cały-skrypcik-prof-ROŚĆ, Patofizjologia


Tom I

Skrypt dla licencjackich studiów medycznych

Pod redakcją

dr hab. med. Danuty Rość

profesora nadzwyczajnego Akademii Medycznej w Bydgoszczy

Autorzy I tomu w porządku alfabetycznym

  1. dr n. med. Wanda Drewniak

  2. dr n. med. Iza Iwan- Ziętek

  3. prof. dr hab. med. Maria Kotschy

  4. dr hab. med. Danuta Rość

  5. dr. hab. med. Ewa Żekanowska

Opracowanie informatyczno- graficzne lek med. Przemysław Adamczyk

Spis treści:

Temat I. Patofizjologia. Choroba.

Temat II. Zapalenie.

Temat III. Transformacja nowotworowa.

Temat IV. Zaburzenia regulacji hormonalnej ustroju.

Temat V. Patologia podwzgórza i przysadki.

Temat VI. Patologia gruczołu tarczowego.

Temat VII. Patologia nadnerczy.

Temat VIII. Patologia przytarczyc.

Temat IX. Osteoporoza.

Temat X. Patologia gruczołów płciowych.

Temat XI. Patogeneza cukrzycy.

Temat XII. Hematopoeza

Temat XIII. Patologia układu czerwonokrwinkowego.

Temat XIV. Patologia układu białokrwinkowego - zmiany ilościowe i jakościowe.

Temat XV. Białaczki.

Temat XVI. Proces hemostazy.

Temat XVII. Skazy krwotoczne.

Temat XVIII. Zakrzepica. Trombofilia.

Temat XIX. Rozsiane krzepnięcie śródnaczyniowe.

Część pierwsza. Patofizjologia ogólna

Temat I. Patofizjologia. Choroba.

Danuta Rość

W Polsce i w innych krajach europejskich dziedzina ta została wyodrębniona z szerszej dziedziny medycyny tj. patologii. Nazwa patologia pochodzi z greckiego słowa „pathos” - choroba, cierpienie i „logos” - nauka. Zatem patologia jest to nauka o chorobie. Zainteresowania patologii są szerokie i obejmują cztery grupy zagadnień dotyczących choroby: przyczyny powstawania choroby (etiologia), przebieg choroby (patogeneza), zmiany strukturalne (patomorfologia) i zmiany czynnościowe (klinika). W Europie patologia obejmuje dwie węższe dziedziny: patomorfologię - zajmującą się zmianami strukturalnymi i ich diagnostyką makroskopową i mikroskopową oraz patofizjologię obejmującą pozostałe aspekty choroby spośród czterech grup zagadnień wcześniej wymienionych.

Etiologia

Jest to nauka o przyczynach i uwarunkowaniach chorób. (greckie eitia- przyczyna, logos- słowo, nauka). Czynniki chorobotwórcze zewnętrzne mogą być: biologiczne (np. bakterie, wirusy, grzyby, pasożyty,), chemiczne (proste związki chemiczne np. kwasy i zasady), fizyczne (uraz, zmiany temperatury, zmiany ciśnienia atmosferycznego, promieniowanie, porażenie prądem) i społeczne (np. stres wynikający ze złych stosunków międzyludzkich). Czynniki chorobotwórcze wewnętrzne to mechanizmy immunologiczne lub neurologiczne.

O chorobach, których przyczyn nie znamy, mówimy - idiopatyczne lub samoistne. Choroba jatrogenna- powstała na skutek niezamierzonego działania lekarza np. chirurgiczne usunięcie wola guzowatego tarczycy może spowodować objawy niedoczynności tego narządu. Czynniki chorobotwórcze mogą mieć charakter złożony np. czynniki meteorologiczne- na człowieka w określony sposób wpływa równocześnie temperatura otoczenia, wilgotność powietrza, stężenie tlenu i dwutlenku węgla w powietrzu itp. Czynniki ryzyka - to zewnątrzpochodne czynniki chorobotwórcze sprzyjające powstawaniu niektórych chorób np. palenie tytoniu sprzyja istotnie powstawaniu raka płuca i chorób naczyniowych.

Patogeneza

Jest nauką o mechanizmach rozwoju choroby. Patogeneza choroby obejmuje poszczególne ogniwa tzw. „łańcucha patogenetycznego”, który doprowadza do zaburzeń składających się na pełny obraz choroby. Elementy łańcucha patogenetycznego zależą od czynnika patogennego i od właściwości organizmu. Procesy patogenetyczne zachodzą na wielu poziomach regulacji ustroju - od poziomu molekularnego, poprzez subkomórkowy, komórkowy, tkanek, układów aż do ogólnoustrojowych procesów integracyjnych organizmu.

