Choroby wątroby i dróg żółciowych:
Wg Dr Leszka Pużyca
Następstwo szeregu zjawisk:
Zmian martwiczych
Zaburzenia funkcji detoksykacyjnej i biotransformacyjnej oraz metabolicznej
Zaburzenia funkcji wydzielniczej (kamice, nowotwory)
Zmiany zwłóknieniowe
TYPY CHORÓB WĄTROBOWYCH:
Wirusowe zapalenie wątroby
Przewlekłe zapalenie wątroby:
niepostępujące
postępujące = autoimmunologiczne = agresywne => Wzrost Ig G i Ig A
alkoholowe uszkodzenie wątroby
polekowe = toksyczne uszkodzenie wątroby (pasożyty, leki - paracetamol)
nowotwory
śpiączka trobowa
CHOROBY PĘCHERZYKA ŻÓŁCIOWEGO I DRÓB ŻÓŁCIOWYCH:
Raki
Nowotwory
Kamica
FUNKCJE METABOLICZNE WĄROBY:
Synteza Białek
Białka osocza (600g białka w masie suchej osocza 4-5% wszystkich białek naszego organizmu):
- 300 rodzajów
- białka ostrej fazy, markery nowotworowe
BIAŁKA OSOCZA SYNTEZOWANE SĄ PRZEZ:
Wątrobę
Układ Immunologiczny (Ig)
Inne tkanki (enterocyty - białka apo, trzustka - chormony białkowe i peptydowe)
ROZKŁAD BIAŁEK:
Wątroba
Skóra (albuminy)
Kom śródbłonka naczyń krwionośnych
Przewód pokarmowy
Stężenie białek w stanie zdrowie 66-88g/l - ilość reguluje: Tempo syntezy, rozkładu, wydzielania
Bardzo różny okres połowicznego rozpadu - cz. XIII (kilka godzin), Ig (ok. 30 dni) - problem ze znalezieniem odpowiednich markerów zmian wątrobowych
Hepatocyty - duże możliwości regeneracyjne
Duża rezerwa czynnościowa (ok. 10% sprawnego miąższu musi pozostać sprawnego aby wystarczyło to dla potrzeb organizmu) - trudno zniszczyć wątrobę
TESTY:
- PRUBA BSP - stosunkowo trudna do wykonania i nie chętnie stosowana ale stosunkowo czuła, iniekcją podajemy dożylnie barwnik (mogą dawać efekty alergiczne), zieleńa następnie badamy kolorymetrycznie co 10 min barwnik - należy robić do 90 min - gdyż w Zespole Dabina-Jonsona po 90 min może pojawić się następny pik
- Próba z zielenią chemocyjanową
- lignokaina
W USG i TK nie można wykryć czy kom działają dobrze, ewentualnie drogie NMG
- CZAS PROTRĄBINOWY: - ↓ uszkodzenie wątroby, złe wchłanianie witaminy K (zawsze należy sprawdzić czy nie mamy z niedoborem Wit K)
- OB. Nie mówi gdzie dzieje się coś złego mówi że coś jest nie tak ↓ - ↑ -
ELEKTROFOREZA - rozdzielanie białek osocza, robi się elektroforezę surowicy a nie osocza (pytanie dlaczego?). Problem z wyłapaniem typów białek - stosuje się przeciwciała monoklonalne -
BIAŁKA OSTREJ FAZY:
„Diagnostyka laboratoryjna z elementami biochemi klinicznej” Pod redakcją Dębińska-Kieć
Rzdział 8.5.2
+ Ceruroplazmina
+ Choroba Wilsona
ZMIANY W HEPATOCYTACH:
Hipoproteinemia:
=> sprzężona z hipoalbuminemią, a w mniejszym stopniu z hipoimmunoglobulinemią
=> rozcieńczanie krwi
HIPOALBUMINEMIA:
- zła dieta - niedobiałczenie organizmu (nie tylko kwshior ale i przy bardzo silnych dietach - np. podczas nowotwory przewodu pokarmowego czy trzustki)
- zapalenie przewlekłe wątroby - może zachodzić bez żadnych objawów zewnętrznych
- niedoczynność tarczycy!! (T3, T4, T2 - muszą w pewnym miejscu blokować proces transkrypcji i translacji)
- Wrodzona anaalbuminemia
-osry stan zapalny
krytyczna wartość hipoproteinemi < 20g/l a białko całkowite < 40g/l
HIPERPROTEINEMIA:
- odwodnienie
- ↑ przeciwciał (poliklonalna, monoklonalna)
- nie występuje hipergammaglobulinemia z hiperalbuminemią (tempo syntezy białek jest regulowane przez ciśnienie osmotyczne => ↑ Ig => ↑ ciś. Osmotyczne => ↓ syntezy białek (albumin)) - może tak wyjść przy nie odpowiednim pobraniu krwi (na siedząco i po godzinnym wypoczynku) lub błędnym oznaczeniu
HIPERGAMMAGLOBULINEMIE
- monoklinalne => głównie związane z chorobami hematologicznymi i chorobami nowotworowymi (u 55% pacjentów - ↑ Ig G; 25% - ↑ Ig A) - naj łatwiej wyłapać to w rozdziale elektroforetycznym
- Poliklonalne
zaburzenia wątroby
WZW, inne mikroorganizmy - OSTRE stany zapalne => 2-4 dni po inwazji zaczynają pojawiać się w krwioobiegu Ig E - wskaźnik ostrego, pierwszego stanu zapalnego
Po 2 tygodniach jeśli stan ostry nie ustępuje to przechodzi w stan przewlekły zaczyna ↑ Ig G równolegle ↑ Ig A (↑ Ig A nie tylko wzrastają przy alergii!!)
