonu wieprzowego zachodzi w wątrobie, ludzkiego i łososiowego w nerkach. W chorobach nerek występuje większa wrażliwość na ostatnie dwie odmiany kalcytoniny, tolerancja na kalcytoninę wieprzową nie zmienia się.

Nie zaobserwowano zależności między stężeniem kalcytoniny we krwi a jej działaniem hipokalcemicznym. W zależności od podanej dawki zmienia się tylko czas działania, które wynosi 8 - 15 godzin, czasami aktywność przedłuża się do 24 godzin.

Kalcytonina w nagłych przypadkach może być podana w kroplowym wlewie dożylnym. Po długim stosowaniu kalcytoniny łososiowej lub wieprzowej mogą w organizmie powstawać przeciwciała przez co znacznie spada siła działania preparatu.

Wskazania

Różne postacie osteoporozy, choroba Pageta, plamisty zanik kości - algodystrofia, stany ostrej hiperkalcemii.

Działania niepożądane: nudności, wymioty, zaczerwienienia skóry, wysypki, podwyższona temperatura, drętwienie rąk, świąd skóry lub reakcje uczuleniowe.

Trzustka - cukrzyca

1. Glukoza.

Glukoza do organizmu jest dostarczana egzogennie lub powstaje endogennie z aminokwasów, kwasu mlekowego i innych produktów przemian. Glukoza jest w tkankach utleniana do CO₂ i H₂O. Może również być odkładana w postaci glikogenu.

Glukoza jest przekształcana do kwasu pirogronowego podczas glikolizy. Niewielka ilość może być przekształcana w cyklu pentozowym do aldehydu 3 - fosfoglicerynowego, a ten do kwasu pirogronowego.

Stężenie glukozy we krwi jest regulowane przez układ wewnątrzwydzielniczy trzustki, która wydziela insulinę i glukagon. Hormony te powstają w wysepkach Langerhansa, gdzie wyróżnia się komórki α oraz β. Komórki α wydzielają glukagon, a β insulinę.

Glukagon powoduje rozkład glikogenu w komórkach, zwiększenie uwalniania glukozy z komórek do krwi i zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Insulina zmniejsza stężenie glukozy we krwi, powoduje hipoglikemię przez zwiększenie przenikania glukozy do komórek mięśniowych i tkanki tłuszczowej. Przyspiesza też metabolizm glukozy, odkładanie się glukozy w komórkach w postaci glikogenu. Niedobór insuliny powoduje cukrzycę.

2. Cukrzyca.

Jest to przewlekła choroba wywołana niedoborem insuliny, wadliwą budową insuliny lub brakiem wrażliwości tkanek na ten hormon. Występuje zwiększone stężenie glukozy we krwi, wydalanie glukozy z moczem, zaburzenia przemiany węglowodanów, lipidów i białek.

Cukrzyca typu I - insulinozależna - spowodowana niedoborem insuliny. Powstaje przez zniszczenie przez przeciwciała komórek β wysp Langerhansa. Ten typ występuje najczęściej w wieku młodzieńczym. Leczenie wymaga podawania insuliny i odpowiedniej diety.

Cukrzyca typu II - insulinoniezależna - uwarunkowana genetycznie. Ujawnia się w starszym wieku. Początkowo następuje zwiększenie stężenia insuliny we krwi. W wyniku długotrwałego pobudzania trzustki do wydzielania insuliny następuje zaburzenie wytwarzania hormonu. Leczenie polega na podawaniu doustnych leków przeciwcukrzycowych. Po pewnym czasie może okazać się potrzebne podawanie insuliny.

W tym typie insuliny wyróżnia się podgrupy:

• typ II a - genetyczne zaburzenia poreceptorowe (zaburzenia zużycia glukozy)

• typ II b - genetyczne zaburzenia gęstości i czynności receptorów

• typ II c - mutacja genu wytwarzającego insulinę

• typ II d - genetyczna cukrzyca osób młodych (MODY)

Cukrzyca typu MRDM - spowodowana niewłaściwym odżywianiem - jest wynikiem wyczerpania się zapasów insuliny co jest spowodowane spożywaniem dużych ilości węglowodanów. W leczeniu stosuje się doustne leki przeciwcukrzycowe.

Cukrzyca wtórna - niedobór insuliny na skutek usunięcia trzustki, stanów zapalnych trzustki lub innych chorób. Najczęściej ten typ cukrzycy wymaga w pierwszej kolejności leczenia choroby pierwotnej. Stosuje się odpowiednią dietę, w określonych przypadkach może wymagać podawania insuliny.