Choroba jest procesem dynamicznym o niepowtarzalnym przebiegu charakterystycznym wyłącznie dla danego organizmu, który funkcjonuje w określonych warunkach i podlega określonym wpływom.

Sanogeneza

Jest nauką o mechanizmach zjawisk, których celem jest eliminacja zmian chorobowych. Opisuje procesy odpowiadające za stwierdzane objawy kliniczne w przebiegu różnych chorób.

2.Choroba

Zdrowie i choroba pozostawały w sferze zainteresowań człowieka od dawna, ponieważ są ważnym aspektem jego życia. Dawne pojmowanie zdrowia jest naiwne, zależne od nikłego stopnia rozwoju nauk medycznych. Ojciec medycyny Hipokrates z Kos (460- 377 rok p.n.e) uważał, że zdrowie to prawidłowy stosunek podstawowych płynów ustrojowych (krew, śluz, żółć i czarna żółć), natomiast przewaga któregoś z nich powodowała chorobę. Asklepiades (120- 56 r.p.n.e.) był zdania, że choroba jest skutkiem zmian w atomach i przestrzeniach międzyatomowych. Według Galena przyczyn chorób należy upatrywać w zmianach jakościowych i ilościowych płynów ustrojowych, zmianach budowy, liczby, rozmieszczenia wielkości jednorodnych (tkanki) i niejednorodnych (narządy) - ich stałych składników oraz w zaburzeniach pneumy- kierującej wszystkimi procesami ustrojowymi, decydującej o sile życiowej.

Współczesna definicja Światowej Organizacji Zdrowia (1974) określa zdrowie jako „stan pełnego dobrego samopoczucia (dobrostan) fizycznego, psychicznego i społecznego, a nie tylko nieobecność choroby czy niedomagania”. Zdrowie to nadrzędna wartość dla każdej jednostki. Dzięki zdrowiu może ona rozwijać się i realizować swoje aspiracje i potrzeby oraz chronić i kształtować lokalne środowisko swojego życia i działalności: pracy i uczenia się, zabawy i wypoczynku.

Według współczesnych poglądów „chorobę należy uważać za złożony łańcuch wzajemnie ze sobą powiązanych zjawisk czynnościowych i morfologicznych, jako następstw bezpośrednich uszkodzeń organizmu przez czynnik chorobotwórczy, a także zjawisk odczynowych, obronnych i przystosowawczych oraz zaburzeń regulacji” (Billewicz- Stankiewicz).

Organizm człowieka jest systemem otwartym. Znaczy to, że funkcjonuje on dzięki wymianie gazów i biomasy ze środowiskiem go otaczającym. Do życia człowieka niezbędne jest pobieranie tlenu i produktów pokarmowych z otoczenia a wydalanie dwutlenku węgla i produktów przemiany do środowiska. Środowisko, w którym człowiek żyje ma na niego znaczący wpływ korzystny lub niekorzystny, i w dużej mierze decyduje o jego zdrowiu lub chorobie.

Pomiędzy organizmem człowieka a jego środowiskiem wykształciła się dynamiczna równowaga określana jako ”homeostaza”. Polega ona na tym, że mimo zmian środowiska człowieka liczne mechanizmy regulacyjne jego organizmu zapewniają funkcjonowanie ustroju nie powodując dezintegracji systemu jakim jest człowiek. Jest to możliwe dzięki temu, iż działania narządów i tkanek organizmu zapewniają jego funkcjonowanie w warunkach „homeostazy wewnętrznej” ustroju człowieka.

Homeostaza ustroju człowieka to zdolność organizmu człowieka do utrzymania w dynamicznej równowadze stałości środowiska wewnętrznego mimo niekorzystnych zmian otaczającego go środowiska zewnętrznego. Środowisko wewnętrzne człowieka to płyn zewnątrzkomórkowy obejmujący płyn śródmiąższowy i osocze krwi. W warunkach zdrowia parametry określające to środowisko wewnętrzne pozostają względnie stałe. Wahania są niewielkie - jest to równowaga homeostatyczna. Liczne narządy i układy zapewniają utrzymanie stałości środowiska wewnętrznego ustroju człowieka.