Marskość wątroby w elektroforezie ↑ wszystkich Ig ↑ beta-globulin =
|
|
1. Hipergammaglobulinemie: |
|
a) Poliklonalne |
|
b) Mononoklonalne |
|
2. Odwodnienia |
|
3. Artefakty - błędy w pobraniu krwi |
PRZYCZYNY ZWIĘKSZONEGO STĘŻENIA IMMUNOGLOBULIN |
|
Hiperimmunoglobulinemie poliklonalne: |
|
IgM |
|
IgG |
|
IgA |
|
Hiperimmunoglobuiinemie monoklonalne: |
|
|
WZW:
Ten sam podręcznik 20,4,3
Zaburzenia w syntezie mocznika kom muszą już być bardzo zniszczone
Poziom jonów amonowych
Ostre stany zapalne = pierwotne => zaczynają pękać komórki i wylewć się cytoplazma, w przewlekłych stanach zapalnych uszkodzeniu ulegają organelle wewnątrzkomórkowe
Referencyjne wartości mocznika i amoniaku
MARTWICA KOMÓRKI:
spadek potencjału energetycznego komórki (zachowanie łańcuchu oddechowego wskutek niedotlenienia)
niszczenie struktur błony komórkowej wewnętrznej i zewnętrznej
wypływ enzymów lizosomalnych zaburzenia równowagi układu jonowego
Przykłady enzymów wskaźnikowych ekskrecynnych i sekrecyjnych (po dwa przykłady)
ZABURZENIE STRUKTÓRY KOMÓREK WĄTROBY:
- enzymy specyficzne dla wątroby
AlaAT
GLDH - dehydrogenaza glutaminianowia
LDH - dehydrogenaza mleczanowa
- enzymy nie specyficzne
=> AspAT - transferaza asparaginowa
Mitochondrialne - AspAT, GLDH
AspAT i AlAT - aktywność tych dwóch enzymów jest ze sobą sprzężona, występują we wszystkich tkankach org. Tylko w wątrobie AspAT/AlAT = 2:1, we wszystkich innych AlAT-u jest znacznie mniej, objawem zdrowia w surowicy jest stosunek 2:1 40min
Ostry stan zapalny => ↑ stężenia AlAT - (enzym cytoplazmatyczny)
Przewlekły stan zapalny => ↑ AspAT i ↑GLDH, ↑AlAT(bo są uszkodzone mitochondrialne) - w chorobach serca też te enzymy wzrastają ale można je zróżnicować oznaczając np. troponinę, kinazę kreatyninową (znaczniki chorób serca)
Duże różnice w aktywności enzymów dla dzieci i dorosłych (60 jednostek do 16 r.ż.)
↑ AspAT ↑AlAt do 200 jednostek (czyli 5x norma) - nieznaczny wzrost aktywności - np. w bezobjawowym zapaleniu trzustki, upojenie alkoholowe
Znaczny wzrost aktywności ↑ do ok. 4000 tyś jednostek (100x norma)- np. toksyczne uszkodzenie wątroby, WZW, zawał
WSKAŹNIK DERITISA:
Stosunek aktywności AspAT do AlAT
>> 1 => zaburzenia poza wątrobowe (zap. trzustki, mięśnia sercowego, mięśni szkieletowych)
<< 1 => zmiany wątrobowe
oraz
AspAT i AlAT do GLDH
AspAT i AlAT - ↑ ale nie ma żadnych objawów klninicznych - może być związane z incydentalnym wzrostem aktywności (np. upojenie alkoholowe, gdzyby)
PRZEWLEKŁE BEZOBJAWOWE STANY ZAPALNE WĄTROBY - może dawać zwłóknienie i stłuszczenie wątroby
<=> histopatologia
5' Nukleotydaza -typowy enzym związany z chorobami wątrobowymi
AcetyloCholinesteraza
Enzym sekrecyjny
we wszystkich kom.
