Leki wpływające na czynność krwiotwórczą szpiku [[ na HEMATOPOEZĘ ]]
Głównym miejscem krwiotworzenia jest szpik kostny. Komórki krwi wywodzą się ze wspólnej komórki macierzystej (wielopotencjalna komórka niezróżnicowana, komórka pnia - stem cell, hemocytoblast) która powstaje z mezenchymalnej komórki siateczki szpiku kostnego i stanowi 0,5-1% wszystkich komórek szpiku. Komórki wielopotencjalne mają zdolność do samodzielnego odradzania się, proliferacji i różnicowania. Procesy te zależą od hematopoetycznych czynników wzrostu (CSF colony stymulating factors) wytwarzanych w szpiku przez komórki zrębu (fibroblasty, makrofagi, komórki siateczki, komórki endotelialne), przez komórki krwi (limfocyty T i B oraz monocyty).
Krwiotwórcze czynniki wzrostu są glikoproteinami. Wywierają również wpływ na czynność dojrzałych komórek - granulocytów (np. zwiększają ich fagocytozę i adhezję oraz metabolizm tlenu, hamują migrację), makrofagów oraz limfocytów B i T. Oddziałują na komórki docelowe przez wiązanie się z ich swoistymi receptorami błonowymi. Mechanizmy sprzężenia zwrotnego między czynnikami pobudzającymi i hamującymi krwiotworzenie pozwalają na stałe utrzymywanie określonej liczby dojrzałych komórek we krwi obwodowej, mimo znacznych różnic w czasie ich przeżycia.
Krwinki czerwone żyją 100-120 dni
płytki krwi 7-10 dni
granulocyty ok 24 h
limfocyty krótko żyjące 4-5 dni
limfocyty długo żyjące do kilku miesięcy, a nawet lat.
Najważniejsze czynniki krwiotwórcze:
interleukiny (IL)
granulocytowo-makrofagowy CSF (GM-CSF)
granulocytowy CSF (G-CSF)
makrofagowy CSF (M-CSF)
erytropoetyna (EPO)
trombopoetyna (TPO)
interferony (IF)
W lecznictwie stosowane są rekombinowane preparaty ludzkich czynników wzrostu, np. rh-EPO, rh-IL-2, rh-IL-3, rh-G-CSF, rh-GM-CSF i trombopoetyny:
- w leczeniu postaci niedokrwistości, granulocytopenii i małopłytkowości,
- osłonowo w intensywnej chemioterapii białaczek i nowotworów (leczenie cytostatykami uszkadza szpik)
- w celu pobudzania regeneracji szpiku po przeszczepie
Erytropoetyna (EPO)
jest hormonem, który dociera do szpiku poprzez krew. reguluje wielkość erytropoezy. Wytwarzana jest przez nerki (w 85%) i w wątrobie(15%), w odpowiedzi na niedotlenienie i w przypadku niedokrwistości. Pobudza wielopotencjalne komórki mieloidalne (CFU-GEMM), do proliferacji i ich różnicowania w kierunku komórek macierzystych układu czerwonokrwinkowego BFU-E. Uwalnia retikulocyty ze szpiku, przyspiesza dojrzewanie erytroblastów, wywiera także pewne działanie na progenitory megakariocytów.
U osób zdrowych stężenie EPO wynosi 10-30 j./l. U chorych z przewlekłą niewydolnością nerek wytwarzanie EPO jest upośledzone, co stanowi główną przyczynę niedokrwistości. EPO otrzymuje się na drodze rekombinacji (r-huEPO).
Wskazania: przewlekła niewydolność nerek(choroby nerek), zwłaszcza pacjenci dializowani, chorzy na AIDS leczeni zidowudyną, chorzy na nowotwory leczeni chemioterapią i chorzy na inne choroby przewlekłe. Niedokrwistość u pacjentów odmawiających transfuzji.
Niepożądane: Na początku leczenia może wystąpić zespół objawów grypopodobnych ( bóle głowy, bóle mięśniowo-stawowe, nudności, gorączka, uczucie zmęczenia, biegunka ) i nadciśnienie lub zaostrzenie istniejącego nadciśnienia.