W środowisku człowieka znajdują się przeróżne czynniki, które zmierzają do zakłócenia homeostazy wewnętrznej ustroju. Są to czynniki chorobotwórcze zewnętrzne, a mianowicie:

1. biologiczne: wirusy, priony, riketsje, bakterie, pasożyty, grzyby, substancje białkowe o charakterze antygenów, toksyny pochodzenia bakteryjnego

2. fizyczne: różne formy promieniowania, prąd elektryczny, wysoka lub niska temperatura, podwyższone lub obniżone ciśnienie atmosferyczne, uraz mechaniczny, fale akustyczne, wibracje itp.

3. chemiczne: kwasy, ługi, szkodliwe chemikalia, toksyczne gazy, zanieczyszczenia wody, powietrza i gleby, leki (efekty niepożądane, skutki przedawkowania), etanol, palenie tytoniu,

4. społeczne: np. stres jako skutek złych stosunków międzyludzkich, niedożywienie, niedobory witaminowe, skutki zaniedbań higieny osobistej.

Czynniki w/w wywołują reakcje organizmu w postaci odczynów regulacyjnych biochemicznych i nerwowo- humoralnych, których celem jest zminimalizowanie zaburzeń i zachowanie stałości środowiska wewnętrznego. Odczyny regulacyjne uruchamiane są na wszystkich poziomach : molekularnym, subkomórkowym, komórkowym, na poziomie tkanek i układów aż po integracyjną regulację humoralną i nerwową. Regulacja na poziomie molekuł i komórek odbywa się w oparciu o reakcje chemiczne i biochemiczne, natomiast w regulacji układowej zasadnicze znaczenie ma sprzężenie zwrotne. Jeżeli czynnik patogenny nie działa nazbyt długo a jego nasilenie nie przekracza możliwości wyrównawczych ustroju - to uruchomione mechanizmy doprowadzają do normalizacji zaburzonej funkcji.

Organizm człowieka może znaleźć się w szczególnie niekorzystnych warunkach. Wówczas możliwe jest uruchomienie tzw. mechanizmów przystosowawczych. Zdolności przystosowawcze ustroju są bardzo odmienne u poszczególnych osób, co jest uwarunkowane genetycznie zarówno pod względem anatomicznym i strukturalnym. Przetrwanie organizmu w zmiennych warunkach otoczenia zależy od zdolności przystosowania się (adaptacji). Jest to ogół odczynów czynnościowych i strukturalnych zmierzających do zachowania homeostazy ustroju czyli utrzymania stałego środowiska wewnętrznego i optymalnej czynności ustroju w warunkach długotrwałego działania na ustrój niekorzystnych czynników środowiskowych.

Procesy regulacyjne zaangażowane są w bieżącym utrzymaniu dynamicznej równowagi homeostazy i są odpowiedzią organizmu na bodźce nagłe i krótkotrwałe, natomiast mechanizmy przystosowawcze są wyzwalane przez bodźce działające dłużej i ze zwiększoną mocą. Mechanizmy przystosowawcze związane są ze zwiększonym wydatkiem energii a więc znaczniejszą eksploatacją organizmu.

Jeżeli ustrój znajduje się pod wpływem szczególnie silnego bodźca, który może go uszkadzać lub wyzwalać szczególnie silne reakcje organizmu - staje się niemożliwe utrzymanie homeostazy wewnętrznej ustroju a reakcje ustroju wychodzą znacznie poza zakres odczynów regulacyjnych czy mechanizmów przystosowawczych. W takich warunkach rozwija się choroba, kiedy odczyny regulacyjne są zaburzone i nieefektywne w zakresie kontrolowania homeostazy wewnętrznej środowiska wewnętrznego człowieka. Po przekroczeniu granicy możliwości utrzymania homeostazy wewnętrznej ustroju, procesy regulacyjne zmierzające do wyrównania zaburzonej równowagi homeostatycznej stają się niewystarczające - regulacja prawidłowa przechodzi w regulację patologiczną tj. dysregulację.

Nozologia ogólna

Jest nauką o chorobie w ogólności. Wykrywa, opisuje cechy wspólne dla różnych grup chorób, porządkuje je i bada prawa, jakim one podlegają.

Choroba organiczna- to taka, w której podłożem zmian czynnościowych są zmiany strukturalne (anatomiczne). Uszkodzenia anatomiczne niełatwo cofają się. W tkankach lub narządach pozostają zmiany strukturalne.

Choroba czynnościowa- nie stwierdza się uchwytnych zmian organicznych. Zmiany patologiczne mają charakter czynnościowy; po ustąpieniu choroby nie ma pozostałości morfologicznych.