3. Insulina

Jest to polipepyd powstający w komórkach β wysp Langerhansa. Powstaje z proinsuliny zbudowanej z 84 aminokwasów. Po odłączeniu od proinsuliny C - końcowego łańcucha powstaje insulina.

Insulina jest zbudowana z dwóch łańcuchów polipeptydowych A i B połączonych ze sobą 2 mostkami dwusiarczkowymi. Łańcuch A to 21 aminokwasów, B - 30.

Wyzwalanie glukozy z ziarnistości magazynujących następuje poprzez wzrost stężenia glukozy we krwi (powyżej 5, 6 mmola/l). Czynnikami stymulującymi uwalnianie są też:

• aminokwasy (L - leucyna, L - arginina)

• gastryna

• sekretyna

• glikokortykosteroidy

• wolne kwasy tłuszczowe

• jony Ca²⁺ i K⁺

• pobudzenie receptorów α układu współczulnego

Hamowanie wydzielania insuliny powodują:

• jony Mg²⁺

• niedobór Ca²⁺ i K⁺

• pobudzanie receptorów β układu współczulnego

Insulina działa na komórki poprzez receptory insulinowe, które występują praktycznie we wszystkich komórkach organizmu ssaków. Poszczególne komórki różnią się tylko ilością receptorów (krwinki czerwone mają 30 - 40, komórki wątroby 300 000).

Receptor składa się z dwóch podjednostek α i dwóch β. Podjednostki są połączone mostkami dwusiarczkowymi i tworzą układ αββα. Podjednostki α na powierzchni komórki wiążą insulinę, a podjednostki β przechodzą do wnętrza komórki i mają aktywność kinazy tyrozynowej, która jest pobudzana podczas połączenia się insuliny z receptorem. Dochodzi wówczas do fosforylacji białka IRS - 1 (insuline receptor substrate - 1). Następuje dalsza aktywacja procesów fosforylacji i defosforylacji co w konsekwencji aktywuje enzymy, a przede wszystkim syntetazę glikogenu, dehydrogenazę pirogronianu, karboksylazę kwasu pirogronowego (przekształca kwas pirogronowy do szczawiooctowego), fosfolipazę C i inne.

Receptory insuliny mogą być pobudzane przez somatomedynę IGF - 1. Zjawisko to dało początek poszukiwaniom leków pomocnych w leczeniu tarczycy.

Insulina pobudzając swoiste receptory reguluje syntezę przenośników glukozy i wpływa na jej transport przez błonę komórkową. Bez udziału insuliny glukoza przenika do niektórych komórek, gdy jej stężenie we krwi jest wyższe niż w komórce (np. w przypadku wątroby i erytrocytów). W takich przypadkach insulina jedynie modyfikuje procesy metaboliczne glukozy. Insulina jest niezbędna do transportu glukozy do mięśni szkieletowych, mięśnia sercowego i komórek tkanki tłuszczowej.

Insulina może wpływać na powstawanie przenośników glukozy przez co pośrednio wpływa na jej transport.

Przenośniki glukozy - 12 spiralnych struktur kończących się wewnątrz komórki N - i C - końcowym fragmentem. Jest kilka różnych przenośników glukozy. Jeden z nich jest zależny od Na⁺ i warunkuje zwrotne wchłanianie glukozy w nerkach i jej transport do krwinek czerwonych.

• przenośnik 1 (Glut 1) - jest w komórkach śródbłonka i warunkuje transport glukozy przez barierę krew - mózg

• przenośnik 2 (Glut 2) - transport glukozy do komórek β w trzustce

• przenośnik 3 (Glut 3) - występuje szczególnie w mózgu i łożysku

• przenośnik 4 (Glut 4) - jest w mięśniach gładkich, w tkance tłuszczowej i sercu

• przenośnik 6 (Glut 6) - w komorach jelita cienkiego, w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej

Po połączeniu się insuliny z receptorem przenośniki glukozy zostają przemieszczone na powierzchnię komórki. W takim stanie mogą podjąć transport glukozy.

W cukrzycy typu II powyższe procesy nie zachodzą prawidłowo ze względu na genetycznie uwarunkowaną nieprawidłową budowę insuliny lub zaburzenia spowodowane osłabieniem wrażliwości na insulinę (obniżona reaktywność receptorów).

