Choroby wątroby i dróg żółciowych:

Wg Dr Leszka Pużyca

Następstwo szeregu zjawisk:

• Zmian martwiczych

• Zaburzenia funkcji detoksykacyjnej i biotransformacyjnej oraz metabolicznej

• Zaburzenia funkcji wydzielniczej (kamice, nowotwory)

• Zmiany zwłóknieniowe

TYPY CHORÓB WĄTROBOWYCH:

1. Wirusowe zapalenie wątroby

2. Przewlekłe zapalenie wątroby:

• niepostępujące

• postępujące = autoimmunologiczne = agresywne => Wzrost Ig G i Ig A

3. alkoholowe uszkodzenie wątroby

4. polekowe = toksyczne uszkodzenie wątroby (pasożyty, leki - paracetamol)

5. nowotwory

6. śpiączka trobowa

CHOROBY PĘCHERZYKA ŻÓŁCIOWEGO I DRÓB ŻÓŁCIOWYCH:

1. Raki

2. Nowotwory

3. Kamica

FUNKCJE METABOLICZNE WĄROBY:

1. Synteza Białek

• Białka osocza (600g białka w masie suchej osocza 4-5% wszystkich białek naszego organizmu):

- 300 rodzajów

- białka ostrej fazy, markery nowotworowe

BIAŁKA OSOCZA SYNTEZOWANE SĄ PRZEZ:

1. Wątrobę

2. Układ Immunologiczny (Ig)

3. Inne tkanki (enterocyty - białka apo, trzustka - chormony białkowe i peptydowe)

ROZKŁAD BIAŁEK:

1. Wątroba

2. Skóra (albuminy)

3. Kom śródbłonka naczyń krwionośnych

4. Przewód pokarmowy

Stężenie białek w stanie zdrowie 66-88g/l - ilość reguluje: Tempo syntezy, rozkładu, wydzielania

Bardzo różny okres połowicznego rozpadu - cz. XIII (kilka godzin), Ig (ok. 30 dni) - problem ze znalezieniem odpowiednich markerów zmian wątrobowych

Hepatocyty - duże możliwości regeneracyjne

Duża rezerwa czynnościowa (ok. 10% sprawnego miąższu musi pozostać sprawnego aby wystarczyło to dla potrzeb organizmu) - trudno zniszczyć wątrobę

TESTY:

- PRUBA BSP - stosunkowo trudna do wykonania i nie chętnie stosowana ale stosunkowo czuła, iniekcją podajemy dożylnie barwnik (mogą dawać efekty alergiczne), zieleńa następnie badamy kolorymetrycznie co 10 min barwnik - należy robić do 90 min - gdyż w Zespole Dabina-Jonsona po 90 min może pojawić się następny pik

- Próba z zielenią chemocyjanową

- lignokaina

W USG i TK nie można wykryć czy kom działają dobrze, ewentualnie drogie NMG

- CZAS PROTRĄBINOWY: - ↓ uszkodzenie wątroby, złe wchłanianie witaminy K (zawsze należy sprawdzić czy nie mamy z niedoborem Wit K)

- OB. Nie mówi gdzie dzieje się coś złego mówi że coś jest nie tak ↓ - ↑ -

ELEKTROFOREZA - rozdzielanie białek osocza, robi się elektroforezę surowicy a nie osocza (pytanie dlaczego?). Problem z wyłapaniem typów białek - stosuje się przeciwciała monoklonalne -

BIAŁKA OSTREJ FAZY:

„Diagnostyka laboratoryjna z elementami biochemi klinicznej” Pod redakcją Dębińska-Kieć

Rzdział 8.5.2

+ Ceruroplazmina

+ Choroba Wilsona

ZMIANY W HEPATOCYTACH:

Hipoproteinemia:

• => sprzężona z hipoalbuminemią, a w mniejszym stopniu z hipoimmunoglobulinemią

• => rozcieńczanie krwi

HIPOALBUMINEMIA:

- zła dieta - niedobiałczenie organizmu (nie tylko kwshior ale i przy bardzo silnych dietach - np. podczas nowotwory przewodu pokarmowego czy trzustki)