Podstawowe pojęcia związane z chorobą

Symptomatologia- nauka o objawach choroby

Objawy podmiotowe- subiektywne,

Objawy przedmiotowe- obiektywne

Okres wylęgania (stadium incubationis)- okres pomiędzy zadziałaniem czynnika patogennego a pojawieniem się objawów choroby

Okres utajenia - okres wylęgania w chorobach zakaźnych

Objawy prodromalne (prodroms, zwiastuny)- nieswoiste objawy subiektywne i obiektywne zapowiadające wystąpienie pełnych i swoistych objawów choroby

Okres narastania objawów (stadium incrementi)- stopniowe pojawianie się objawów choroby

Okres pełnego rozwoju choroby (stadium manifestationis)- okres występowania wszystkich objawów choroby

Okres największego nasilenia choroby , szczyt (stadium acmes)

Okres ustępowania objawów (stadium decrementi)

Ustępowanie choroby łagodne - per lysin, lysis

Ustępowanie choroby nagłe tzw. przełom - per crisin, crisis

Przebieg choroby ostry ( morbus acutus)- choroba o nagłym początku, znacznym nasileniu i najczęściej o krótkim czasie trwania

Przebieg choroby przewlekły (morbus chronicus) - początek choroby powolny, czas trwania długi, objawy nasilają się w czasie trwania choroby; taka choroba może prowadzić do wyniszczenia organizmu.

Choroba podostra (morbus subacutus)- postać pośrednia

Zwolnienie choroby lub zaostrzenie (remissio lub exacerbatio) - w toku choroby okresy mniejszego nasilenia objawów i powrotu z dużą intensywnością

Nawrót, wznowa (recidiva)- choroba pojawia się ponownie po okresie zupełnego ustąpienia objawów

Powikłanie (complicatio)- nowa osobna choroba pojawiająca się wskutek zmian w wyniku istniejącej lub przebytej choroby

Powrót do stanu nienaruszonego (restituto ad integrum)- wyzdrowienie zupełne

Trwałe następstwa choroby (restituto cum defectu)- pozostawienie trwałych strukturalnych następstw choroby

Zejście śmiertelne (exitus letalis)- choroba kończy się śmiercią

Danuta Rość

Zapalenie jest to zespół zmian wstecznych, zaburzeń w krążeniu i zmian postępowych, stanowiących miejscową odpowiedź żywej tkanki na działanie czynników szkodliwych zewnątrzpochodnych lub wewnątrzpochodnych. Zapalenie jest odczynem obronnym, a zespół mechanizmów składających się na proces zapalny zmierza do zlokalizowania i wyeliminowania patogenu (czynnika szkodliwego), i następowego wygojenia i wyzdrowienia.

W przebiegu zapalenia, ze względu na intensywność objawów i czas trwania, wyróżnia się fazę ostrą i przewlekłą. Fazę ostrą cechuje znaczna intensywność objawów i czas trwania rzędu kilku sekund do kilku lub kilkunastu godzin, jest ona wczesną odpowiedzią ustroju na czynnik uszkadzający. Fazę przewlekłą charakteryzuje mała intensywność objawów, często brak klasycznych objawów zapalenia i czas trwania mierzony w tygodniach i latach. Faza przewlekła może być kolejnym etapem zapalenia po fazie ostrej lub postępować przewlekle od początku tj. od momentu zadziałania patogenu.

Patogeny zewnątrzpochodne obejmują m.in.:

1.czynniki fizyczne: uraz mechaniczny, wysoka lub niska temperatura, promieniowanie magnetyczne, elektryczne, jonizujące

2.czynniki chemiczne: proste związki chemiczne, kwasy, zasady, związki organiczne,

3.czynniki biologiczne: bakterie, wirusy, grzyby, pasożyty,

4.czynniki immunologiczne: antygeny, przeciwciała, kompleksy immunologiczne

Patogeny wewnątrzpochodne to mechanizmy immunologiczne np. odporność komórkowa i reakcje neurologiczne.

Odpowiedzią żywej tkanki na czynnik uszkadzający jest pojawienie się w miejscu zapalenia komórek zapalnych.

W procesie zapalnym biorą udział komórki uwalniające substancje zawarte w ich ziarnistościach cytoplazmatycznych, tzw. mediatory zapalenia, które odpowiedzialne są za mechanizmy i reakcje występujące w czasie procesu zapalnego. Mediatory zapalenia mogą mieć także pochodzenie osoczowe, gdzie obecne są w formie białek prekursorowych, a ich aktywacja odbywa się pod wpływem enzymów proteolitycznych.

