UKŁAD ENDOKRYNOLOGICZNY
ZABURZENIA CZYNNOŚCI
I ICH LECZENIE
Substancje - wytwarzane i wydzielane przez wyspecjalizowane (wewnątrzwydzielnicze) komórki gruczołowe - wywołują swoiste działania w komórkach docelowych.
Tego rodzaju chemiczne nośniki informacji nazywa się hormonami.
Chemiczna struktura hormonów.
Podział hormonów według struktury chemicznej:
hormony peptydowe lub białkowe (hormony pod-wzgórza, przysadki, przytarczyc, grasicy, wysp trzustkowych Langerhansa, przewodu pokarmowego, wątroby, nerek i przedsionków serca),
hormony steroidowe (hormony nadnerczowe i hormony płciowe),
analogi hormonów steroidowych (hormony z grupy witaminy D)
hormony pochodne aminokwasu tyrozyny (hormony rdzenia nadnerczy i gruczołu tarczowego).
Miejsca wytwarzania hormonów. Większość hormonów jest syntetyzowana w gruczołach pochodzenia nabłonkowego, które wydzielają je poprzez otwory w śródbłonku włośniczek do krwiobiegu i dlatego są one określane jako gruczoły wewnątrz-wydzielnicze (endokrynne). Hormony są także syntetyzowane w specjalnych grupach komórek, jak również pojedynczych komórkach narządów, które spełniają przede wszystkim inne funkcje.
Narządy (części narządów) wytwarzające hormony to:
międzymózgowie,
przysadka,
tarczyca,
gruczoły przytarczyczne,
grasica,
wyspy trzustkowe Langerhansa,
nadnercza,
komórki śródmiąższowe (Leydiga) i komórki Sertolego w jądrach,
jajnikowe pęcherzyki i ciałka żółte
łożysko u kobiet w ciąży.
Regulacja hormonalna.
Reakcje zachodzące za pośrednictwem hormonów przebiegają wielotorowo według jednolitego schematu, który charakteryzuje się trzystopniową strukturą hierarchiczną: w tym przypadku centralnym narządem regulacji jest podwzgórze. Wytworzony tam hormon uwalniający (liberyna) wywołuje syntezę i uwalnianie innego hormonu w przysadce. Z kolei ten hormon wywiera wpływ na obwodowy gruczoł wewnątrzwydzielniczy i dlatego jest nazywany hormonem gruczołotropowym (lub skrótowo tropowym). Hormon działający tropowo na gruczoł pobudza w obwodowym gruczole wytwarzanie i wydzielanie efektorowego hormonu, który z krwiobiegiem ulega dystrybucji w organizmie i wyzwala pożądaną reakcję w komórkach posiadających właściwe receptory hormonalne.
Hormonu tarczycy
Gruczoł tarczowy jest niezbędny dla wielu
procesów fizjologicznych. Wydziela on trzy główne
hormony:
tyroksynę - T4 (aminokwas zawierający w cząsteczce cztery atomy jodu)
trijodotyroninę - T3 (aminokwas z wbudowanymi trzema atomami jodu)
kalcytoninę (peptyd o 32 aminokwasach).
T4 i T3 mają kluczowe znaczenie dla prawidłowego wzrostu i rozwoju oraz dla przemiany energetycznej organizmu.
Kalcytonina bierze udział w kontroli stężenia wapnia w osoczu.
Głównymi etapami na drodze syntezy,
magazynowania i wydzielania hormonów tarczycy
są:
wychwyt jodu nieorganicznego i aminokwasu tyrozyny z krwi krążącej przez komórki nabłonka pęcherzyków tarczycy
synteza trijodotyroniny i tyroksyny wewnątrz komórek nabłonka pęcherzyków tarczycy
magazynowanie hormonów T3 i T4 wewnątrz pęcherzyków tarczycy w postaci związanej z tyreoglobuliną
uwalnianie do krwi hormonów T3 i T4 w wyniku odczepiania ich od tyreoglobuliny w komórkach nabłonka pęcherzyków tarczycy.
Działanie hormonów tarczycy
Fizjologiczne efekty hormonów tarczycy można
podzielić na dwie kategorie:
ogólne pobudzenie przemiany materii, zwiększenie zużycia O2 i zwiększenia tempa metabolizmu
wpływ na procesy wzrostu i rozwoju.
We wnętrzu komórek T4 ulega przekształceniu w T3, która wchodzi w interakcję z receptorem jądrowym; receptor ten powoduje represję procesów transkrypcji, gdy nie jest
związany z T3, zaś aktywuje procesy transkrypcji, kiedy jest związany z T3.
Etap końcowy metabolizmu hormonów tarczycy polega na dejodowaniu, dezaminacji oraz sprzęganiu w organizmie z kwasem glukuronowy i siarkowym; procesy te zachodzą głównie w wątrobie, a hormony w postaci wolnej i sprzężonej są częściowo wydzielane z żółcią, zaś częściowo z moczem.