Rozkłada acetylkocholinę
PseudoCholinoesteraza
tylko w wątrobie
rozkłada wszelkie estry choliny
rozkłada bursztynylo-cholina (składnik leku stosowanego w anestezjolog - lek zwiotczający)
są ludzie z błędem genetycznym tego enzymu => pacjent może nie dojść do siebie po podaniu leku - należy badać aktywnośc peseudocholinoesterazy
aktywność ↑ w alkoholizmie (nawet 2 - 3 tygodnie temu pacjent musiał wypić kieliszek)
związki fosfo-organiczne - nie rozpuszczają się w wodzie ale łatwo w tłuszczach => zaburzają równowagę
Żółć:
Żółć + wydzieliny trzustki - 2 - 3l /dobę
Bilirubina rozkład Hemu a on z rozpadu erytrocytów, enzymów z układem hemowym
Erytrocyty wychwytywane przez haptoglobinę
Śledziona, szpik, wątroba
Bilirubina transportowana przez albuminy, 5% jest rozkładane w nerkach, w wątrobie sprzęganie z kwasem glukuronowym - kanaliki żółciowe -> żółć -> dwunastnica -> emulgacja tłuszczów -> urobilinogen, sterkobilinogen,
↑ bilirubiny wolnej <=> bardzo dużo erytrocytów dojrzałych ulegających rozpadowi - układy enzymatyczne nie są wstanie nadążyć z przerobem, zaburzona struktura błony hepatocytów (brak transporterów), brak/niedobór enzymów wątrobowych
↑ bilirubiny związanej problem z transportem tego związku z komórki do kanalików żółciowych, zamkniecie kanalika żółciowego (kamica, nowotwory)
Cholestaza - to nie tylko zmniejszenie wydzielania/transportu ale też zatrzymanie syntezy żółci.
Wartości referencyjne:
Bilirubina wolna
Bilirubina związana
> 17umol zaczyna pojawiać się żółtaczka
HIPERBILIRUBINEMIA: - gdzieś to przepisałem
Z przewagą bilirubiny wolnej
Z przewagą bilirubiny związanej
Z przewagą bilirubiny wolnej i związanej
Diagnozowanie żółtaczek:
przedwątrobowa (np. żółtaczka hemolityczna):
Wątroba jest nieuszkodzona, lecz nie nadąża ze sprzęganiem dużych ilości bilirubiny, powstałych przy rozpadzie erytrocytów spowodowanym np. anemią hemolityczną noworodków, zatruciem. W normie: AspAT, AlAT, fosfataza alkaliczna; ↑ Dechydrogenazy mleczanowej typu wątrobowego (izoenzym H - ten sam co w sercu)
Wzrasta stężenie bilirubiny wolnej w surowicy.
Nie występuje bilirubinuria (bilirubina w moczu).
Wzrasta stężenie urobilinogenu w moczu.
Wzrasta stężenie sterkobiliny w kale.
Żółtaczka miąższowa, wątrobowa (żółtaczka infekcyjna, marskość żółtaczkowa, żółtaczka toksyczna):
Wątroba jest uszkodzona np. przez wirusy , toksyny. Niesprawne hepatocyty nie sprzęgają wydajnie, więc wzrasta stężenie bilirubiny wolnej we krwi. Uszkodzenie błon hepatocytów powoduje wydostawanie się już sprzężonej bilirubiny do krwi i wzrasta wtedy jej poziom. ↑(niewielki - 5x) AspAT i AlAT; ↑x3 fosfataza alkaliczna;
Wzrasta stężenie bilirubiny wolnej i związanej w surowicy.
Występuje bilirubinuria (bilirubina w moczu).
Wzrasta stężenie urobilinogenu w moczu.
Maleje stężenie sterkobiliny w kale.
Żółtaczka mechaniczna, zawątrobowa (cholestazy):
Wątroba początkowo jest nieuszkodzona (po dłużej trwającej cholestazie może rozwinąć się wtórna marskość wątroby) i sprzęga bilirubinę, niedrożne natomiast są przewody żółciowe, co może być spowodowane stanem zapalnym, kamicą, nowotworem. Upośledzone wydalanie żółci prowadzi do uszkadzania błon hepatocytów i wylewanie się już sprzężonej bilirubiny do krwi. Niewielki wzrost AspAT i AlAT, ↑↑x20 Fosfatazy alkalicznej (tak duży wzrost ponieważ enzym ten syntetyzowana w komórkach kanalików żółciowych)
Wzrasta stężenie bilirubiny związanej w surowicy.