Komórki zapalne Neutrofile Są to główne komórki wczesnej fazy zapalenia. Po opuszczeniu szpiku przez około 6 godzin przebywają we krwi, skąd w odpowiedzi na bodziec chemotaktyczny płynący z miejsca powstałego uszkodzenia gromadzą się w tej okolicy tkanki. Neutrofile wyposażone są w białka adhezyjne (integryny), które umożliwiają wędrówkę po powierzchni śródbłonka naczyniowego i przybycie do miejsca uszkodzenia. Granulocyty obojętnochłonne rozpoznają mikroorganizmy dzięki odpowiednim receptorom na powierzchni tych komórek po uprzednim ich otoczeniu opsoninami - białkami dokonującymi zmian w błonie komórkowej mikroorganizmów. Opsonizacja błon komórkowych drobnoustrojów umożliwia ich przyleganie do błony komórkowej granulocytów i następowe wchłonięcie do wnętrza komórki zapalnej. Ziarnistości granulocytów zawierają liczne enzymy (mieloperoksydaza, kwaśne hydrolazy, kolagenazy, fosfataza alkaliczna) umożliwiające zniszczenie pochłoniętych drobnoustrojów czy obcego białka. Komórki te mają także zdolność do syntezy tlenku azotu (NO). W procesie zapalnym NO funkcjonuje jako wolny rodnik i jest cytotoksyczny dla pewnych drobnoustrojów, ale także dla komórek nowotworowych. Do układów wytwarzających inne rodniki tlenowe należą układy enzymatyczne: dysmutazy ponadtlenkowe, katalazy, peroksydaza glutationu. W wyniku ich działania powstają związki silnie bakteriobójcze: rodnik wodorotlenowy, tlen singletowy (O-), kwas podchlorawy i chloraminy. Mastocyty (komórki tuczne)

Dojrzałe mastocyty występują wyłącznie w tkankach. Często są pierwszymi komórkami inicjującymi reakcję zapalną. Znajdują się w tkance łącznej wzdłuż naczyń i nerwów oraz w miejscach kontaktu ustroju ze środowiskiem zewnętrznym (skóra, błona śluzowa jelit, śluzówki dróg oddechowych).

Mastocyty uwalniają liczne mediatory jak: histamina, leukotrieny z grupy C, D i E, prostaglandyna D2, ECF- A (eosynophilic chemotactic factor type A - czynnik chemotaktyczny dla eozynofilów typu A), adenozyny a także enzymy: tryptaza i chymaza. Po pobudzeniu wytwarzają i wydzielają cytokiny jak: Il-4, Il-5, Il-6, Il-8, Il-13 ale także GM- CSF (patrz temat XII). Powodują aktywację i gromadzenie leukocytów w miejscu uszkodzenia i w ten sposób mogą nasilać proces zapalny.

We krwi występują jako limfocyty B i T. Komórki te biorą udział w przewlekającym się procesie zapalnym. Są mało ruchliwe, ale mogą wiązać rozpuszczalne antygeny. Limfocyty B po kontakcie z obcym antygenowo białkiem ulegają przeobrażeniu w plazmocyty - komórki zdolne do wytwarzania immunoglobulin. Są ważnym elementem odpowiedzi odpornościowej humoralnej swoistej ze względu na antygen, z którym się kontaktowały. Limfocyty T biorą udział w odpowiedzi komórkowej.

Limfocyty produkują liczne mediatory wpływające na stan immunologiczny ustroju. Poprzez uwalnianie .mogą aktywować granulocyty obojętnochłonne i makrofagi (patrz poniżej) nasilając ich właściwości fagocytowania obcego białka i drobnoustrojów oraz czynniki hamujące ich zdolność poruszania się zatrzymując je w miejscu zapalenia. Uwalniają interferon o właściwościach hamowania replikacji wirusów i limfotoksynę zdolną do niszczenia obcych komórek. Wydzielają także czynniki chemotaktyczne gromadzące różne komórki zapalne w miejscu uszkodzenia.

Są komórkami powstałymi z limfocytów B po kontakcie z antygenem i mają zdolność syntetyzowania immunoglobulin, skierowanych przeciw określonym obcym antygenom..