W organizmie znajduje się duża pula T4 ; charakteryzuje się ona wolnym obrotem i znajduje się głównie w krążeniu.
W organizmie znajduje się mała pula T3; charakteryzuje się ona szybkim obrotem i jest zlokalizowana przede wszystkim wewnątrzkomórkowo.
Zaburzenia czynności tarczycy
Nadczynność tarczycy (tyreotoksydoza), w tym wole rozlane toksyczne i wole guzkowe toksyczne.
Tyreotoksydoza - nadmiar krążących hormonów tarczycy, prowadzi do:
- zwiększenia tempa metabolizmu
- wzrostu temperatury ciała
- nadmiernego pocenia się
- znacznej wrażliwości na ciepło;
występują także:
- drażliwość
- drżenie mięśniowe
- łatwe męczenie się
- zwiększone łaknienie z towarzyszącym spadkiem masy ciała.
Istnieją różne rodzaje nadczynności tarczycy, lecz często
spotykane to:
wole rozlane toksyczne (zwane również chorobą Gravesa-Basedowa lub wolem połączonym z wytrzeszczem)
wole guzkowe toksyczne.
Uwaga:
Lek antyarytmiczny, amiodaron (Cordarone, Opacorden), charakteryzuje się dużą zawartością jodu i może powodować wystąpienie zarówno nadczynności jak i niedoczynności tarczycy.
Niedoczynność tarczycy występuje przy zmniejszeniu aktywności hormonów tarczycy, a w ciężkich przypadkach prowadzi do obrzęku śluzowatego.
Niedoczynność spowodowana czynnikami natury immunologicznej, objawy to:
- obniżenie tempa przemiany materii
- spowolnienie mowy
- niski i chrapliwy głos
- letarg
- wolna czynność serca
- wrażliwość na zimno
- osłabienie sprawności umysłowej
u pacjentów może wystąpić także charakterystyczne
pogrubienie skóry, które nazywamy obrzękiem
śluzowatym.
Uwaga:
leczenie nowotworów gruczołu tarczowego przy zastosowaniu promieniotwórczego jodu może być przyczyną niedoczynności tarczycy,
- występowanie niedoczynności tarczycy w okresie rozwojowym, spowodowane wrodzonym brakiem lub niedorozwojem gruczołu tarczowego, powoduje wystąpienie kretynizmu (spowolnienie wzrostu oraz upośledzenie umysłowe).
Wole proste, nietoksyczne
długotrwały niedobór jodu w diecie powoduje zwiększenie stężenia hormonu tyreotropowego w osoczu, a w rezultacie prowadzi do powiększenia tarczycy
inną przyczyną może być spożywanie pokarmów wolotwórczych (np. kłącze manioku)
Powiększony gruczoł tarczowy zazwyczaj jest w stanie wytwarzać prawidłową ilość hormonów tarczycy; jeśli niedobór jodu jest bardzo znaczny, może również współistnieć niedoczynność tarczycy.
A. Leki stosowane w nadczynności tarczycy
• Promieniotwórczy jod (izotop 131I), podawany doustnie, jest wybiórczo wychwytywany przez gruczoł tarczowy i uszkadza jego komórki; emituje promieniowanie β o małym zasięgu działania, wpływającego tylko na komórki pęcherzykowe tarczycy;
- okres półtrwania 131I wynosi 8 dni (w ciągu 2 miesięcy jego promieniotwórczość praktycznie zanika)
- jest stosowany w pojedynczej dawce, lecz jego cytotoksyczne działanie rozpoczyna się z 1-2-miesięcznym opóźnieniem, maksimum osiąga zaś po kolejnych 2 miesiącach
- w wyniku leczenia promieniotwórczym jodem może dojść do niedoczynności tarczycy szczególnie u pacjentów z chorobą Gravesa (łatwo poddaje się ona leczeniu substytucyjnemu tyroksyną);
- leczenia promieniotwórczym jodem powinno się unikać u dzieci i kobiet w ciąży z powodu potencjalnego zagrożenia uszkodzenia płodu.
Leki tyreostatyczne - stosowane są pochodne tiomocznika (propylotiouracyl) oraz pochodne imidazolu (karbimazol, metimazol) - zmniejszają syntezę hormonów tarczycy;
mechanizm ich działania polega na blokowaniu tyreoperoksydazy, co prowadzi do zmniejszenia procesu jodowania tyreoglobuliny;
leki tyreostatyczne podaje się doustnie;
działania niepożądane - metimazol, jak i propylotiouracyl:
przenikają przez barierę łożyskową
są wydzielane z mlekiem matki
powodują granulocytopenię (częstość występowania 0,1-1,2%, cofa się po zaprzestaniu przyjmowania leku)
występuje wysypka (2-25%)
ból głowy
nudności
żółtaczka
- bóle stawów.