- zapalenie przewlekłe wątroby - może zachodzić bez żadnych objawów zewnętrznych

- niedoczynność tarczycy!! (T3, T4, T2 - muszą w pewnym miejscu blokować proces transkrypcji i translacji)

- Wrodzona anaalbuminemia

-osry stan zapalny

krytyczna wartość hipoproteinemi < 20g/l a białko całkowite < 40g/l

HIPERPROTEINEMIA:

- odwodnienie

- ↑ przeciwciał (poliklonalna, monoklonalna)

- nie występuje hipergammaglobulinemia z hiperalbuminemią (tempo syntezy białek jest regulowane przez ciśnienie osmotyczne => ↑ Ig => ↑ ciś. Osmotyczne => ↓ syntezy białek (albumin)) - może tak wyjść przy nie odpowiednim pobraniu krwi (na siedząco i po godzinnym wypoczynku) lub błędnym oznaczeniu

HIPERGAMMAGLOBULINEMIE

- monoklinalne => głównie związane z chorobami hematologicznymi i chorobami nowotworowymi (u 55% pacjentów - ↑ Ig G; 25% - ↑ Ig A) - naj łatwiej wyłapać to w rozdziale elektroforetycznym

- Poliklonalne

• zaburzenia wątroby

• WZW, inne mikroorganizmy - OSTRE stany zapalne => 2-4 dni po inwazji zaczynają pojawiać się w krwioobiegu Ig E - wskaźnik ostrego, pierwszego stanu zapalnego

• Po 2 tygodniach jeśli stan ostry nie ustępuje to przechodzi w stan przewlekły zaczyna ↑ Ig G równolegle ↑ Ig A (↑ Ig A nie tylko wzrastają przy alergii!!)

• Marskość wątroby w elektroforezie ↑ wszystkich Ig ↑ beta-globulin =

PRZYCZYNY HIPERPROTEINEMII
1. Hipergammaglobulinemie:
a) Poliklonalne	przewlekle stany zapalne, przewlekle choroby wątroby (marskość, podostre i przewlekle zapalenia), choroby autoimmunizacyjne (reumatoidalne zapalenia stawów, toczeń rumieniowaty układowy, sklerodermia, guzkowe zapalenie okototętnicze, zapalenie skórno-mięśniowe), sarkoidoza
b) Mononoklonalne	szpiczak mnogi, makroglobulmemia Waldenstróm, choroba ciężkich łańcuchów, inne nowotwory układu chłonnego
2. Odwodnienia
3. Artefakty - błędy w pobraniu krwi

PRZYCZYNY ZWIĘKSZONEGO STĘŻENIA IMMUNOGLOBULIN
Hiperimmunoglobulinemie poliklonalne:
IgM	Ostre stany zapalne. ostre wirusowe zapalenie wątroby. marskość żółciowa wątroby. zakażenie pasożytami
IgG	Przewlekle stany zapalne, podostre i przewlekle wirusowe zapalenie wątroby, marskość wątroby. zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS), choroby autoimmunizacyjne (toczeń rumie ni owaty, choroby gośćcowe. zapalenie skomo-mieśniowe, guzkowe zapalenie okolotetnicze). , sarkoidoza
IgA	Przewlekle stany zapalne (łącznie z IgG), marskość wątroby, choroby autoimmunizacyjne (wczesne stadia). enteropatie, choroby dróg oddechowych (dychawica, rozstrzenie oskrzeli, gruźlica) kobiety w okresie karmienia piersią
Hiperimmunoglobuiinemie monoklonalne:
Szpiczaki (IgG > IgA >> IgE lgD), makroglobulinemia Waldenström (IgM), przewlekle białaczki limfatyczne. chłoniaki (różne Ig w około 20% przypadków), łagodne gammapatie monoklonalne

WZW:

Ten sam podręcznik 20,4,3

Zaburzenia w syntezie mocznika kom muszą już być bardzo zniszczone

Poziom jonów amonowych

Ostre stany zapalne = pierwotne => zaczynają pękać komórki i wylewć się cytoplazma, w przewlekłych stanach zapalnych uszkodzeniu ulegają organelle wewnątrzkomórkowe

