4631370591

370 J. KUDUK-JAWORSKA

wem każdego z enzymów [29 i lit cyt.]. Utworzenie wiązania przez kompleks metalu z DNA w pobliżu miejsca restrykcyjnego utrudnia reakcję z enzymem, wskutek czego pozostaje więcej nie rozciętego plazmidu (DNA) [29]. Analizując skład produktów reakcji, można określić i porównać preferencje związków do obszaru bogatego (gdy występuje hamowanie aktywności BamHI) lub ubogiego (gdy występuje hamowanie aktywności enzymu EcoRI) w zasady guani-nowe. Zaobserwowano, że podobnie jak cis- i transplatyna, wszystkie badane kompleksy platyny hamują w większym stopniu działanie enzymu BamHI niż enzymu EcoRI. Zatem uprzywilejowanymi miejscami reakcji są reszty gnanino-we [29 i lit. cyt.]. Dzięki połączeniu metody enzymatycznej z atomową spektroskopią absorpcyjną, za której pomocą oznaczano zawartość platyny w komórkach CHO po inkubacji, można było ocenić ogólną zdolność kompleksów do wiązania z DNA. Zgodnie z oczekiwaniami stwierdzono, że monokompleksy, które są efektywniejszymi promieniouczulaczami niż biskompleksy, również w większym stopniu wiążą się z DNA. Jednakże inne wyniki nie wskazują tak jednoznacznie na współzależność między promieniowrażliwością (ER) a zdolnością wiązania z DNA [29]. Potwierdzają natomiast, że właściwość wiązania kompleksu z DNA jest niewątpliwie ,zasługą” obecności platyny, gdyż ligandy nitroheterocykliczne, z wyjątkiem 4-nitroimidazolu, nie hamowały działania endonukleaz [74].

5.2. PROMIENIOMODULUJĄCE DZIAŁANIE NITROIMIDAZOLOWYCH KOMPLEKSÓW PLATYNOWCÓW

Zainteresowanie właściwościami promieniomodulującymi kompleksów z ligandami nitroimidazolowymi obejmuje, oprócz platyny, związki innych platynowców. Stosunkowo dużo prac poświęcono nitroimidazolowym związkom rutenu(II), które w porównaniu z kompleksami platyny są bardziej bierne kinetycznie i, dzięki temu, mniej toksyczne [28, 73-75], Przesłankami wskazującymi na racjonalny wybór rutenu jako nośnika promieniouczulającego liganda do DNA są: (1) zdolność do tworzenia silnych wiązań z zasadami purynowymi i pirymidynowymi oraz (2) właściwości przeciwnowotworowe niektórych jego związków [55 i lit. cyt.]. Dotychczas syntetyzowano i testowano na aktywność promieniomodulującą związki rutenu(II): RuCl₂(dmso)₂L„, RuCl₂(tmso)_mL„, RuBr₂(dmso)₂L„, gdzie dmso = S-skoordynowana cząsteczka dimetylosulfo-tlenku, tmso = S-skoordynowana cząsteczka tetrametylenosulfotlenku, L = pochodne 2-, 4- lub 5-nitroimidazolu (tab. 2) [6, 54, 55].

Na podstawie zebranych wyników stwierdzono, że najlepsze właściwości pro-mieniouczulające mają RuCl₂(dmso)₂(4N0₂Im)₂ oraz RuCl₂(tmso)₂(4N0₂Im)₂ (ER = 1,6 przy c — 200 pmol-dm'³). Mogą się na to składać następujące czynniki: (a) wysoki wzrost potencjału utleniającego skoordynowanego liganda, (b) tworzenie w środowisku biologicznym produktów hydrolizy łatwo