Jod stosowany doustnie w wysokich dawkach przejściowo zmniejsza wydzielanie hormonów tarczycy oraz zmniejsza unaczynienie gruczołu:
jod w organizmie ulega przekształceniu do jodków (I-), podany pacjentom z tyreotoksydazą, objawy ustępują w ciągu 1-2 dni (zostaje zahamowane wydzielanie hormonów tarczycy), po upływie 10-14 dni znacznie zmniejsza się unaczynienie gruczołu (staje się on mniejszy i twardszy
- płyn Lugola (roztwór jodu w wodnym roztworze jodku potasu) podaje się doustnie, szczyt działania po ok. 10 dniach, potem działanie zanika, a nawet może paradoksalnie nasilać objawy nadczynności
działania niepożądane:
odczyny alergiczne takie jak:
◦ obrzęk naczynioruchowy
◦ wysypka, gorączka polekowa
◦ łzawienie, zapalenie spojówek
◦ ból ślinianek
- objawy grypopodobne.
Leki stosowane w niedoczynności tarczycy
Nie istnieją leki swoiście nasilające syntezę lub uwalnianie hormonów tarczycy.
Jednym skutecznym sposobem leczenia jest (o ile niedoczynność tarczycy nie jest spowodowana brakiem jodu) podawanie samych hormonów tarczycy (terapia substytucyjna).
Dostępne leki to:
tyroksyna - wykazuje wszystkie działania endogennej T4 - podaje się ją doustnie
- trijodotyronina (liotyronina) - wykazuje wszystkie działania endogennej T3 - podaje się ją dożylnie.
Działania niepożądane:
- ryzyko wywołania objawów dusznicy bolesnej
- zaburzenia rytmu serca
- niewydolność mięśnia sercowego
- efekty mniej poważnego przedawkowania są bardziej
subtelne; pacjent czuje się dobrze, lecz nasila się
proces resorpcji tkanki kostnej, co może prowadzić do
wystąpienia osteoporoza.
Kliniczne zastosowanie leków działających na gruczoł tarczowy:
Promieniotwórczy jod stosuje się:
jako lek pierwszego rzutu w leczeniu nadczynności tarczycy (szczególnie w USA); nawroty są rzadkie, o ile dawka jest właściwie dobrana
- w leczeniu nawrotu objawów nadczynności tarczycy po uprzednim stosowaniu pochodnych tiomocznika lub zabiegu operacyjnym.
Pochodne imidazolu i tiomocznika stosuje się:
w leczeniu nadczynności gruczołu tarczowego (wole rozlane toksyczne); terapia jest konieczna przynajmniej przez 1 rok; u ponad połowy pacjentów występują nawroty, które można leczyć w kolejnych cyklach leczniczych
jako wstępne postępowanie przed zabiegiem operacyjnym (wole rozlane toksyczne)
- jako część leczenia przełomu tarczycowego (bardzo ciężkiej nadczynności tarczycy); preferuje się propylotiouracyl z powodu jego działania hamującego konwersję T4 do T3 w tkankach.
Hormony tarczycy
- tyroksyna jest stosowana w leczeniu substytucyjnym niedoczynności tarczycy
- liotyronina jest lekiem z wyboru w leczeniu śpiączki w przebiegu obrzęku śluzowatego.
Wskazania. Stosowanie hormonów tarczycy jest wskazane:
jako substytucja przy wszystkich rodzajach niedoczynności tarczycy,
w celu hamowania działania tyreotropiny w przypadku wola z eutyreozą, jak również do profilaktyki wola po operacjach głowy,
razem ze środkami tyreostatycznymi przy nadczynności tarczycy w celu zapobiegania jatrogennej niedoczynności tarczycy.
Hormony tarczycy stosuje się również w leczeniu choroby Hashimoto.
Środkiem z wyboru - z powodu wyrównanego stężenia hormonu wskutek długiego czasu działania - jest tyroksyna. Obecnie nie ma żadnych wskazań do użycia trijodotyroniny oraz kombinacji T4 i T3.
Zaburzenia czynności gruczołu tarczycowego
Schorzenia tarczycy charakteryzują się zmianami wielkości gruczołu tarczowego i/lub jego czynności. Można je podzielić na:
powiększenie tarczycy (wole),
niedoczynność tarczycy (hipotyreozę)
nadczynność tarczycy (hipertyreoze).
Wole
Termin wole oznacza powiększenie objętości tarczycy w wyniku zwiększenia liczby pęcherzyków (rozrost tarczycy). Wtórnie może dojść do zmian czynności grup pęcherzyków, zwapnień i martwicy. Według rodzaju rozrostu rozróżnia się wole rozproszone i guzkowe. Na tej podstawie nie można jednak wnioskować o czynności tarczycy: wole pojawia się przy prawidłowej czynności (wole obojętne), jak również przy niedoczynności i nadczynności tarczycy.
Niedoczynność tarczycy:
niedoczynność tarczycy noworodków,
niedoczynność tarczycy nabytą po urodzeniu się
(bardzo rzadko) obwodową oporność na hormony.