Referencyjne wartości mocznika i amoniaku

MARTWICA KOMÓRKI:

spadek potencjału energetycznego komórki (zachowanie łańcuchu oddechowego wskutek niedotlenienia)

niszczenie struktur błony komórkowej wewnętrznej i zewnętrznej

wypływ enzymów lizosomalnych zaburzenia równowagi układu jonowego

Przykłady enzymów wskaźnikowych ekskrecynnych i sekrecyjnych (po dwa przykłady)

ZABURZENIE STRUKTÓRY KOMÓREK WĄTROBY:

- enzymy specyficzne dla wątroby

• AlaAT

• GLDH - dehydrogenaza glutaminianowia

• LDH - dehydrogenaza mleczanowa

- enzymy nie specyficzne

=> AspAT - transferaza asparaginowa

Mitochondrialne - AspAT, GLDH

AspAT i AlAT - aktywność tych dwóch enzymów jest ze sobą sprzężona, występują we wszystkich tkankach org. Tylko w wątrobie AspAT/AlAT = 2:1, we wszystkich innych AlAT-u jest znacznie mniej, objawem zdrowia w surowicy jest stosunek 2:1 40min

Ostry stan zapalny => ↑ stężenia AlAT - (enzym cytoplazmatyczny)

Przewlekły stan zapalny => ↑ AspAT i ↑GLDH, ↑AlAT(bo są uszkodzone mitochondrialne) - w chorobach serca też te enzymy wzrastają ale można je zróżnicować oznaczając np. troponinę, kinazę kreatyninową (znaczniki chorób serca)

Duże różnice w aktywności enzymów dla dzieci i dorosłych (60 jednostek do 16 r.ż.)

↑ AspAT ↑AlAt do 200 jednostek (czyli 5x norma) - nieznaczny wzrost aktywności - np. w bezobjawowym zapaleniu trzustki, upojenie alkoholowe

Znaczny wzrost aktywności ↑ do ok. 4000 tyś jednostek (100x norma)- np. toksyczne uszkodzenie wątroby, WZW, zawał

WSKAŹNIK DERITISA:

Stosunek aktywności AspAT do AlAT

>> 1 => zaburzenia poza wątrobowe (zap. trzustki, mięśnia sercowego, mięśni szkieletowych)

<< 1 => zmiany wątrobowe

oraz

AspAT i AlAT do GLDH

AspAT i AlAT - ↑ ale nie ma żadnych objawów klninicznych - może być związane z incydentalnym wzrostem aktywności (np. upojenie alkoholowe, gdzyby)

PRZEWLEKŁE BEZOBJAWOWE STANY ZAPALNE WĄTROBY - może dawać zwłóknienie i stłuszczenie wątroby

<=> histopatologia

5' Nukleotydaza -typowy enzym związany z chorobami wątrobowymi

AcetyloCholinesteraza

• Enzym sekrecyjny

• we wszystkich kom.

• Rozkłada acetylkocholinę

PseudoCholinoesteraza

• tylko w wątrobie

• rozkłada wszelkie estry choliny

• rozkłada bursztynylo-cholina (składnik leku stosowanego w anestezjolog - lek zwiotczający)

• są ludzie z błędem genetycznym tego enzymu => pacjent może nie dojść do siebie po podaniu leku - należy badać aktywnośc peseudocholinoesterazy

• aktywność ↑ w alkoholizmie (nawet 2 - 3 tygodnie temu pacjent musiał wypić kieliszek)

• związki fosfo-organiczne - nie rozpuszczają się w wodzie ale łatwo w tłuszczach => zaburzają równowagę

Żółć:

Żółć + wydzieliny trzustki - 2 - 3l /dobę

Bilirubina rozkład Hemu a on z rozpadu erytrocytów, enzymów z układem hemowym

Erytrocyty wychwytywane przez haptoglobinę

Śledziona, szpik, wątroba

Bilirubina transportowana przez albuminy, 5% jest rozkładane w nerkach, w wątrobie sprzęganie z kwasem glukuronowym - kanaliki żółciowe -> żółć -> dwunastnica -> emulgacja tłuszczów -> urobilinogen, sterkobilinogen,