Uszkodzenie receptorów insulinowych może nastąpić niezależnie od uwarunkowań genetycznych. Produkty rozpadu proinsuliny oraz somatomedyny IGF wiążą się z jej receptorami przez co następuje obniżenie wrażliwości na właściwy hormon.

Uszkodzenie receptorów powoduje nadmierne spożywanie pokarmów tłustych i bogatych w węglowodany - cukrzyca typu MRDM i kliniczny zespół X, który charakteryzuje otyłość trzewna, nadmierne wypełnienie tłuszczem lipocytów, rozciągnięcie błony komórkowej i zmniejszenie ilości receptorów insuliny na komórkach. W takiej sytuacji pomimo obecności insuliny, której ilość będzie wciąż wzrastała organizm na nią nie reaguje. Obniża się tolerancja glukozy, wzrasta ilość triglicerydów i cholesterolu we krwi. Powoduje to rozwój nadciśnienia i choroby niedokrwiennej serca.

Zaburzenia przemian węglowodanów prowadzi do zaburzeń przemiany białek i lipidów. Insulina zapobiega w normalnych warunkach hiperlipidemii przez włączenie kwasów tłuszczowych do triglicerydów i hamowanie rozkładu tkanki tłuszczowej.

Insulina zwiększa też transport aminokwasów do komórek i pobudza syntezę białek enzymatycznych. Hamowana jest natomiast przemiana aminokwasów do glukozy. Insulina odpowiada za prawidłowy bilans azotowy.

Niedobór insuliny i zaburzenia przemiany węglowodanów, białek i tłuszczów prowadzą do zmian w małych naczyniach i powstanie angiopatii naczyniowej, uszkodzenia przewodnictwa nerwowego (neuropatia cukrzycowa) oraz powstawanie zmian miażdżycowych

Ostry niedobór insuliny hamuje glikolizę i zmniejsza wytwarzanie kwasu szczawiooctowego. W takiej sytuacji acetylo - CoA nie jest włączany w cykl kwasów trikarboksylowych i jest przekształcany do związków ketonowych (kwas acetylooctowy i β - hydroksymasłowy).

Całkowity brak insuliny powoduje wytwarzanie do 400 g związków ketonowych na dobę. Uszkadzają one OUN i prowadzą do śpiączki. W wydychanym powietrz odczuwa się zapach acetonu (wydalanie ketonów z powietrzem). W celu zwiększenia wydalania organizm wzmaga oddech (oddech Kussmaula). Aby zneutralizować związki ketonowe K⁺ przenikają do komórek - hiperkalemia. Ketony w postaci soli Na i K dostają się do moczu. Prowadzi to do zaburzeń elektrolitowych. Po 3 - 4 dniach w nerkach zaczyna powstawać amoniak (ammoniogeneza).

W leczeniu śpiączki i związanych z nią zaburzeń stosuje się płyny infuzyjne oraz podaje się dożylnie insulinę z glukozą w celu wyrównania zaburzeń metabolicznych i przemieszczania jonów K⁺ z krwi do komórek. Jednoczesny transport glukozy do komórek powoduje jednoczesne wnikanie jonów K⁺. Nadmierne podanie insuliny powoduje zmniejszenie stężenia glukozy we krwi poniżej 50%. Powoduje to śpiączkę hipoglikemiczną ze względu na obniżenie glukozy komórkach OUN. Stężenie glukozy poniżej 50% uniemożliwia komórkom układu nerwowego jej wchłanianie.

4. Preparaty insuliny.

Po raz pierwszy zastosowano insulinę wołową do leczenia cukrzycy w 1922 roku. Banting otrzymał za badania nad insuliną nagrodę Nobla.

Insulina składa się z łańcuchów A i B połączonych mostkami dwusiarczkowymi. Insulina wieprzowa różni się od ludzkiej jednym aminokwasem w łańcuchu B. Insulina wołowa różni się tym samym aminokwasem oraz dwoma aminokwasami w łańcuchu A.

Duże podobieństwo tych insulin do ludzkiej umożliwia podanie ich człowiekowi. 0, 5 grama insuliny do leczenia człowieka przez rok otrzymuje się z trzustek 100 świń lub 50 sztuk bydła.

Preparaty konwencjonalne otrzymywane od zwierząt zawierają glukagon, somatostatynę i peptydy naczyniowe, których nie da się usunąć.

