Temat17: Dynamika zmian stężenia indometacyny w osoczu u 2 wcześniaków, które otrzymały dożylnie 0,3 mg/kg leku.

1. Zastosowanie, wskazania, przeciwwskazania oraz skutki uboczne indometacyny

Indometacyna jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalny (NLPZ). Pochodna kwasu octowego o silnym działaniu przeciwzapalnym, przeciwbólowym i przeciwgorączkowym. Działanie leku polega głównie na hamowaniu cyklooksygenaz:

• konstytutywnej (COX-1), odpowiedzialnej za syntezę prostaglandyn spełniających funkcje fizjologiczne;

• indukowalnej (COX-2), odpowiedzialnej za syntezę prostaglandyn prozapalnych w miejscu zapalenia. Z przewodu pokarmowego wchłania się łatwo. Maks. stężenie w osoczu osiąga w ciągu 2 h. t_1/2 we krwi wynosi 4,5 h. W ok. 99% wiąże się z białkami osocza. Wydala się w 60% z moczem i 33% z kałem. Przenika przez barierę krew-mózg i łożysko.

Jako lek przeciwbólowy i przeciwzapalny stosowana w napadzie dny stawowej, chorobie zwyrodnieniowej stawów obwodowych i kręgosłupa. Jak i również w leczeniu zmian urazowych, przeciążeniowych i zapalnych tkanek okołostawowych (zewnętrznie, w jonoforezie, w fonoforezie): ścięgien, więzadeł, mięśni, torebek stawowych, kaletek maziowych i pochewek ścięgnistych. Stany zapalne, ból i obrzęk związane z zabiegiem ortopedycznym. Ponadto w nerwobólach, zespołach korzeniowych, dyskopatiach, bólach miesiączkowych. W neonatologii stosuje się w celu zamknięcia hemodynamicznie istotnego przetrwałego przewodu tętniczego u wcześniaków.

Nie powinno się stosować w przypadku nadwrażliwość na indometacynę i inne NLPZ, astma aspirynowa, czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, obrzęk naczynioruchowy, ciężka niewydolność wątroby, nerek lub serca, polipy nosa. Ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia, chorobami psychicznymi, padaczką lub chorobą Parkinsona ze względu na możliwość nasilenia objawów oraz u osób w podeszłym wieku ze względu na większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Zachować ostrożność u osób z zaburzeniami czynności wątroby, nerek lub serca, nadciśnieniem, niewydolnością serca i stanami predysponującymi do retencji płynów w organizmie, ponieważ indometacyna, podobnie jak inne NLPZ, może powodować pogorszenie czynności nerek oraz retencję płynów. Zachować ostrożność u pacjentów ze zmniejszonym przepływem krwi przez nerki, ponieważ NLPZ mogą spowodować u nich wystąpienie jawnej dekompensacji czynności nerek

Najczęstsze skutki uboczne zażywania indometacyna to: nudności, brak łaknienia, wymioty, zapalenie błony śluzowej żołądka lub jamy ustnej, bóle brzucha, zaparcie, biegunka, wzdęcia, owrzodzenia przewodu pokarmowego, perforacja istniejącej patologii esicy, nasilenie bólu brzucha lub zaostrzenie objawów wrzodziejącego zapalenia jelita grubego albo choroby Leśniowskiego i Crohna, krwawienie lub perforacja przewodu pokarmowego, zastój żółci, żółtaczka, zapalenie wątroby (niekiedy prowadzące do zgonu), ból i zawroty głowy, aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zaburzenia mowy, omdlenia, śpiączka, obrzęk mózgu, nerwowość, dezorientacja, senność, drgawki, parestezje, neuropatia obwodowa, ruchy mimowolne, nasilenie objawów padaczki, parkinsonizm, bezsenność, depersonalizacja, omamy, depresja, niepokój, pobudzenie, inne zaburzenia psychiczne, uczucie zmęczenia, złe samopoczucie, ból w klatce piersiowej, nadmierne pocenie się, obrzęki, zaburzenia rytmu serca, tachykardia, kołatanie serca, niewydolność serca, nadciśnienie lub niedociśnienie tętnicze, uderzenia gorąca, zapalenie naczyń, krwiomocz, białkomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy, niewydolność nerek, pogorszenie czynności nerek u osób z zaburzoną czynnością wątroby i/lub nerek, świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość na światło, rumień guzowaty, wysypka, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa i Johnsona, rumień wielopostaciowy, toksyczna rozpływna martwica naskórka, łysienie, nasilenie objawów łuszczycy, szumy uszne, zaburzenia słuchu, głuchota, zaburzenia widzenia, zapalenie nerwu wzrokowego, ból oczodołu i jego okolicy, złogi w obrębie rogówki, zmiany w obrębie siatkówki i plamki żółtej, niespecyficzne reakcje alergiczne, anafilaksja, zwiększona reaktywność układu oddechowego, w tym astma i jej nasilenie, skurcz oskrzeli, duszność, reakcje skórne, zwiększenie ilości mocznika we krwi, cukromocz, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperglikemia, hiperkaliemia, eozynofilia płucna, krwawienie z nosa, małopłytkowość, leukopenia, neutropenia, niedokrwistość aplastyczna i hemolityczna, agranulocytoza, zahamowanie czynności szpiku kostnego, siniaki, plamica, krwawienie z dróg rodnych, zmiany w obrębie piersi, osłabienie mięśni, przyspieszenie procesów degeneracyjnych chrząstki. W przypadku preparatów do stosowania miejscowego: podrażnienie skóry (zaczerwienienie, swędzenie, osutka), przemijające po odstawieniu leku, bardzo rzadko po długotrwałym stosowaniu działania niepożądane charakterystyczne dla stosowania ogólnego leku. Objawy przedawkowania nie są typowe.