Epoetyna alfa (Epogen) - średnie początkowe dawki EPO wynoszą 50-150 j./kg mc podawane 3x w tyg podskórnie lub dożylnie przez 2-6tyg, dawka podtrzymująca: 75 j./kgmc
Epoetyna beta (Recormon)
W niedokrwistości u chorych przygotowywanych do planowej operacji (stężenie Hb powyżej 10g/dl, a poniżej 13g/dl):
jeżeli okres przedoperacyjny wynosi <3tyg, EPO podać podskórnie w ilości 100-300jm/kgmc/24h przez 10-15dni przed i 4 dni po operacji
- jeżeli okres przedoperacyjny wynosi >3tyg EPO podać podskórnie w ilości 600jm/kgmc raz w tygodniu, 21, 14 i 7 dni przed operacją i w dniu operacji.
W leczeniu niedokrwistości wcześniaków dawki erytropoetyny są większe niż u osób dorosłych i wynoszą średnio 200-750 jm/kgmc/tydzień podskórnie lub 200-1200jm/kgmc/tydzień dożylnie. Leczenie zaczyna się najlepiej między 3 a 5 dniem życia i trwa ono przez 2-3 tygodnie.
Chorym zakwalifikowanym do programu przedoperacyjnego zbierania i przechowywania autologicznej krwi, którą będzie można wykorzystać podczas planowanej operacji, podaje się EPO dożylnie 2x w tyg przez 3 tyg przed planowanym zabiegiem. Stosuje się dawkę 600 jm/kgmc, u chorych u których nie jest wymagana bardzo duża stymulacja erytropoezy można podać dawki rzędu 150-300jm/kgmc. Od tak przygotowanego pacjenta pobiera się w sumie 6 jednostek krwi i przechowuje w celu wykorzystania w okresie przedoperacyjnym. Krew można pobrać jeżeli hematokryt wynosi 33% lub stężenie hemoglobiny ponad 11g/dl.
Granulocytopoetyczne czynniki wzrostu
Na układ granulocytowo-makrofagowy działają:
interleukina 3 (IL-3)
oraz czynniki wzrostu:
granulocytowo-makrofagowy CSF (GM-CSF)
granulocytowy CSF (G-CSF)
makrogagowy CSF (M-CSF)
Interleukina-3 /multi-CSF (multipotential colony stimulating factor)/
IL-3 wpływa na wczesne etapy rozwoju niedojrzałych komórek macierzystych i daje początek koloniom granulocytowo-monocytowo-megakariotycytowo-erytroblastycznym.
GM-CSF działa na późniejszym etapie rozwoju komórek ukierunkowanych dla układu granulocytowo-makrofagowego, a dwie pozostałe cytokiny na etapie komórek ukierunkowanych dla układu granulocytowego (G-CSF) lub makrofagowego (M-CSF)
GM-CSF i G-CSF wskazane są w leczeniu wrodzonych i nabytych neutropenii, niedokrwistości aplastycznej i zespołów mielodysplastycznych, leczenie powikłań związanych z mielosupresyjnym działaniem leków przeciwnowotworowych i radioterapii, przyspieszenie regeneracji układu krwiotwórczego po przeszczepieniu szpiku lub komórek prekursorowych układu krwiotwórczego do krwi obwodowej.
Zastosowanie kliniczne mają:
r-Hu G-CSF (filgrastim i lenograstim)/Neupogen/ - podawanie podskórnie lub dożylnie w dawce 4-60 ug/kg/doba przez 10-21 dni
r-Hu GM-CSF (Molgramostim i sargramostim) /Leucomax/ dawkowanie 1-100 ug/kg/doba podskórnie lub dożylnie przez 5-14 dni.
M-CSF i IL-3 są w trakcie badań (wg Kostowskiego)
Czynnik pobudzający wzrost kolonii granulocytowych G-CSF reguluje proces powstawania i uwalniania ze szpiku granulocytów obojętnochłonnych i zwiększa ich liczbę we krwi obwodowej. Po zakończeniu leczenia, liczba granulocytów we krwi ulega zmniejszeniu o 50% w ciągu 1-2 dni, a następnie powraca do wartości prawidłowych w ciągu 1-7 dni.