Nadczynność tarczycy:
W przebiegu nadczynności tarczycy występuje wzmożone wydzielanie tyroksyny i trijodotyroniny. Biorąc pod uwagę różne przyczyny należy rozróżniać:
nieimmunogenne,
Immunogenne
nadczynności tarczycy.
Profilaktyka i terapia zaburzeń czynności tarczycy
Skuteczna profilaktyka wola obojętnego jest możliwa przez dostarczanie wystarczającej ilości jodu (jodku) i powinno się ją prowadzić od okresu dojrzewania. Celem farmakologicznej terapii wola obojętnego jest zmniejszenie tarczycy oraz utrzymanie osiągniętego wyniku leczenia (tzw. profilaktyka wtórna). Cel ten można także osiągnąć poprzez podawanie jodku lub kombinacji jodek/tyroksyna (w stosunku 2 :1). W ciągu 6-12 miesięcy można w ten sposób uzyskać zmniejszenie objętości tarczycy przeciętnie o 25-40%. Szczególnie dobre rokowanie dotyczy wola u młodych pacjentów, a także wola o wielkości od małej do średniej i rozsianego. U dzieci i młodzieży leczenie prowadzi się zazwyczaj samym jodkiem, natomiast kombinacją u chorych w wieku powyżej 40 lat i ciężarnych. Przy bardzo dużym wolu zaburzającym czynność sąsiadujących narządów konieczna jest operacja lub - przy przeciwwskazaniu do operacji - radioterapia.
Leczenie hipertyreozy
Celem terapii jest spowodowanie ustąpienia objawów i unikniecie szkodliwych następstw (np. choroby niedokrwiennej serca). Jest to możliwe przez:
podawanie tyreostatyków,
terapię radioaktywnym izotopem jodu oraz
chirurgiczne usunięcie tkanki tarczycy, wydzielającej nadmierne
ilości hormonów.
Środki tyreostatyczne
Tyreostatyki hamują wytwarzanie hormonów lub ich uwalnianie w tarczycy i dlatego mogą być stosowane w terapii nadczynności tarczycy. Według typu mechanizmu działania tyreostatyki dzieli się na następujące grupy:
jony nadchloranu - blokują wychwyt jodku przez tarczycę (środki
hamujące jodowanie tyreoglobuliny);
pochodne tiouracylu i merkaptoimidazolu - blokują przekształcanie
jodku w jod i wskutek tego wbudowanie jodu w prekursory hormonów
tarczycy (środki hamujące jodowanie tyrozyny);
jony jodku I jodjodek potasowy -hamują krótkotrwale uwalnianie
hormonów tarczycy.
Radioaktywny jod
Radioaktywny jod (131I) z okresem półtrwania wynoszącym 8 dni ulega rozpadowi emitując promienie b i g i jest gromadzony w tarczycy w taki sam sposób jak nieradioaktywny jod. Jego radioaktywne promieniowanie, przede wszystkim promienie b, mogą być wykorzystane do niszczenia tkanki tarczycy i wskutek tego do zmniejszenia wytwarzania hormonów tarczycy. Z powodu małego zasięgu promieni b, ich działanie dotyczy prawie wyłącznie tkanki tarczycy, w znikomym stopniu natomiast wpływają na tkanki sąsiadujące. Wystąpienia efektów terapeutycznych należy oczekiwać dopiero po upływie 2- 4 miesięcy.
Oprócz złośliwych nowotworów tarczycy stosowanie radioaktywnego jodu jest wskazane w leczeniu nadczynności tarczycy (czynnościowej autonomii, nawrotów choroby Basedowa, w razie nietolerowania pochodnych tiomocznika) oraz u pacjentów z wolem obojętnym wymagającym terapii.
Terapia przełomu tyreotoksycznego
Przełom tyreotoksyczny jest najcięższą formą nadczynności tarczycy, która zagraża życiu. Może on wystąpić nieoczekiwanie i szybko - w ciągu kilku godzin lub dni. W następstwie ciężkich zaburzeń przemiany materii dochodzi do tachykardii, arytmii, wysokiej gorączki, ciężkich biegunek, wymiotów, a także zaburzeń świadomości i nawet do śpiączki.
Aby wyrównać utratę płynów i soli podaje się pod ścisłą kontrolą wlewy dożylne roztworów glukozy i elektrolitów. Muszą również zostać wyrównane zaburzenia stężenia potasu w surowicy. Hipertermię leczy się metodami fizycznymi (worki z lodem, zimne okłady).
Jeśli nie przeprowadzi się w trybie nagłym operacji tarczycy - leczenie z wyboru - lub nie jest możliwe jej wykonanie, w celu hamowania dalszej syntezy hormonów tarczycy podaje się tyreostatyki, np. tiamazol w dawce 160-240 mg/dz. w ciągłym dożylnym wlewie. Za pomocą plazmaferezy można usunąć krążące we krwi hormony tarczycy związane z białkami osocza. Z powodu często jednocześnie występującej niewydolności kory nadnerczy korzystne jest również stosowanie dużych dawek glikokortykoidów, np. 100-200 mg prednizolonu dziennie i.v. W celu hamowania obwodowego działania hormonów podaje się leki blokujące receptory b, np. 3 razy dziennie 40 mg propranololu.
