larsen0007

7

1. Mechanizmy działania anestetyków i teorie znieczulenia ogólnego

5.2.1    Kanały jonowe aktywowane przez glutaminian

Receptory glutaminianowe charakteryzują się wielką heterogennos'cią strukturalną, która przypuszczalnie stanowi odzwierciedlenie ich różnorakich funkcji. W zależności od ich wybiórczych agonistów rozróżnia się trzy grupy receptorów glu-taminianowych: receptory AMPA, kainianowe i NMDA. Wydaje się, że środki znieczulające ogólnie odmiennie wpływają na te receptory. Na przykład przypuszcza się, iż receptor NMDA jest punktem uchwytu działania ketaminy, ale wydaje się, że jest on niewrażliwy na inne anestetyki. Uważa się natomiast, że receptory kainianowe i AMPA są bardziej wrażliwe na barbiturany.

5.2.2    Kanały jonowe aktywowane przez GABA

Kwas y-aminomasłowy (GABA) jest, jak wiadomo, najważniejszym przekaźnikiem hamującym w ośrodkowym układzie nerwowym. Receptory GABA_a (aktywowane przez GABA kanały jonowe) pośredniczą w reakcji postsynaptycznej kwasu y-aminomasłowego uwalnianego w synapsie: otwarty w ten sposób kanał umożliwia wybiórcze przechodzenie przez niego chlorku, co powoduje hiperpolaryzację neuronu.

Funkcja receptora GABA_Ajest modyfikowana przez anestetyki lotne, barbiturany, anestetyki steroidowe, propofol, etomidat, kwas y-aminomasłowy i benzodiazepiny. Anestetyki wzmagają działanie GABA, jednakże w większych stężeniach mogą aktywować kanały GABA_a w nieobecności GABA, i - w końcu jako trzecie działanie - mogą hamować kanał GABA_a.

Badania kanałów sodowych in vitro w sztucznych podwójnych warstwach lipidów wykazały, że barbiturany i propofol skracają czas otwarcia kanału i wzmagają zmienność aktywności zależnej od napięcia.

5.2.3    Glicynergiczne i nikotynergiczne acetylocholinowe kanały receptorowe

Glicyna jest najważniejszym postsynaptycznym przekaźnikiem hamującym w pniu mózgu i w rdzeniu kręgowym. Odpowiedni receptor jest - podobnie jak GABA_a-kanałem chlorkowym. Istnieją nieliczne dane wskazujące, że stosowane klinicznie stężenia lotnych anestetyków i propofolu wzmagają elek-trofizjologiczne działanie glicyny. Receptory acetylocholinowe nikotynergiczne w mięśniach nie mają znaczenia dla działania anestetyków, natomiast neu-ronalny receptor acetylocholinowy nikotynergiczny mógłby odgrywać rolę w ich działaniu. W nielicznych badaniach doświadczalnych in vitro kanały te podlegały hamowaniu przez anestetyki lotne.

6 Molekularne

działanie anestetyków

Nie ulega wątpliwości, że działanie anestetyków wynika z ich wpływu na czynność kanałów jonowych, ciągle natomiast nie wiadomo, na jakich interakcjach molekularnych polega to działanie. W odniesieniu do tego problemu istnieją trzy teorie: hipoteza lipidowa, proteinowa i hipoteza mieszanego działania w miejscu zetknięcia się warstwy lipidowej i białkowej.

6.1 Reguła Meyera-Overtona

Według reguły Meyera-Overtona istnieje w skali logarytmicznej liniowa zależność pomiędzy współczynnikiem rozdziału olej/gaz a siłą działania anestetyku lotnego: im większa rozpuszczalność w lipidach, tym silniejsze działanie znieczulające i tym niższe minimalne stężenie pęcherzykowe (zob. rozdz. 3). Z tej reguły pierwotnie wyprowadzano jednolity molekularny mechanizm działania różnych anestetyków wziewnych. Zgodnie z tym, podstawowy punkt uchwytu działania tych anestetyków miał mieć naturę hydrofobową.

Reguła ta odnosi się jednak tylko do gazów i ciekłych, lotnych anestetyków, nie odnosi się do anestetyków dożylnych. Reguła ta została też opracowana z zastosowaniem oleju z oliwek, który stanowi mieszaninę różnych olejów. Zamiast tego w celu scharakteryzowania siły działania znieczulającego wprowadzono więc później współczynnik rozdziału okta-nol/woda. Obecnie ten parametr wykazuje najlepszą korelację pomiędzy rozpuszczalnością a siłą działania znieczulającego. Cechy charakterystyczne okta-nolu wskazują, że dla działania znieczulającego istotne są zarówno właściwości lipofiłne, jak i hydrofilne.

Wyjątki. Reguła Meyera-Overtona ma ograniczenia. Istnieją na przykład liczne polihalogenowe alkany, które nie wywierają działania znieczulającego, lecz przeciwdrgawkowe. W celu uzyskania działania znieczulającego inne substancje muszą