U chorych po przeszczepie szpiku lub chemioterapii stosowanie leku zmniejsza częstość występowania, czas trwania i nasilenie neutropenii i zależnych od niej zakażeń, a tym samym skraca okres leczenia podawanymi pozajelitowo antybiotykami i czas hospitalizacji.
Zastosowanie: Przyspieszenie odnowy neutrofilów po chemioterapii lub przeszczepieniu komórek macierzystych. Zmniejszenie częstości występowania neutropenii z gorączką po chemioterapii, zwiększenie granulocytów po zabiegach aferezy u dawców, mobilizacja komórek progenitorowych u chorych i dawców.
Wskazania: chorzy na nowotwory poddawani chemioterapii cytoredukcyjnej w celu skrócenia czasu trwania neutropenii i zmniejszenia częstości występowania neutropenii przebiegającej z gorączką oraz u chorych poddawanych leczeniu mieloablacyjnemu, a następnie zabiegowi przeszczepiania szpiku kostnego, w celu skrócenia czasu trwania i zmniejszenia klinicznych następstw neutropenii.
Zalecana dawka G-CSF wynosi 5-10 ug/kg mc lub 150 ug/m2 powierzchni ciała podawanych na dobę.
Czynnik stymulujący wzrost kolonii granulocytowo-makrofagowych GM-CSF bierze udział zarówno w regulacji hematopoezy jak i aktywacji dojrzałych komórek szpikowych. pobudza proliferację i różnicowanie komórek progenitorowych mieloidalnych, czego efektem jest wytwarzanie neutrofili, eozynofili i monocytów. Zwiększa aktywność dojrzałych granulocytów obojętnochłonnych, wzmaga fagocytozę bakterii, nasila działanie cytostatyczne na komórki nowotworowe oraz zwiększa metabolizm tlenowy, co ma istotne znaczenie w obronie immunologicznej organizmu.
Zastosowanie: Skrócenie odnowy neutrofili po chemioterapii u starszych chorych na ostrą białaczkę szpikową, mobilizacja komórek progenitorowych do krwi obwodowej, przyspieszenie odnowy szpiku po przeszczepie autologicznym lub allogenicznym. W celu zmniejszenia neutropenii i zmniejszenia w ten sposób ryzyka zakażenia, w celu przyspieszenia regeneracji hematopoezy
Niepożądane: gorączka, mdłości, duszność, biegunka, wysypka, dreszcze, odczyny zapalne w miejscu wstrzyknięcia (przy podawaniu podskórnym, wymioty, uczucie zmęczenia, utrata łaknienia, bóle mięśni i kości oraz osłabienie.
Dożylne lub podskórne wstrzyknięcie GM-CSF powoduje głównie znaczne zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych i, w mniejszym stopniu, monocytów i granulocytów kwasochłonnych. Skutek działania pojedynczej dawki pojawia się w ciągu 1-4h i osiąga maximum w ciągu 6-18h, maksymalna reakcja występuje po dawce 15ug/kgmc. Max dawka dzienna nie powinna przekraczać 10 mg/kgmc
Interleukina-3 (IL-3) wpływa na wczesne etapy rozwoju niedojrzałych komórek macierzystych i daje początek koloniom granulocytowo-monocytowo-megakariotycytowo-erytroblastycznym.
Wskazania: niedokrwistość aplastyczna, zespół mielodysplastyczny, mielosupresja po chemioterapii przeciwnowotworowej w celu mobilizacji komórek macierzystych szpiku.
Niepożądane: gorączka i bóle głowy
Dawkowanie: 1-40 ug/kgmc podskórnie przez 7-14dni
Może być stosowana sekwencyjnie z innymi cytokinami działającymi w późniejszych etapach różnicowania komórkowego, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, EPO, TPO
------
do czynników megakariocytowych należy TPO i IL-11
Trombopoetyna (TPO)
TPO pobudza proliferację i dojrzewanie megakariocytów (CD34+), a w konsekwencji wytwarzanie płytek krwi. Wytwarzana jest w wątrobie, nerkach, śledzionie i szpiku.
Wskazania: stany małopłytkowości na skutek hipoplazji szpiku
Tromboplastyna rekombinowana dawkowanie 2,5-5ug/kgmc/doba podskórnie przez 10-21 dni.
MGDF (Megakaryocyte growth and development factor) - dłuższy biologicznie okres półtrwania i zmniejszona immunogennośc względem TPO.