Biorą udział w procesie zapalnym ostrym i przewlekłym. Zawierają mediatory powodujące włączanie się do zapalenia mechanizmów inicjujących proces krzepnięcia krwi. Są to: serotonina, adenozyna, tromboksan A2 a także histamina. Błona komórkowa płytek jest bardzo podatna na działanie wielu bodźców (czynniki immunologiczne, kolagen, ADP, trombina, trypsyna, serotonina, aminy katecholowe), co powoduje adhezję płytek krwi do powierzchni ujemnie naładowanych (kolagen warstwy podśródbłonkowej), ich agregację i reakcję uwalniania substancji zawartych w wewnątrzkomórkowych ziarnistościach płytek. Fosfatydylcholina i fosfatydylseryna błon płytkowych (PF3) odpowiada za aktywację białek osoczowego układu krzepnięcia krwi. Uwalniane z płytek czynniki chemotaktyczne i wzrostowe decydują o interakcji płytek krwi z innymi komórkami zapalnymi jak: granulocyty obojętnochłonne, monocyty/makrofagi, fibroblasty, a substancje naczynioruchowe i nasilające przepuszczalność odpowiadają za napływ krwi do ogniska zapalnego.

6. Komórki śródbłonka naczyń

Na przebieg procesu zapalnego znaczący wpływ ma stan czynnościowy naczyń (skurcz, rozkurcz, przepuszczalność) oraz metabolizm komórek śródbłonka i ich zdolność do wytwarzania i wydzielania licznych biologicznie czynnych substancji. Komórki śródbłonkowe posiadają właściwości antykoagulacyjne (antytrombina, siarczan heparanu, układ białka C i S/trombomodulina), prokoagulacyjne (synteza niektórych czynników krzepnięcia, ekspozycja kolagenu błony podstawnej dla działania płytek krwi i aktywacji czynników krzepnięcia aktywacji drogą wewnątrzpochodną i zewnątrzpochodną) i profibrynolityczne (synteza tkankowego aktywatora plazminogenu, hamujący wpływ na inhibitor aktywatora plazminogenu tupu 1 - PAI-1 układu białko C i S / trombomodulina).

W początkowym okresie procesu zapalnego przeważają czynniki prokoagulacyjne.

Komórki śródbłonkowe ze względu na interakcje z komórkami krwi ( płytki , monocyty, granulocyty) przy współudziale białek adhezyjnych oraz reagowanie na wiele mediatorów odczynu zapalnego są ważnym elementem reakcji zapalnej choć o charakterze stacjonarnym

Jest to zdolność przechodzenia komórek zapalnych z krwi krążącej w świetle naczynia poprzez śródbłonek wyściełający jego światło do warstwy podśródbłonkowej i do płynu zewnątrzkomórkowego. Pod wpływem wazoaktywnych mediatorów zapalenia takich, jak histamina czy bradykinina, dochodzi do gromadzenia się białek adhezyjnych na powierzchchni śródbłonka i zwiększenia odstępów pomiędzy komórkami śródbłonkowymi do 0,1 -0,4 m. W pierwszym etapie migracji neutrofile za pomocą białek adhezyjnych przyczepiają się do śródbłonka naczyniowego, są aktywowane a następnie przechodzą przez przestrzenie pomiędzy komórkami śródbłonkowymi do warstwy podśródbłonkowej. Limfocyty T po pobudzeniu migrują do miejsc zapalnych, a limfocyty B osiadają w tkance limfatycznej. Komórki zgromadzone w miejscu zapalenia uwalniają czynniki chemotaktyczne.

2. Chemotaksja

Jest to zjawisko poruszania się komórek zgodnie ze stężeniem danej substancji (przyciąganie w kierunku wysokiego stężenia tej substancji- chemotaksja dodatnia, odpychanie - chemotaksja ujemna). Czynniki chemotaktyczne mogą mieć pochodzenie egzogenne: fragmenty rozpadłych komórek, toksyny bakteryjne i endogenne: składniki dopełniacza (patrz poniżej), produkty utleniania lipidów oraz cytokiny (Il-8). Czynnik chemotaktyczny wiąże się z receptorami błony komórkowej makrofaga lub granulocytu obojętnochłonnego, który zmienia swój kształt i zaczyna się poruszać wysuwając pseudopodia w określonym kierunku i pociągając resztę komórki.

Układ dopełniacza obejmuje 28 białek współdziałających ze sobą w celu zniszczenia obcej komórki. Aktywacja dopełniacza może odbywać się drogą klasyczną poprzez kompleksy antygen- przeciwciało, antygeny powierzchniowe, białko C- reaktywne i enzymy proteolityczne jak plazmina czy kalikreina i polega na odszczepieniu C3 składowej układu dopełniacza przy związaniu C1 składowej z przeciwciałami.. Aktywatorami drogi alternatywnej są polisacharydy ścian komórkowych bakterii, wirusy i zakażone przez nie komórki, grzyby i pierwotniaki. W drodze alternatywnej uczestniczy properdyna i składnik C3 dopełniacza.

