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retrouvee, et s’explique par une inac-tivation preferentielle de LX porteur d'une mutation dc MECP2 chez des femmes qui ne presentent alors peu ou pas de symptómes. Mais lorsqu’i! est Lransmis a leurs filles - qui ont une inactivation au hasard de leur X - le chromosome X porteur de la mutation en tramę ra les manifcsta-tions caracteristiques du syndrome de Rett.

Tout recemment, deux types de modeles murins ont ete etudies. Ils donnent un apcręu du retemisse-ment des mutations de MECP2sur le fonctionnement cerebral.

Une equipe americaine a obtcnu deux modeles murins: des souris avec absence de Mecp2 (Mecp2^m/~) et des souris avec une mutation eondi-tionnelle dans le cerveau (par le sys-teme Cre-loxP) [9J. Les deux modeles murins ont le meme pheno type, avcc la meme evolution: les souris malcs sont normales ju$qu’a la cinquieme semaine, puis presentent des tremblements, des troubles respi-ratoires et comportementaux. Apres une periodc d’obesite et d’hvpoacti-vite, leur etat generał se degrade et elles meurent environ vers la dixieme semaine. Les femelles heterozygotes sont normales durant les quaire pre-miers mois de vie, puis elles pren-nent du poids et presentent des troubles de la coordination motrice. L’autopsie revele une reduction sen-sible du poids du cerveau et de la taille des neurones, mais pas dc signes de neurodegenerescence. $i la deletion de Mecp2 est reporlee a la periode post-natalc, on obserre le meme phenotype. mais cTapparition un peu plus tardive.

Une equipe anglaise, par des tech-niques similaires, a obtenu des souris homo- Mecp2~" ou hemizygotes Mecf)2~ ' [10]. Celles-ci sont \iables et fertiles. Si leur developpement, en particulier le poids corporcl. varie sclon les lignees de souris utilisees, il n’existe en revanche pas de difference sur le plan neurologique. Les souris Mecp2 nul apparaisscnt normales a la nais-sance et dans les scmaincs qui suivcnt puis, entre 3 et 8 scmaincs, on observe une reduction des mouve-mems, avcc incoordination motrice, eon trać turę des pattes de derricre et respiration irreguliere. L'ćtude histo-

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logique des differents tissus, le cer-veau en particulier, n'a montre aucune anomalie. La mort sumem en generał vers le 54^c jour. Les femelles heterozygotes, qui semblent normales pendant plusieurs mois, finissent elles aussi par presenter des troubles du comportement.

Bień que les resultats ne soicnt pas absolument superposables, ces deux etudes demontrent quc, contraire-ment a ce qui avait etc publie prece-demment [4], le gene \tecp2 iLest pas indispensable au devcloppcment embryonnaire et que Labscnce d’expression dc Mecp2 ne retentit pas sur le developperuent cerebral. Le phenotype qui apparait chez les souris est moins sćvere que chez Lhomme, puisque les mutants males survivent jusqu’a Lagę adulte. II res-semble cependant beaucoup aux manifestations cliniqucs du syndrome de Rett qui, on le sait, n’appa-raissent que vers 1’age de six mois. II semble donc que la perle d*expres-sion de AIECP2 retentit essenticlle-ment sur la physiologie des neurones post-mitotiques et que le trouble est cellule-autonome, ce qui expliquerait le ralentissement de la croissance cephalique chez les filles par atteinte sćlective des neurones dont 1\\ muce est actif.

Le gene MECP2 etant ubiquitaire et devant agir comme represseur trans-criptionncl dans toutes les cellules, il est surprenanr de constater que son inactivation a pour seul retentisse-ment une atteinte cerebrale speci-fique.

Mais il y a plus surprenant encore. Contrairement a ce que Lon a\ait cm jusqu’a present, on decomre des mutations du gene MKCP2 chez des garęons. Lłlcssc manifestem pardeux formes syndromiques differentes: 1) Lunę correspond a une encephalopa-thie convulsivante avec deces precoce, pressentie des 1998. avant meme la decouverte du gene grace a quelques cas familiaux [Tl]; 2) la seconde est beaucoup plus inaitendue. U s’agit d’un retard mental compatible avec une sunie a lago adulte. Dans les cas familiaux_t les femmes qui transmet-tent la nraladic ont une activation ałeatoire dc I X, mais ne presentent quc peu ou pas de symptómes. On retrouve aussi des formes sporariiqiies qui sont jusqu’a present sous-evaJuees en raison de Labscnce de criteres spe-cifiques [12, 13].

II convient donc de verifier Lintegriie de A1ECP2 chez les garęons porteurs de retards mentaux pour lesquels les recherches d’autres etiologies (X fra-gile, syndrome d*Angelman, entre autres) se sont averees negatives, afin de pouvoir ćtablir eventuellement une correlation genotype-phenotype. Des a present, il semble que les muta-tions dans cette formę non specifique chez le garęon soient differentes des mutations des formes de syndrome de Rett classique. FJles n’altereraiem que partiellement la fonction de MECP2 (en dehors des domaines MBD ct TRD) (figurę 1). Mais ceci merite encore dautres etudes.

Le gene MECP2, qui, comme JISK2 imp!ique dans une autre encephalopa-thie progressive, le syndrome de Coffin Lowry (m/s 1997, n° 1, p. 107), inter-viem dans le remodelage chromati-nien, a donc encore beaucoup a nous apprendre sur les mecanismes d’activa-tion ou d^,extincoon des genes.

1.    Lewis JD. Mcehan RR. Henzcl WJ. et al Purifi-cation. scqucncc. and cetlular localśsation of a nove! chromosomal protein that binds to methv-lated DNA. OU 1992 ; 69 903-14.

2.    Quaderi NA Meehan RR. Tatę PH. et ai Gene lic and physica] mapping of a gene cncodmg a methvl CpG binding protein. Mecp2. to the mousc X chromosome. Onomies 1994; 22: 6-48-51.

3.    DTLsposito M. Quatieri NA. Ciccodieola A. et al. Isolation. phystcal mapping. and Northern analy-s:s of the X-linked hunian gene encoding mcth\1CpG4)inding protein. NtECf^M2 MammcAian Gmome 1996: 7: 533-5.

4.    Tatę P. Skames W, Bird A. Tlić mcthyl-CpG bindirig protein McCPJ is essential for embrionie developmein m the mousc. \at Onet 1996: !: 205.

3. Nan X. Campoy FJ. Bird A. MeCP2 is a trans-cnptional represaor with abundant binding sites in genonties chromatin. Oli 1W7; 86: 471-81.

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9 Chcn RZ. Akhanan S. Tudor M. Jaenisch R IłtTuicnry ol mrtlivl-C.pt. hinding protcin-2 m

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