4631369908

DONORY TLENKU AZOTU. CZĘŚĆ I 1045

RON0₂+ R’S--> R’SN0₂+ RO-    (1)

R0-+H₂0 ROH + OH-    (2)

R'SN0₂ + R’S~ R’SSR’ + NO-    (3)

R'SNO, RSONO RSO- + NO'    (4)

RSONÓ + R’S" —> R’SNO + RSO~    (5)

Przedstawiciele nowej klasy organicznych azotanów, tj. SPM-3672 i odpowiedni prolek, SPM-5185 wytwarzają NO spontanicznie, bez konieczności enzymatycznej bioaktywacji i są znacząco mniej podatne na tolerancją in vivo i in vitro od pozostałych leczniczych azotanów [25, 26].

HoC 0	CHoSH
0—CHo—C—C—NH-	-CH—C—O—CoHc
ch3	0

SPM-3672

Wykazano, że podawanie L-cysteiny znacznie wzmaga naczyniorozszerzające działanie nitrogliceryny w naczyniach wieńcowych. Tłumaczy się to funkcją L-cysteiny jako prekursora syntezy wewnątrzkomórkowego glutationu. Obecnie większość badaczy uważa, że glutation bierze udział w wewnątrzkomórkowej, enzymatycznej bioaktywacji nitrogliceryny do NO [27], Natomiast aktywność ó-trans-ferazy glutationowej może stanowić szlak inaktywacji organicznych azotanów w układzie naczyniowym (równania 1 i 3) [28]. Według nowych danych bioakty-wacja organicznych azotanów może wynikać z współdziałania flawoprotein i tioli [29]. W pierwszym etapie pod wpływem flawoproteiny następuje redukcja azotanu do azotynu, następnie w reakcji katalizowanej przez S-transferazę glutationowąazotyny są przekształcane w S-nitrozotiole, z których w kolejnych reakcjach enzymatycznych i niecnzymatycznych uwalniany jest NO [30].

Z punktu widzenia farmakologicznego, problemem podczas przewlekłego stosowania leczniczych azotanów jest powstawanie zjawiska tolerancji, które oznacza osłabienie lub brak efektu terapeutycznego stosowanej dawki leku. Stwarza to konieczność ciągłego zwiększenia dawki dla uzyskania prawidłowego działania. Przyczynę tego zjawiska upatrywano w niedoborze grup sulfhydrylowych w ścianie naczynia, które są niezbędne w metabolizmie azotanów do tlenku azotu. Jednak pomiary poziomu tioli w osoczu i naczyniach nie potwierdziły tej hipotezy. Sugerowano następnie, że czynniki neurohumoralne (wzrost poziomu katecholamin oraz wzrost aktywności reninowej osocza), a także zwiększenie objętości krwi krążącej mogą odgrywać rolę w rozwoju zjawiska tolerancji [31]. Obecnie próbuje się tłumaczyć zjawisko tolerancji wzmożonym wytwarzaniem w komórkach śródbłonka