Wyspy trzustkowe
Trzustka łączy w sobie dwa oddzielne czynnościowe układy:
w komórkach nabłonkowych gruczołów jest wytwarzany sok
trzustkowy, który przez przewód wyprowadzający jest
wydzielany do jelita cienkiego (funkcja zewnątrzwydzielnicza),
specjalne grupy komórek, tzw. wyspy trzustkowe Langerhansa,
wytwarzają hormony, które są uwalniane bezpośrednio do
krwiobiegu (funkcja wewnątrzwydzielniczd).
Insulina
Chemiczna budowa, synteza, gromadzenie i rozkład. Insulina jest polipeptydem (masa cząsteczkowa: ok. 5800) składającym się z dwóch łańcuchów polipeptydowych, łańcucha A z 21 aminokwasami i łańcucha B z 30 aminokwasami, które są ze sobą połączone 2 mostkami dwusiarczkowymi.
Działanie insuliny.
Insulina jest ważnym dla życia, zwiększającym wzrost, anabolicznym hormonem. Ma ona następujące właściwości:
zwiększa dokomórkowe wnikanie glukozy i aminokwasów w
większości tkanek,
wzmaga oksydacyjny rozkład glukozy,
zwiększa tworzenie glikogenu w wątrobie i mięśniach oraz
zapobiega glikogenolizie,
wzmaga wytwarzanie tłuszczów z glukozy oraz
hamuje przekształcanie białek w glukozę.
Wszystkie te procesy prowadzą do obniżenia stężenia glukozy we krwi.
Leczenie cukrzycy
Leczenie cukrzycy polega na stosowaniu odpowiedniej diety i środków farmakologicznych (leków przeciwcukrzycowych). Celem leczenia jest:
spowodowanie ustąpienia objawów z zachowaniem odpowiedniej
jakości życia, a także unikniecie w możliwie szerokim zakresie działań
niepożądanych (przede wszystkim hiperglikemii),
profilaktyka lub zmniejszenie późnych powikłań i dzięki temu
zwiększenie długości życia.
W farmakologicznej terapii cukrzycy stosuje się:
(ludzkie lub zwierzęce) insuliny,
inhibitory a-glukozydazy,
pochodną biguanidu metforminę,
pochodne sulfonylomocznika i ich analogi, a także
leki uwrażliwiające na działanie insuliny (glitazony).
Doustne leki przeciwcukrzycowe
Leczenie cukrzycy typu II należy rozpocząć próbą trwającą co najmniej 1 miesiąc, przez zastosowanie samej diety i lekkiego wysiłku fizycznego. Przy braku efektu rozpoczyna się podawanie doustnych leków p-cukrzycowych.
Przy stosowaniu tych leków należy zwrócić uwagę na możliwość występowania powikłań naczyniowych u chorych.
Pochodne sulfonylomocznika
Stosowane są u osób z niewielkim jeszcze wydzielaniem insuliny.
Po dłuższym stosowaniu zwiększa się wrażliwość komórek β - wysp trzustkowych na działanie glukozy, wzrasta zawartość glikogenu w wątrobie oraz zmniejsza się aktywność enzymów rozkładających insulinę.
Powinny być stosowane, gdy mimo prawidłowej diety nie uzyskuje się zadawalającego wyrównania cukrzycy.
Leki te sprzyjają tyciu.
Należy stosować je ostrożnie u osób w wieku podeszłym oraz w niewydolności wątroby i nerek - możliwość hipoglikemii.
Leki moczopędne i doustne środki antykoncepcyjne osłabiają działanie niektórych pochodnych sulfonylomocznika.
Preparaty:
I generacji
chlorpropamid (Diabinese)
tolbutamid (Diabetol)
tolazamid (Tolinase)
acetoheksamid (Dymelor)
II generacji
glibenklamid (Euclamin)
gliklazyd (Diaprel)
glipizyd (Glibenese, Minidiab)
glipolamid (Glipolamid)
III generacji
glimepiryd (Amaryl)
Działania niepożądane:
dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (nudności, brak łaknienia, bóle w jamie brzusznej
możliwość wystąpienia żółtaczki cholestatycznej (glipolamid)
skórne objawy alergiczne
nietolerancja alkoholu etylowego (zaczerwienienie skory, nudności, wymioty, wzrost ciśnienia tętniczego krwi - zespół antabusowy)
działanie wolotwórcze
Pochodne biguanidu
Działanie:
Zmniejszają wchłanianie jelitowe glukozy.
Hamują glukoneogenezę w wątrobie.
Zwiększają zużytkowanie tkankowe glukozy.
Biguanidy stosowane są u chorych z cukrzycą niezależną od insuliny przed 60 r.ż. z otyłością i/lub hiperlipoproteinemią wtedy, gdy ścisła dieta i wysiłek fizyczny nie dały poprawy stanu chorego.