Interleukina 11
Stosuje się ją w leczeniu i zapobieganiu ciężkiej małopłytkowości związanej z chemioterapią przeciwnowotworową, a także w innego rodzaju małopłytkowościach: towarzyszących zespołom mielodysplastycznym, niedokrwistości aplastycznej, przeszczepieniu komórek hemopoetycznych itp.
Niepożądane: bóle głowy, gorączka retencja płynów, tachykardia, nudności, niedokrwistość, hipoalbuminemia i hipokalcemia na skutek rozcieńczenia krwi (hipowolemia)
Oprelvekin - 50ug/kgmc/doba, stosuje się ją do zwiększenia liczby płytek krwi ponad 50x109/l
--------
Interleukiny
Interleukina-2 (IL-2) odgrywa ważną rolę w procesach immunologicznych
Wskazania: leczenie niektórych nowotworów, zwłaszcza raka nerki z przerzutami i czerniaka złośliwego, choroby nowotworowe krwi, trąd, AIDS
Niepożądane: objawy ogólne, grypopodobne, neurologiczne (niepokój, pobudzenie, zawroty głowy, drgawki), krążeniowe (zespół przesiąkania, zaburzenia rytmu, bóle dławicowe), dermatologiczne (rumienie, wysypka), zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka).
Dawkowanie: podaje się dożylnie w postaci ciągłego wlewu w dawce 1mg/m2/doba przez 4-5dni. Po tygodniowej przerwie, ponownie 4-5dni podawania leku - co stanowi jeden cykl. Cykle te można powtarzać co 3-4tyg.
Interleukina-3 (IL-3) wpływa na wczesne etapy rozwoju niedojrzałych komórek macierzystych i daje początek koloniom granulocytowo-monocytowo-megakariotycytowo-erytroblastycznym.
Wskazania: niedokrwistość aplastyczna, zespół mielodysplastyczny, mielosupresja po chemioterapii przeciwnowotworowej w celu mobilizacji komórek macierzystych szpiku.
Niepożądane: gorączka i bóle głowy
Dawkowanie: 1-40 ug/kgmc podskórnie przez 7-14dni
Może być stosowana sekwencyjnie z innymi cytokinami działającymi w późniejszych etapach różnicowania komórkowego, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, EPO, TPO
Interleukina 11
Stosuje się ją w leczeniu i zapobieganiu ciężkiej małopłytkowości związanej z chemioterapią przeciwnowotworową, a także w innego rodzaju małopłytkowościach: towarzyszących zespołom mielodysplastycznym, niedokrwistości aplastycznej, przeszczepieniu komórek hemopoetycznych itp.
Niepożądane: bóle głowy, gorączka retencja płynów, tachykardia, nudności, niedokrwistość, hipoalbuminemia i hipokalcemia na skutek rozcieńczenia krwi (hipowolemia)
Oprelvekin - 50ug/kgmc/doba, stosuje się ją do zwiększenia liczby płytek krwi ponad 50x109/l
Interferony
Interferony (IFN) to białka wytwarzane przez komórki ssaków w odpowiedzi na zakażenie wirusowe lub stymulację antygenową czynnikami wzrostu, limfokinami itp. Wywierają wpływ na funkcję komórek przez wi,ązanie się z odpowiednimi receptorami. Wykazują działania przeciwwirusowe, antyproliferacyjne i immunomodulujące
Wskazania: leczenie chorób wirusowych (WZW B i C, kłykciny kończyste, brodawczak krtani, mięsak Kaposiego), leczenie nowotworów układu krwiotwórczego (białaczka włochatokomórkowa, przewlekła białaczka szpikowa, nadpłytkowość samoistna, szpiczak mnogi, chłoniaki złośliwe), leczenie guzów litych (rak nerki, czerniak złośliwy).