Receptory dla poszczególnych składników układu dopełniacza, występujące na komórkach układu immunologicznego i komórkach nabłonka, decydują o udziale tych komórek w procesie fagocytozy i lizie komórek, ale także umożliwiają indukcję swoistej odpowiedzi immunologicznej. Układ dopełniacza ma zasadnicze znaczenie w rozpoczęciu procesu zapalnego, bowiem jego aktywacja doprowadza do uwolnienia kinin, histaminy, do tworzenia czynników chemotaktycznych. Najważniejsze funkcje tego układu to: aktywacja komórek posiadających zdolności do fagocytozy (granulocyty obojętnochłonne, makrofagi), degranulacja komórek tucznych i bazofilów, opsonizacja i eliminacja komórek oraz działanie cytotoksyczne w stosunku do komórek prowadzące do ich lizy.

Kininy - kalidyna i bradykinina, posiadają zdolność pobudzenia receptorów bólowych, zwiększają przepuszczalność ścian naczyniowych, rozszerzają naczynia krwionośne, mają działanie chemotaktyczne i pobudzają limfocyty T.

Układ kininowy jest aktywowany przez czynnik Hagemana (XII) po jego zetknięciu z ujemnie naładowaną powierzchnią np. ze ścianą naczynia pozbawioną śródbłonka naczyniowego (kolagen jest aktywatorem czynnika XII). Powstająca w efekcie przemian w układzie kinin - bradykinina odpowiedzialna jest za wymienione powyżej reakcje, a także aktywuje neutrofile i makrofagi. Poprzez stymulację uwalniania chemokin przedłuża i potęguje proces zapalny, co powoduje przejście ostrego zapalenia w proces przewlekły.

Uruchomienie procesu krzepnięcia krwi jest jednym z elementów odczynu zapalnego, a zasadniczą rolę w nim odgrywają płytki krwi, komórki śródbłonka naczyniowego, białka adhezyjne oraz białka osoczowego układu krzepnięcia krwi (patrz temat XVI). Inicjujący go czynnik Hagemana równocześnie uruchamia proces fibrynolizy, układ kinin i ma wpływ na układ dopełniacza. Czynnik Hagemana nasila przepuszczalność naczyń krwionośnych a powstające pośrednie aktywne białka w procesie krzepnięcia mogą działać jako czynniki chemotaktyczne (fibryna).

W obrazie klinicznym cechuje go pięć głównych objawów miejscowych: zaczerwienienie (rubor), ból (dolor), obrzęk (tumor), zwiększona ciepłota (calor ) i upośledzenie funkcji (functio laesa).

Zaczerwnienie powstaje jako efekt rozszerzenia naczyń pod wpływem mediatorów naczynioruchowych (serotonina, histamina, bradykinina). Podwyższona ciepłota jest wynikiem nasilonego przepływu krwi w miejscu zapalenia. Ból powstaje na skutek podrażnienia zakończeń nerwowych przez ucisk obrzękniętej tkanki i mediatiory zapalne (kalidyna, bradykinina). Upośledzenie czynności narządu to wynik jego uszkodzenia przez czynnik powodujący odczyn zapalny oraz uwalniane w procesie zapalnym mediatory zapalenia zwłaszcza te o charakterze enzymów proteolitycznych.