Mogą być stosowane jako jedyny lek p-cukrzycowy.
Mogą też być stosowane w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika i/lub insuliną.
Korzystnie wpływają na metabolizm lipidów (zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji LDL w surowicy).
Preparaty:
Metformin
Phenformin
Buformin
Działania niepożądane:
kwasica mleczanowa
śpiączka mleczanowa
nudności i wymioty
bóle w jamie brzusznej
biegunki
ubytek masy ciała
upośledzenie wchłaniania cyjanokobalaminy, kwasu foliowego - mogą być przyczyną rozwoju niedokrwistości megaloblastcznej
Inhibitory α - glukozydazy
Działanie:
Hamują aktywność α-glukozydaz rąbka szczoteczkowego enterocytów, enzymów warunkujących rozszczepianie di-, oligo- i polisacharydów do monosacharydów. W ten sposób opóźniają wchłanianie glukozy.
Występuje wtedy opóźnianie i zmniejszenie poposiłkowych przyrostów glikemii i insulinemii.
Preparaty:
akarboza (Glucobay)
Zastosowanie:
w cukrzycy niezależnej od insuliny - jako uzupełnienie diety i/lub leczenia pochodnymi sulfonylomocznika bądź metforminą
w cukrzycy zależnej od insuliny - zawsze w skojarzeniu z dietą i insuliną.
Działania niepożądane:
nasilenie procesów fermentacyjnych w przewodzie pokarmowym (bóle kurczowe, wzdęcia brzucha, nadmierne oddawanie gazów, niekiedy biegunki).
Tiazolidynodiony (glitazony)
Działanie:
Uwrażliwiają receptory na działanie insuliny co powoduje, że pomimo zmniejszonego stężenia insuliny we krwi jej działanie jest podobne do fizjologicznego.
Preparaty:
rosiglitazon - podczas jego stosowania mogą wystąpić obrzęki, wzrost cholesterolu we krwi, anemia, co wymaga odstawienia leku, przy przedawkowaniu może wystąpić hipoglikemia
pioglitazon - działa podobnie do rosiglitazonu
troglitazon - zastosowanie leku zastało ograniczone ze względu na działanie hepatotoksyczne.
Hormony kory nadnerczy
W korze nadnerczy z cholesterolu w wyniku rozkładu łańcuchów bocznych - poprzez progesteron jako stadium pośrednie - są wytwarzane:
w warstwie pasmowatej i siatkowatej glikokortykoidy, wpływające
zwłaszcza na metabolizm węglowodanów, tłuszczów i białek,
w warstwie kłębkowatej mineralokortykoidy, działające przede
wszystkim na gospodarkę elektrolitową
w warstwie siatkowatej - w niewielkich ilościach - androgeny.
Mechanizm działania. Tak jak dla innych hormonów steroidowych również dla gliko- i mineralokortykoidów istnieją wewnątrzkomórkowe receptory. Z receptorem glikokortykoidów wiążą się tylko kortyzol i inne glikokortykoidy, natomiast receptor mineralokortykoidów pobudzają w równej mierze oba rodzaje naturalnych hormonów steroidowych.
Fizjologicznie aldosteron wywiera w dużym stopniu selektywny wpływ na gospodarkę elektrolitową, co jest spowodowane wytwarzaniem specjalnego izoenzymu dehydrogenazy 11b-hydroksysteroidowej (typ II) w nerkach, która inaktywuje glikokortykoidy katalizując ich oksydacje do 11-ketosteroidów. W przeciwieństwie do glikokortykoidów, aldosteron nie stanowi substratu dla tego enzymu (z powodu struktury półacetylowej grupy 11b-hydroksylowej.
Znanymi przyczynami zespołu rzekomego nadmiaru mineralokortykoidów są defekty receptora mineralokortykoidów i dehydrogenazy 11b-hydroksysteroidowej. Defekty te mogą być spowodowane przez:
mutację genu kodującego syntezę receptora mineralokorty-
koidów,
wrodzony defekt dehydrogenazy 11b-hydroksysteroidowej (typu II)
inhibicję dehydrogenazy 11b-hydroksysteroidowej przez kwas
glicyretynowy zawarty w wyciągu lukrecjowym.
Glikokortykoidy
Działania glikokortykoidów. Pod względem fizjologicznym najważniejszym glikokortykoidem jest kortyzol (=hydrokortyzon).
Z tego powodu fizjologiczne efekty działania glikokortykoidów są przede wszystkim efektami kortyzolu. Kortyzol wywołuje różnorodne efekty zależnie od szybkości wydzielania lub stężenia tkankowego, przy czym nie są one od siebie wyraźnie odgraniczone.