2. Rola indometacyny w leczeniu przetrwałym przewodzie tętniczym

Przetrwały przewód tętniczy (PDA) jest pozostałością krążenia płodowego, który łączy pień płucny z aortą zstępującą tuż za odejściem lewej tętnicy podobojczykowej. Najczęściej, w przypadku lewostronnego łuku aorty, położony jest po lewej stronie. Rzadziej, w przypadku prawostronnego łuku aorty, po prawej. W rzadkich anomaliach łuku aorty może występować obustronnie, stanowiąc niekiedy element pierścienia naczyniowego. Jego szerokość i długość jest zmienna. Tkanka przewodu tętniczego jest odmienna od otaczających naczyń i ma skłonność do proliferacji i włóknienia. Pozostawienie jej przy plastyce, np. noworodkowej postaci zwężenia cieśni aorty, sprzyja nawrotowi zwężenia.

Przetrwały przewód tętniczy występuje najczęściej u noworodków z niską masą ciała i zaburzeniami oddychania. Większość dzieci nie ma żadnych dolegliwości. Zdarzają się jednak chorzy z istotną niewydolnością krążenia oraz zagrożeni rozwojem utrwalonego nadciśnienia płucnego. U wcześniaków przetrwały przewód tętniczy (PDA) występuje stosunkowo często i może nasilać zaburzenia oddychania zwiększając śmiertelność tych dzieci.

Przetrwały przewód tętniczy występuje u wcześniaków z częstotliwością raz na 1.670 porodów. U terminowo urodzonych dzieci wada ta również pojawia się znacznie rzadziej niż u wcześniaków.

Farmakologiczną metodą zamknięcia PDA jest dożylne podawanie indometacyny, nie ustalono jednak w jakim wieku dziecka najlepiej zacząć leczenie. U ponad 70 proc. dzieci, którym lek ten podawano dochodziło do zaniknięcia przetrwałego przewodu tętniczego. W pozostałych przypadkach stosowano leczenie operacyjne.

3.Stężenie indometacyny u noworodków

U 17 wcześniaków zbadano kinetykę indometacyny podanej dożylnie w dawce 0,3 mg/kg w celu przyśpieszenia zarośnięcia przetrwałego przewodu tętniczego. U 5 dzieci stężenia indometacyny były większe niż oczekiwano. U 2 spośród tych pięciu wcześniaków zwiększenie stężenia leku (obserwowane po około 30-120 min. po zakończeniu wlewu) wskazywało na opóźnione dotarcie indometacyny do krążenia ogólnego spowodowane jej powtórnym wchłonięciem z przewodu pokarmowego drogą krążenia wątrobowo-jelitowego. Eliminacyjny okres półtrwania i klirens indometacyny u wcześniaków był odpowiednio 3 razy dłuższy i 7 razy mniejszy w porównaniu z wartościami stwierdzanymi u dorosłych. Wykazano, że indometacyna powodowała istotne zmniejszenie filtracji kłębkowej u wcześniaków z przetrwałym przewodem Botala.

Dynamika zmian stężenia indometacyny w osoczu u dwóch wcześniaków, którym podano dożylnie po jednej dawce (0,3 mg/kg) leku. A - zwiększenie stężenia leku w osoczu we wczesnej fazie wskazuje na krążenie wątrobowo-jelitowe indometacyny. B - po początkowym zmniejszeniu stężenia leku w osoczu ponowne zwiększenie stężenia leku w fazie eliminacji również wskazuje na krążenie wątrobowo-jelitowe indometacyny.

---