Odczyny zapalne ogólne

Bardzo często organizm reaguje na zapalny czynnik uszkadzający uruchamiając odczyny ogólne w postaci podwyższonej ciepłoty całego ciała, zwiększonej we krwi leukocytozy, syntezy białek ostrej fazy a w przewlekającym się procesie zapalnym uruchamiając odczyny immunologiczne. Podwyższona ciepłota ciała jest wynikiem pobudzania ośrodka termoregulacyjnego przez cytokiny zapalne (Il-6) uwalniane przez komórki zapalne (granulocyty obojętnochłonne, makrofagi). Podwyższona leukocytoza (zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi powyżej 10000/l) jest spowodowana stymulującym działaniem na szpik kostny cytokin (Il-3, GM- CSF) pochodzących z komórek zapalnych zgromadzonych w miejscu uszkodzenia Reaguje on wzmożoną proliferacją leukocytów, które są wyrzucane do krwi krążącej. Białka ostrej fazy są elementem niespecyficznej reakcji układu immunologicznego w odpowiedzi na płynący z miejsca zapalenia bodziec. Jest to grupa białek syntetyzowanych głównie w wątrobie w przebiegu ostrych i przewlekłych stanów zapalnych, chorób zakaźnych, matrwicy (uraz, zawał mięśnia sercowego, nerki czy płuca) oraz w chorobie nowotworowej. Makrofagi, które w tych procesach uległy aktywacji, uwalniają interleukinę -1 (Il-1) i czynnik martwicy nowotworów (TNF tumor necrosis factor). Mediatory te oddziaływują na komórki somatyczne (komórki śródbłonka naczyń, fibroblasty), które wydzielają wówczas interleukinę -6 (Il-6). Jest to główny induktor genów odpowiedzi zapalnej i immunologicznej organizmu. Cytokiny Il-1, Il-6 i TNF aktywują w hepatocytach geny białek ostrej fazy. Zasadnicza część białek ostrej fazy ma charakter inhibitorów proteaz (alfa1 inhibitor proteaz, białko C reaktywne, alfa 2 makroglobulina), a ich rola polega na zahamowaniu działania proteaz uwalnianych w procesie zapalnym. Proteazy pochodzące z komórek zapalnych, obok niszczenia obcego białka powodują destrukcję własnych tkanek, a powstałe białka ostrej fazy o cechach inhibitorów, proces ten wytłumiają. Inna rola białek ostrej fazy to transport jonów lub innych białek np. haptoglobina jest białkiem nośnikowym hemoglobiny pozakrwinkowej a ceruloplazmina atomów miedzi.

2. Nowotwór jako choroba genomu

W organizmie wielokomórkowym rozrost tkanek znajduje się pod ścisłą kontrolą. Komórki proliferują tylko w sytuacji zapotrzebowania na nie, w odpowiedzi na zewnętrzny bodziec. Jest on sygnałem do podziałów określonych komórek. Wytworzone komórki w ilości stosownej do aktualnych potrzeb ustroju, powodują włączenie się mechanizmu hamowania ich proliferacji. W sytuacji prawidłowej proces tworzenia nowych komórek pozostaje w ścisłej relacji z procesem apoptozy. Jest to zaprogramowana śmierć komórki, która po wypełnieniu swojej funkcji ulega samoistnie destrukcji. Za namnażanie komórek oraz hamowanie ich proliferacji oraz za proces apoptozy odpowiadają tzw. białka regulacyjne. Wyłamanie się spod tej kontroli i niczym niepohamowana proliferacja jest istotą transformacji nowotworowej. Komórka stransformowana dzieli się ciągle samoistnie bez stymulującego wpływu czynników wzrostowych, kontaktów międzykomórkowych i określonych relacji z podłożem. Transformacja nowotworowa jest wynikiem mutacji w genach kodujących białka regulacyjne, które uczestniczą w kontroli wzrostu, różnicowania komórki i jej gotowości do podziałów komórkowych. W przeważającej większości mutacje odpowiedzialne za powstanie i rozwój nowotworu są mutacjami somatycznymi (mutacja zachodzi w komórkach ciała, i nie jest przekazywana potomstwu- nie dotyczy komórek płciowych). Proces karcinogenezy jest wieloetapowy. Pojawianie się kolejnych cech komórki nowotworowej jak: niekontrolowany wzrost, zdolność do inwazji miejscowej, a następnie odległej jest stopniowe określa się mianem progresji nowotworu. W procesie nowotworzenia udział zasadniczy mają protoonkogeny i geny supresorowe. Znacząca jest rola genów naprawy DNA (należących do grupy genów supresorowych) oraz genów kontrolujących proces apoptozy, z których część ma charakter onkogenów, a większość jest zaliczana do genów supresorowych.

Protoonkogeny kodują białka odpowiedzialne za proliferację komórkową. Wzrost i podział komórki następuje po bodźcu, którym jest czynnik wzrostowy. Reaguje on z właściwym receptorem znajdującym się na błonie komórkowej. Sygnał zostaje przekazany do wnętrza cytoplazmy a następnie do jądra komórkowego. Protoonkogeny kodują następnie czynniki transkrypcyjne odpowiedzialne za aktywację odpowiednich odcinków DNA, co doprowadza do powstania białka regulującego wzrost i podziały komórki. W prawidłowo działającej komórce produkcja białka regulacyjnego pozostaje pod ścisłą kontrolą.