Stosowane są rekombinowane odpowiedniki interferonów;
Intereferon alfa (Intron A, RoferonA) - dawkowanie indywidualne od 3 do 36mln j.m/doba podskórnie codziennie, a po osiągnięciu poprawy 3x/tyg
Interferon beta (Betaferon) p 8mln j.m podskórnie co drugi dzień (główne wskazanie: stwardnienie rozsiane)
Interferon gamma (Imukin) - 1,5mln j.m podskórnie 3x w tyg, (głw wskazanie - przewlekła choroba ziarniniakowa)
Płyny krwiozastępcze [[KREW i PREPARATY KRWIOPOCHODNE]]
Wskazania do stosowania krwi i jej preparatów obejmują:
nagłą utratę onad 20% objętości krwi krążącej lub osocza (wstrząs hipowolemiczny)
znaczne pogorszenie zdolności przenoszenia tlenu przez krew na skutek ciężkiej niedokrwistości
niedobory osoczowych czynników krzepnięcia z towarzyszącymi objawami skazy krwotocznej także u chorych operowanych
ciężkie niedobory innych białek osocza, prowadzące do powikłań zagrażających życiu chorego (hipoalbuminemia, atransferynemia, aceruloplazminemia, niedobór inhalatora C1 esterazy, niedobór antytrombiny III, hipogammaglobulinemia itp.)
małopłytkowość z ciężkimi objawami skazy krwotocznej i agranulocytoza z ciężkimi zakażeniami
przetaczanie wymienne krwi w chorobie hemolitycznej noworodków i niektórych zatruciach endo i egzoegennych
krążenie pozaustrojowe
przeszczepianie szpiku i innych tkanek krwiotwórczych w stanach aplazji szpiku, białaczkach i ciężkich niedoborach immunologicznych.
Krew pełna
jedna jednostka krwi pełnej ma objętość 500ml i zawiera w przybliżeniu 450ml krwi i 63ml płynu konserwującego. Jej hematokryt wynosi od 0,36 do 0,44 (36-44%). przechowywana musi być w lodówce w temp od +4 do +6'C. Termin ważności krwi pełnej pobranej do płynu CPDA wynosi 35dni
dawkowanie i sposób przetaczania:
dorośli: 1 j. Powinna spowodować wzrost Hb o około 10g/l (1g/dl) a Ht o 0,03-0,04 (3-4%)
dzieci: przetoczenie 8ml/kg zwiększa poziom Hb o około 10g/l
Krew pełna oraz preparaty krwiopochodne muszą być przetaczane przez standartowe zestawy do transfuzji. Szybkość przetaczania zależy od stanu klinicznego biorcy, czas przetoczenia 1j. Nie powinien być dłuższy niż 4h
Preparaty komórkowe
koncentrat krwinek czerwonych KKCz
- otrzymywany jest z 1j krwi pełnej przez usunięcie z niej 200-330ml osocza.musi być przechowywany w lodówce w temp od +4 do +6'C. Krwinki czerwone przechowywane w płynie CPDA mają Ht od 0,65 do 0,75 i termin ich ważności wynosi 35dni.
KKCz musi być przetaczany w czasie nie dłuższym niż 4h. Przetoczenie 1j. KKCz powoduje po 24h taki sam wzrost Hb i Ht jak przetoczenie 1j. Krwi pełnej
Koncentrat krwinek czerwonych przemywanych
preparat ten zawiera krwinki czerwone przemyte jałowym, fizjologicznym roztworem chlorku sodowego, po przemyciu krwinki zawieszone są w 0,9% NaCl, tak aby Ht wynosil 0,67-0,75.
Krwinki czerwone mogą być przemywane w dowolnym dniu okresu ważności. Koncentrat krwinek czerwonych przemywanych musi być przetoczony do 8h od chwili przygotowania. Jeśli w tym czasie musi być przechowywany to tylko w lodówce w temp od +4 do +6'C.
Przetoczenie 1j. Tego kkoncentratu powoduje mniejszy wzrost Hb i Ht niż przetoczenie 1j KKCz, ponieważ część krwinek czerwonych ulega zniszczeniu w trakcie przemywania.
Koncentrat krwinek płytkowych KKP otryzmywany metodą konwencjonalną /wirowania/
KKP otrzymywany z 1j krwi pełnej powinien zawierać co najmniej 0,6x1011 krwinek płytkowych w 50ml osocza. Krwinki płytkowe można przechowywać łagodnie mieszając (specjalne mieszadła) w temp od +22 do +24'C przez 72h w pojemnikach standardowych oraz przez 5dni w pojemnikach oddychających.
4