Występuje bilirubinuria (bilirubina w moczu).
Nie ma urobilinogenu w moczu.
Maleje stężenie sterkobiliny w kale.
Żółtaczka w wyniku wrodzonych lub nabytych wad metabolizmu bilirubiny (zespół Gilberta, zespół Criglera-Najjara, zespół Dubin-Jonsona - zaburzenia enzymów estryfikujących):
zaburzenie transportu bilirubiny do hepatocytu,
zmniejszona aktywność (niedobór lub brak) UDP-glukuronozylotransferazy.
zaburzenie wydalania bilirubiny na biegunie żółciowym hepatocytu
izoenzymy (enzymy kodowane przez różne geny katalizujące ten samą reakcją)
pseudoizoenzymy (mają różną struktórę wtórną ale kodowane przez ten sam gen)
FOSFATAZY ALKALICZE
4 izoenzymy:
Typ łożyskowy (w rozwoju embrionalnym i w okresie ciąży) - jeśli pojawia się u mężczyzn - jest markerem nowotworu płuc,
Typ komórek zarodkowych
Typ jelitowy
Tkankowo niespecyficzna (izoformy = pseudoizoenzymy)
typ wątrobowy
typ kostny
typ nerkowy
Normalnie mamy we krwi: 3, i 4. (u kobiet w ciąży 1)
↑ izoenzymu wątrobowego - łączy się z lipoproteinami i powoduje że te lipoproteiny przestają spełniać swoje funkcje metaboliczne (tzw. lipoproteiny X) => aktywność i ilość izoenzymu wątrobowego jest proporcjonalna do ilości lipoprotein X
GGT -Gammaglutamylotransferaza ↑x20:
zapalenie trzustki
ostre zapalenie wątroby
choroba alkoholowa!!
Leki, toksyny
Dodatnie korelacje z 5' nukleotydazą, fosfatazą alkaliczną wątrobową i cholestazą
Receptory sieroce FXE
w procesach transkrypcji translacji.
Są cytoplazmatyczna i jądrowe
Są heterodimerami (jedną podjednostką jest zawsze RXE ?? agonistą jest kwas 9-cis retinowy)
Jeżeli za dużo dostarczamy bata karotenu => retinal zaczyna się w komórkach ITO (kom gwieździste) utleniać do kwasu 9-cis-retinowego, który:
utlenia i zmienia strukturę DNA i RNA
agonista receptora Elvisa? - który łaczy się z DNA i wpływa na ekspresję genów (blokuje/uaktywnia)
KWASY ŻÓŁCIOWE:
Wartości normatywne!!!
ich odpowiednie stosunki ilościowe świadczą a zachowaniu komórek wątrobowych
powstają w hepatocytów z cholesterolu.
Pierwotne (kw. Cholowy, kw. Chenodeoksycholowy, kw. Ursodeoksycholowy{2%}) i wtórne (kw. Litocholowy i deoksycholowy)
Przyczyną martwicy wąroby najczęściej jest niekontrolowane włóknienie (nadmierna produkcja białek macierzy pozakomórkowej - brakuje enzymów rozkładających np. kolagenazy) => otoczenie hepatocytów włóknami kolagenu => komórki umierają
Transportery białkowe
Żyła wrotna
jelito
BSBT - transportery przez błonę kanalika żółciowego
+ glicyna lub
+ tauryna
receptor sierocy LXR
receptor sierocy FXR
Kwasy żółciowe w kom hepatocytów
HYDOLAZA CHOLESTEROLOWA jedyny regulowany enzym
↑ Cholesterol
↑ Kw. Litocholowy
niedobór kwasu Ursocholowego => lek zawierający kwas urso
Kanalik żółciowy
-
+
-
Wnika do jądra i blokuje DNA
+
+
Cytrochrom P450
Receptor sierocy SXR
OKSYDAZA NADPH
Rekcja!!!
REAKCJA!!
Redukcja O*2-
↑ Oksycholesterolu
+
+
Utlenianie i unieszkodliwianie
+
↑ syntezy
Cząsteczka pojawia się w mitochondrium i rozpoczyna się apoproza hepatocytu => Apoproza drogą mitochondrialną
STĘŻENIE KWASÓW ŻÓŁCIOWYCH W HEPATOCYCIE:
0,025mmol - 0,1mmol - apoptoza
0,5mmol < - martwica hepatocytu
+
↑ w cytoplazmie TNF => Apoptoza drogą cytoplazmatyczną
Ale jak ?? niewiadomo