740 E. BUDZISZ
czerniak pierwotny- faza wzrostu powierzchniowego
utrata ekspresji AP-2 i c-KIT
czerniak pierwotny- faza wzrostu głębokiego
nadekspresja bcl-2, ekspresja metaloproteinaz, uzależnienie się
- komórek od egzogennych czynników
wzrostu
czerniak przerzutowy
Rysunek I. Mechanizm molekularny odpowiedzialny za powstawanie czerniaka
Wyniki leczenia chorych z rozpoznaniem czerniaka są w dalszym ciągu niezadowalające, szczególnie w przypadku leczenia chorych z remisją. Jak pokazująsta-tystyki, długość przeżycia po rozpoznaniu czerniaka nie przekracza 6-9 miesięcy, zaś wskaźnik przeżycia 5-letniego nie przekracza 1-2% [18]. Na szeroką skalę podejmowane są próby profilaktyki wczesnej rozpoznania choroby oraz badań przesiewowych pozwalających określić stopień zaawansowania i rokowań leczniczych [19]. Wszystkie wymienione elementy powodują że obserwujemy znacznąpoprawę wyników leczenia czerniaka złośliwego.
3. CHEMIOTERAPEUTYKI STOSOWANE W LECZENIU CZERNIAKA ZŁOŚLIWEGO
Lekiem cytostatycznym o największej aktywności w monoterapii czerniaka złośliwego jest dakarbazyna [20], Poza nią pewną aktywność w czerniaku złośliwym wykazują: temozolomid, cisplatyna, karboplatyna, winblastyna, winkrystyna, pakli-taksel i docetaksel [21],
Ze względu na mechanizm działania, leki stosowane w chemioterapii czerniaka skóry można podzielić na leki cyklozależne/fazowo-niespecyficzne, czyli działające na komórki znajdujące się w cyklu komórkowym niezależnie od fazy podziału, oraz leki cyklozależne/fazowo-specyficzne, czyli takie, które działajątylko w określonej fazie cyklu komórkowego.
3.1. LEKI FAZOWO-NIESPECYFICZNE
Najliczniejszą grupę leków stosowanych w chemioterapii nowotworów skóry stanowią leki alkilujące. Związki te należą do najstarszych leków cytostatycznych. Pod względem chemicznym należą do różnych klas związków organicznych. Mechanizm działania związku o charakterze alkilującym polega na ataku cząsteczki alkilanta na nukleofilowy atom azotu zasady purynowej, występującej w DNA (Schemat I).
R
monoaddukt
Schemat I. Mechanizm sieciowania DNA-DNA przez dichloroetylometyloaminę
Najbardziej reaktywnymi miejscami w DNA są atomy N-7 guaniny >N-3 adeniny > N-l adeniny > N-l cytozyny [22], Atom N-3 cytozyny, atom 0-6 guaniny i grupy fosforylowe również mogą być alkilowane. Związki alkilujące można podzielić na tnonofunkcyjne, powodujące występowanie objawów mutagennych, i bifunkcyjne, powodujące objawy cytotoksyczne (Rys. 2, 3) [23],
Objawy mutagenne polegają na pęknięciach nici DNA na skutek przyłączenia się do pojedynczej nici środka alkilującego, jak w przypadku monoadduktu (Rys. 2). Związki bifunkcyjne, tworząc wiązania poprzeczne (Rys. 2b i Schemat 2) w obrębie nici DNA, utrudniająjej rozwijanie, a tym samym hamują proces replikacji.