Insuliny jednoszczytowe są zanieczyszczone jedynie peptydami, gdyż do ich oczyszczania stosuje się metody filtracji na żelach.

Chromatografia jonowymienna umożliwia dokładniejsze oczyszczenie i otrzymanie insulin wysoko oczyszczonych. W Polsce nazywa się te preparaty ChO - insulinami.

Stosuje się również insuliny zwane ludzkimi. Mają one taki sam skład jak insulina ludzka (stąd nazwa). Insuliny takie można otrzymywać przez enzymatyczną modyfikację insuliny wieprzowej. Jest to więc insulina półsyntetyczna.

Insulina ludzka jest możliwa do otrzymania poprzez modyfikację chemiczną. Insulina dealaninowa powstaje przez odłączenie fenyloalaniny od C końcowego łańcucha B insuliny wieprzowej.

Insuliny rekombinowane lub biosyntetyczne insuliny ludzkie otrzymuje się poprzez rekombinację genetyczną:

• insulina ludzka crb - poprzez rekombinację genetyczną baktrerii osobno otrzymuje się łańcuch A i B, a następnie łączy ze sobą.

• insulina ludzka prb - uzyskana z proinsuliny otrzymanej z bakterii również metodą inżynierii genetycznej

• insulina ludzka pyr - otrzymywana na drodze rekombinacji genetycznej z prekursora insuliny otrzymywanego z wieloryba

Są różne postacie insuliny. Insulina krystaliczna - insulina rozpuszczalna. Nie jest modyfikowana chemicznie w celu przedłużenia czasu działania. Mogą być podawane dożylnie ze względu na brak modyfikacji.

Insuliny modyfikowane otrzymuje się na dwa sposoby. Można insulinę połączyć z protaminą, globiną, salminą lub surfanem i z cynkiem. Drugi sposób to tworzenie kompleksu insuliny z cynkiem. Jeżeli ilość kompleksującego związku jest w ilości stechiometrycznej to otrzymamy insulinę izofanową. W zależności od zastosowanego buforu insuliny mogą być kwaśne lub obojętne. Obojętne są zaznaczone literą N.

Insuliny działające krótko - do 5 - 16 godzin.

Insuliny działające długo - działają powyżej 24 godzin (najczęściej do 36 godzin)

Insuliny o przedłużonym działaniu - działają do 24 godzin.

Insuliny modyfikowane podaje się tylko podskórnie lub domięśniowo. Po takim podaniu wchłanianie jest szybkie. Po podaniu podskórnym dłuższe jest działanie. W celu optymalizacji działania stosuje się mieszanki insulin działających krótko z insulinami o przedłużonym działaniu lub działającymi długo.

Siła działania insuliny wyrażana jest w jednostkach. Jedna jednostka (j. m.) jest równa 0, 03891 mg pierwszego standardu insuliny wołowej lub 0, 03846 mg insuliny wieprzowej lub ludzkiej.

Efekty niepożądane przyjmowania insulin: zanik tkanki tłuszczowej w miejscu podawania, uczulenia na insulinę, insulinooporność (powstają przeciwciała przeciw insulinie lub spada wrażliwość tkankowa). Przedawkowanie prowadzi do śpiączki hipoglikemicznej.

Najczęściej podaje się insulinę w ilości dobowego wytwarzania czyli 40 - 60 j. m., ale jest to sprawa indywidualna.

DOUSTNE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE

1. Pochodne biguanidu

Pochodne guanidyny, polimetyloguanidyny i biguanidu wykazują działanie p/cukrzycowe.

Alkoholowe pochodne guanidyny i polimetyloguanidyny działają silnie, ale są bardzo toksyczne. Lepsze jest zastosowanie biguanidu (metformina, buformina, fenformina). Działanie ich jest słabsze, ale mniej toksyczne.

Fenformina i metformina wchłąniają się z jelit w 50 - 60%, buformina w 80%. Buformina jest wydalana z moczem niezmieniona. Fenformina jest hydroksylowana po czym traci aktywność.

W działaniu tych związków obserwuje się hamowanie wchłaniania jelitowego glukozy w wątrobie oraz zwiększanie tkankowego zużycia glukozy. Jednocześnie następuje zmniejszenie stężenia lipidów w surowicy, nasilana jest fibrynoliza, zwiększa się wrażliwość tkanek na insulinę i hamowane jest wydzielanie HGH.