W fizjologicznych stężeniach kortyzol:
wzmaga glukoneogenezę w wyniku zwiększonego rozkładu białek
(działanie kataboliczne) i w ten sposób zwiększa stężenie cukru we
krwi oraz syntezę glikogenu w wątrobie,
wzmaga lipolityczne efekty katecholamin,
wywołuje zatrzymanie jonów sodu oraz wzmożone wydzielanie do
moczu jonów potasu (działanie mineralokortykoidowe), a także
jonów wapnia w nerkach (działanie antagonistyczne w stosunku do
witaminy D) oraz
w wyniku ujemnego sprzężenia zwrotnego zmniejsza wydzielanie
ACTH w przednim płacie przysadki.
W przypadku występującego przy obciążeniach wzmożonego uwalniania kortyzolu, a także leczniczego stosowania większych jego dawek dodatkowo pojawiają się następujące efekty:
hamowanie podziałów fibroblastów i syntezy kolagenu (działanie
antyproliferacyjne),
hamowanie przebiegu procesów zapalnych wskutek hamowania
swoistej i nieswoistej odporności (działanie przeciwzapalne),
hamowanie podziałów limfocytów T (działanie immunosupresyjne),
poprawa mikrokrążenia podczas wstrząsu w wyniku zwiększonej
reakcji naczyń na katecholaminy,
wzrost liczby trombocytów we krwi,
zmniejszenie wydzielania gonadotropin w przednim płacie przysadki
oraz zmniejszenie czynności gonad,
wzmożenie pobudliwości mózgu i obniżenie progu drgawkowego,
psychotropowe działanie euforyzujące, ewentualnie także działanie
wywołujące depresję.
Glikokortykoidy są niezbędne do pokonywania ciężkich stanów stresowych (np. zakażeń, urazów, operacji), ponieważ z jednej strony wzmagają działanie katecholamin, z drugiej strony jednak zmniejszają uszkodzenie organizmu przez wywoływanie nadmiernego wytwarzania cytokin.
Pochodne kortyzolu.
Poza substytucyjną terapią stosowaną w przypadku (stosunkowo rzadkiej) niewydolności kory nadnerczy, terapeutyczne znaczenie glikortykoidów jest związane z ich działaniem:
przeciwzapalnym (przeciwreumatycznym),
przeciwalergicznym oraz
immunosupresyjnym.
Glikokortykoidy stosuje się przy:
wielu chorobach skóry (m.in. wyprysku, łuszczycy, rumieniu
guzowatym, rumieniu popromiennym),
schorzeniach reumatycznych (zwłaszcza przy ostrym goścu stawowym z zapaleniem serca, reumatoidalnym zapaleniu stawów, zespole bólu wielomięśniowego z wysokim OB i kolagenozach),
reakcjach alergicznych (np. obrzęku naczynioruchowym, alergicznym nieżycie nosa, alergicznym zapaleniu spojówek, ukąszeniach owadów, pokrzywce, wstrząsie anafilaktycznym),
chorobach nerek (głównie w zespole nefrotycznym),
patologiach krwi i układu krwiotwórczego (np. niedokrwistościach hemolitycznych, plamicy małopłytkowej),
chorobach płuc (np. przewlekłych chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, sarkoidozie, toksycznym obrzęku płuc),
chorobach żołądka i jelit (np. chorobie Crohna),
wymiotach uwarunkowanych cytostatykami (w połączeniu z lekiem przeciwserotoninowym),
chorobach wątroby (np. w przewlekłym agresywnym zapaleniu wątroby nieuwarunkowanym zakażeniem),
nowotworach złośliwych, przede wszystkim nowotworach układowych (białaczkach, ziarnicach, mięsakach limfatycznych),
chorobach układu nerwowego (np. drgawkach Blitza, Nicka i Salaama),
obrzęku mózgu (przede wszystkim przy obrzęku mózgu spowodowanym guzem),
ciężkich wstrząsach oraz
przeszczepach.
Kryteria stosowania. Glikokortykoidy należy stosować tylko w przypadku istnienia ściśle określonego wskazania po dokładnym uwzględnieniu możliwych działań niepożądanych. Powinno się przy tym zwracać uwagę na następujące kwestie:
Dawkę potrzebną do osiągnięcia leczniczego efektu należy zawsze ustalać w sposób indywidualny i okresowo kontrolować na podstawie przebiegu choroby.
Nawet bardzo duże pojedyncze dawki glikokortykoidów nie wywołują zazwyczaj żadnych niebezpiecznych działań niepożądanych.
Także terapia trwająca wiele dni nie powoduje zazwyczaj żadnych poważnych działań niepożądanych, chyba że stosuje się bardzo duże dawki.
W miarę możliwości należy prowadzić tzw. naprzemienną terapię glikokortykoidami. Dawkę potrzebną dla okresu 48 godz. przyjmuje się w całości co drugi dzień rano.
Działania niepożądane. Działania niepożądane glikokortykoidów wynikają z ich profilu działania. Przy długo trwającej terapii wraz ze wzrostem dawki wzrasta ich częstość występowania oraz nasilenie.
Objawy zespołu Cushinga pojawiają się w przypadku, gdy zostanie przekroczony - indywidualnie bardzo różny - próg Cushinga. Działania niepożądane występujące przy podawaniu dziennych dawek < 7,5 mg prednizolonu mają zazwyczaj małe znaczenie.