↑ bilirubiny wolnej <=> bardzo dużo erytrocytów dojrzałych ulegających rozpadowi - układy enzymatyczne nie są wstanie nadążyć z przerobem, zaburzona struktura błony hepatocytów (brak transporterów), brak/niedobór enzymów wątrobowych

↑ bilirubiny związanej problem z transportem tego związku z komórki do kanalików żółciowych, zamkniecie kanalika żółciowego (kamica, nowotwory)

Cholestaza - to nie tylko zmniejszenie wydzielania/transportu ale też zatrzymanie syntezy żółci.

Wartości referencyjne:

Bilirubina wolna

Bilirubina związana

> 17umol zaczyna pojawiać się żółtaczka

HIPERBILIRUBINEMIA: - gdzieś to przepisałem

Z przewagą bilirubiny wolnej

Z przewagą bilirubiny związanej

Z przewagą bilirubiny wolnej i związanej

Diagnozowanie żółtaczek:

1. przedwątrobowa (np. żółtaczka hemolityczna):

Wątroba jest nieuszkodzona, lecz nie nadąża ze sprzęganiem dużych ilości bilirubiny, powstałych przy rozpadzie erytrocytów spowodowanym np. anemią hemolityczną noworodków, zatruciem. W normie: AspAT, AlAT, fosfataza alkaliczna; ↑ Dechydrogenazy mleczanowej typu wątrobowego (izoenzym H - ten sam co w sercu)

• Wzrasta stężenie bilirubiny wolnej w surowicy.

• Nie występuje bilirubinuria (bilirubina w moczu).

• Wzrasta stężenie urobilinogenu w moczu.

• Wzrasta stężenie sterkobiliny w kale.

2. Żółtaczka miąższowa, wątrobowa (żółtaczka infekcyjna, marskość żółtaczkowa, żółtaczka toksyczna):

Wątroba jest uszkodzona np. przez wirusy , toksyny. Niesprawne hepatocyty nie sprzęgają wydajnie, więc wzrasta stężenie bilirubiny wolnej we krwi. Uszkodzenie błon hepatocytów powoduje wydostawanie się już sprzężonej bilirubiny do krwi i wzrasta wtedy jej poziom. ↑(niewielki - 5x) AspAT i AlAT; ↑x3 fosfataza alkaliczna;

• Wzrasta stężenie bilirubiny wolnej i związanej w surowicy.

• Występuje bilirubinuria (bilirubina w moczu).

• Wzrasta stężenie urobilinogenu w moczu.

• Maleje stężenie sterkobiliny w kale.

3. Żółtaczka mechaniczna, zawątrobowa (cholestazy):

Wątroba początkowo jest nieuszkodzona (po dłużej trwającej cholestazie może rozwinąć się wtórna marskość wątroby) i sprzęga bilirubinę, niedrożne natomiast są przewody żółciowe, co może być spowodowane stanem zapalnym, kamicą, nowotworem. Upośledzone wydalanie żółci prowadzi do uszkadzania błon hepatocytów i wylewanie się już sprzężonej bilirubiny do krwi. Niewielki wzrost AspAT i AlAT, ↑↑x20 Fosfatazy alkalicznej (tak duży wzrost ponieważ enzym ten syntetyzowana w komórkach kanalików żółciowych)

• Wzrasta stężenie bilirubiny związanej w surowicy.

• Występuje bilirubinuria (bilirubina w moczu).

• Nie ma urobilinogenu w moczu.

• Maleje stężenie sterkobiliny w kale.

4. Żółtaczka w wyniku wrodzonych lub nabytych wad metabolizmu bilirubiny (zespół Gilberta, zespół Criglera-Najjara, zespół Dubin-Jonsona - zaburzenia enzymów estryfikujących):

• zaburzenie transportu bilirubiny do hepatocytu,

• zmniejszona aktywność (niedobór lub brak) UDP-glukuronozylotransferazy.