Leki te stosuje się przy niewielkim niedoborze insuliny połączonym z otyłością, czasami w skojarzonym leczeniu z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną.

Działania niepożądane: zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, zaburzenia metaboliczne (ketozy, kwasica mleczanowa).

2. Pochodne sulfonylomocznika

Należą tu szczególnie pochodne benzenosulfonylomocznika. Mają one w rodniku fenylowym w położeniu para rodnik metylowy, chlorowy, aminowy lub acetylowy. Występuje też grupa alifatyczna lub cykloalifatyczna zawierająca 3 - 6 atomów węgla.

Leki te wchłaniają się z przewodu pokarmowego i we krwi łączą się z białkami. Są metabolizowane poprzez hydroksylację lub acetylację po czym ich aktywność znacznie spada. Wydalanie odbywa się z moczem.

Leki pobudzają komórki β do wydzielania insuliny - nie powodują więc zmniejszenia ilości glukozy w przypadku braku trzustki. Pobudzenie wydzielania insuliny jest krótkie i jednorazowe.

Leki te są hamowane przez zmniejszone stężenia Ca⁺, Na⁺, K⁺. Leki tej grupy powodują zwiększenie zawartości glikogenu, zwiększają zużycie glukozy przez tkanki i hamują lipolizę.

Pochodne sulfonylomocznika stosuje się w przypadku, gdy choroba występuje po 40 roku życia, a dobowe zapotrzebowanie na insulinę nie przekracza 20 - 30 j. m. Po kilku latach stosowania tych środków przestają one działać ze względu na zanik komórek β.

Działanie niepożądanie: hipoglikemia, późna nieskuteczność, fotouczulenie, niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia, uszkodzenie wątroby i nerek.

3. Inhibitory reduktazy i aldolazy

Hamują przemianę glukozy do sorbitolu w warunkach hiperglikemii. Sorbitol uszkadza przewodnictwo nerwowe przez wzrost ciśnienia osmotycznego w komórkach. Leki te stosuje się w leczeniu cukrzycowej retinopatii, neuropatii i nefropatii.

Tolrestat. Hamuje aldolazę odpowiedzialną za przemianę glukozy do sorbitolu co zapobiega wzrostowi ciśnienia w komórkach. Nie wpływa na stężenie glukozy we krwi.

Stosowany przy neuropatii cukrzycowej. Może powodować zwiększenie stężenia transaminaz wątroby.

4. Inhibitory α - glukozydazy

Hamują w jelitach rozkład disacharydów, polisacharydów i powstawanie z nich związków glukozy. Stosowane są w cukrzycy insulinoniezależnej (NIDDM) oraz w połączeniu z insuliną w leczeniu cukrzycy insulinozależnej (IDDM).

Akarboza. Pseudotetrasacharyd, gdzie maltoza jest zastąpiona pseudomaltozą (warunkuje inhibicję α - glukozydazy).

Podanie doustne powoduje w jelitach hamowanie glukozydazy sacharozy, która rozkłada sacharozę do glukozy i sacharozy. Hamowana jest też glikozylacja hemoglobiny. Tylko 2% wchłania się do krwi, a część jest rozkładana przez bakterie jelitowe. Produkty degradacji wchłaniają się do krwi i są wydalane z moczem. Część wydala się z kałem.

Akarbozę stosuje się przy cukrzycy typu II oraz łącznie z insuliną u chorych z cukrzycą typu I. Można również ją stosować z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi.

Działania niepożądane: wzdęcia (degradacja nie strawionych polisacharydów przez bakterie), niekiedy zaburzenia żołądkowo - jelitowe i sercowe. Akarbozy nie stosuje się poniżej 18 roku życia i podczas ciąży.

5. Związki hamujące wchłanianie glukozy

Guma Guar. Z nasion Cyamopsis psoraloides. Są to wielocząsteczkowe polisacharydy. Niekiedy dodaje się ją do pokarmu chorych na cukrzycę. Hamuje wchłąnianie węglowodanów z przewodu pokarmowego. Może powodować zaparcia. Nie można jej stosować w postaci suchej.

6. Inne leki

Midaglizol. Lek o działaniu pobudzającym wydzielanie insuliny przez blokowanie receptora α₂ - adrenergicznego. Lek wchłania się z przewodu pokarmowego i łączy się z białkami. Środek jest w fazie badań. Prawdopodobnie będzie możliwość stosowania go w przypadku oporności na inne środki.

10

---