Wskutek hamowania odczynów mezenchymalnych wzrasta niebezpieczeństwo zakażeń, a także uaktywnienia się utajonych zakażeń. Przy jednoczesnym stosowaniu niesteroidowych leków przeciwreumatycznych mogą się ponownie pojawić owrzodzenia w żołądku i jelitach, jednak same glikokortykoidy nie wywołują owrzodzeń. Gojenie się ran jest opóźnione. Z powodu występowania efektów katabolicznych lub przeciwproliferacyjnych może się pojawić atrofia mięśni, skóry (tworzenie się rozstępów) i tkanki tłuszczowej.
U dzieci występuje zahamowanie wzrostu.
Przy długotrwałym stosowaniu wskutek rozpuszczania się mezenchymalnej macierzy kostnej i częściowo również w wyniku hamowania nowotworzenia się tkanki kostnej w następstwie zahamowania ekspresji genu odpowiedzialnego za kodowanie prokolagenu i istnieje znaczne ryzyko pojawienia się osteoporozy. Na to ryzyko są narażeni przede wszystkim pacjenci z ograniczoną aktywnością motoryczną.
Z powodu wywierania wpływu na metabolizm glukozy utajona cukrzyca może przejść w postać objawową (działanie diabetogenne). Z kolei wpływ na metabolizm lipidów przy długo trwającym podawaniu dużych dawek prowadzi do opisanej zmiany rozmieszczenia tkanki tłuszczowej.
Przy stosowaniu związków, których część zakresu działania odpowiada mineralokortykoidom, może wystąpić zatrzymanie jonów sodu i wody w organizmie oraz wzmożone wydalanie jonów potasu.
Wywieranie wpływu na czynność ośrodkowego układu nerwowego pociąga za sobą ryzyko powstania zaburzeń snu, zahamowania napędu lub zmian psychicznych. Długo trwająca terapia może głównie u dzieci wywołać wzrost ciśnienia śródczaszkowego i objawy rzekomego guza mózgu.
Z tym wiąże się również spostrzeżenie, że glikokortykoidy powodują wzrost ciśnienia śródgałkowego i wskutek tego mogą doprowadzić do jaskry i w końcu do ślepoty, przy czym taki sam efekt wywołuje ich stosowanie miejscowe w gałce ocznej, a także układowe. Poza tym należy wymienić zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy.
Mineralokortykoidy
Oprócz najważniejszego pod względem fizjologicznym mineralokortykoidu - aldosteronu - z kory nadnerczy jest wydzielany także jego prekursor (11-deoksykortykosteron (DOC). Pod względem jakościowym działanie korteksonu równa się działaniu aldosteronu, jednak ilościowo jest znacznie słabsze (ok. 1/30).
Działania. Mineralokortykoidy biorą udział w regulacji gospodarki elektrolitowo-wodnej. Po związaniu się ze swoimi wewnątrzkomórkowymi receptorami powodują one wzmożenie wytwarzania Na+- i K+-zależnej ATP-azy w końcowych częściach dystalnych i zbiorczych kanalików nerkowych, a także zwiększenie syntezy białka kanału sodowego.
W wyniku tego zwiększa się wchłanianie zwrotne jonów sodu oraz wydalanie jonów potasu i wodoru. Jednocześnie ulega zatrzymaniu woda.
Regulacja stężenia mineralokortykoidów.
Fizjologicznie wydzielanie mineralokortykoidów z kory nadnerczy jest regulowane przede wszystkim przez zmianę objętości krwi w naczyniach, zmianę ukrwienia nerek oraz stężenia jonów sodu w dystalnych kanalikach nerkowych. Przy niedoborze Na+ we krwi, spadku ukrwienia nerek i zmniejszonym stężeniu jonów sodu w plamce gęstej, w komórkach przykłębkowych zostaje wydzielona renina, która powodując częściową hydrolizę wytwarza angiotensynę I z angiotensynogenu. Z angiotensyny I następnie enzym konwertujący angiotensynę (ACE) wytwarza angiotensynę II. Zarówno angiotensyna II, jak powstająca z niej przez odszczepienie kolejnego aminokwasu angiotensyna III pobudzają syntezę aldosteronu.
Stosowane leczniczo mineralokortykoidy.
Przez wprowadzenie fluoru w pozycji 9a kortyzolu lub prednizolonu można na drodze częściowo syntetycznej otrzymać bardzo skuteczne mineralokortykoidy. Obecnie w handlu jest dostępna wyłącznie jedna substancja czynna z tej grupy, a mianowicie pochodna kortyzolu - fludrokortyzon.
Fludrokortyzon ma niewielkie znaczenie terapeutyczne w porównaniu z glikokortykoidami. Przy niewydolności kory nadnerczy można go podawać jedynie łącznie z glikokortykoidami. Poza tym fludrokortyzon stosuje się przy zaburzeniach krążenia z hipotonią, które trudno jest opanować za pomocą innych środków.
1