• zaburzenie wydalania bilirubiny na biegunie żółciowym hepatocytu

izoenzymy (enzymy kodowane przez różne geny katalizujące ten samą reakcją)

pseudoizoenzymy (mają różną struktórę wtórną ale kodowane przez ten sam gen)

FOSFATAZY ALKALICZE

4 izoenzymy:

1. Typ łożyskowy (w rozwoju embrionalnym i w okresie ciąży) - jeśli pojawia się u mężczyzn - jest markerem nowotworu płuc,

2. Typ komórek zarodkowych

3. Typ jelitowy

4. Tkankowo niespecyficzna (izoformy = pseudoizoenzymy)

• typ wątrobowy

• typ kostny

• typ nerkowy

Normalnie mamy we krwi: 3, i 4. (u kobiet w ciąży 1)

↑ izoenzymu wątrobowego - łączy się z lipoproteinami i powoduje że te lipoproteiny przestają spełniać swoje funkcje metaboliczne (tzw. lipoproteiny X) => aktywność i ilość izoenzymu wątrobowego jest proporcjonalna do ilości lipoprotein X

GGT -Gammaglutamylotransferaza ↑x20:

• zapalenie trzustki

• ostre zapalenie wątroby

• choroba alkoholowa!!

• Leki, toksyny

• Dodatnie korelacje z 5' nukleotydazą, fosfatazą alkaliczną wątrobową i cholestazą

Receptory sieroce FXE

• w procesach transkrypcji translacji.

• Są cytoplazmatyczna i jądrowe

• Są heterodimerami (jedną podjednostką jest zawsze RXE ?? agonistą jest kwas 9-cis retinowy)

• Jeżeli za dużo dostarczamy bata karotenu => retinal zaczyna się w komórkach ITO (kom gwieździste) utleniać do kwasu 9-cis-retinowego, który:

• utlenia i zmienia strukturę DNA i RNA

• agonista receptora Elvisa? - który łaczy się z DNA i wpływa na ekspresję genów (blokuje/uaktywnia)

KWASY ŻÓŁCIOWE:

Wartości normatywne!!!

• ich odpowiednie stosunki ilościowe świadczą a zachowaniu komórek wątrobowych

• powstają w hepatocytów z cholesterolu.

• Pierwotne (kw. Cholowy, kw. Chenodeoksycholowy, kw. Ursodeoksycholowy{2%}) i wtórne (kw. Litocholowy i deoksycholowy)

Przyczyną martwicy wąroby najczęściej jest niekontrolowane włóknienie (nadmierna produkcja białek macierzy pozakomórkowej - brakuje enzymów rozkładających np. kolagenazy) => otoczenie hepatocytów włóknami kolagenu => komórki umierają

Transportery białkowe

Żyła wrotna

jelito

BSBT - transportery przez błonę kanalika żółciowego

+ glicyna lub

+ tauryna

receptor sierocy LXR

receptor sierocy FXR

Kwasy żółciowe w kom hepatocytów

HYDOLAZA CHOLESTEROLOWA jedyny regulowany enzym

↑ Cholesterol

↑ Kw. Litocholowy

niedobór kwasu Ursocholowego => lek zawierający kwas urso

Kanalik żółciowy

-

+

-

Wnika do jądra i blokuje DNA

+

+

Cytrochrom P450

Receptor sierocy SXR

OKSYDAZA NADPH

Rekcja!!!

REAKCJA!!

Redukcja O^*₂^-

↑ Oksycholesterolu

+

+

Utlenianie i unieszkodliwianie

+

↑ syntezy

Cząsteczka pojawia się w mitochondrium i rozpoczyna się apoproza hepatocytu => Apoproza drogą mitochondrialną

STĘŻENIE KWASÓW ŻÓŁCIOWYCH W HEPATOCYCIE:

0,025mmol - 0,1mmol - apoptoza

0,5mmol < - martwica hepatocytu

+

↑ w cytoplazmie TNF => Apoptoza drogą cytoplazmatyczną

Ale jak ?? niewiadomo

---