25.03.2013 r.

Farmakologia kliniczna – wykład nr 3

Leczenie dyslipidemii i cukrzycy

prof. dr hab. n. med. Bogusław Okopień

Prolog :)
Skoro jest to wykład z farmakologii klinicznej, zawarłem w nim dodatkowo informacje szczególnie ważne w
praktyce klinicznej- dostępność leku w Polsce, cena (nie każdego stać).

Część I – Leki hipolipemizujące

Leczenie dyslipidemii:

•

statyny-  LDL (18-55%),  TG (7-30%),

•

fibraty-  TG (25-50%),  HDL (10-15%),

•

żywice jonowymienne-  LDL (15-30%),  HDL (3-5%),

•

kwas nikotynowy-  LDL-C (15-25%),  TG (20-50%), Lp(a),  HDL (15-
35%).

Prawidłowe wartości stężenia LDL:

•

UE – poniżej 100 mg/dl (poniżej 80 mg/dl u osób z chorobami serca),

•

USA – poniżej 100 mg/dl (poniżej 70 mg/dl u osób z chorobami serca).

Każdy pacjent z chorobą wieńcową i wielu z nadciśnieniem tętniczym otrzymuje leczenie
hipolipemizujące.
Ryzyko rezydualne: mimo obniżenia LDL, pewna część osób z tej grupy ponosi ryzyko
naczyniowe, a wynika to z:

•

wysokich TG,

•

niskich HDL,

•

złej kontroli ciśnienia tętniczego, glikemii;

 kontroluj pełny profil cholesterolu!
 przy złożonych dyslipidemiach dobrze stosować statyny łącznie z fibratami.

Żywice jonowymienne- wiele działań niepożądanych:

•

wymioty,

•

biegunki, zaparcia,

•

wzdęcia.

Inną ich wadą jest wysoka cena. Stosowane są u osób, które wykonują duży wysiłek
fizyczny (ryzyko miopatii przy statynach i fibratach), u sportowców.

Substancje i preparaty:

•

cholestyramina- niedostępna w Polsce,

•

kolestipol- niedostępny w Polsce,

•

kolesewelam (Cholestagel)- cena: b/d.

Farmakologia kliniczna- wykład nr 3

1

Kwas nikotynowy i jego pochodne:

•

nie zmniejsza ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych,

•

zwiększa ryzyko krwawień śródczaszkowych,

•

pogarsza tolerancję glukozy w stanach przedcukrzycowych,

•

pogarsza kontrolę glikemii w cukrzycy,

•

może spowodować zaostrzenie choroby wrzodowej.

W Polsce niedostępne.

Statyny

Charakterystyka:

•

antyoksydanty,

•

hamują gromadzenie się lipidów w blaszce miażdżycowej (→ spadek objętości),

•

usztywniają czapę włóknistą blaszki,

•

hamują metaloproteinazy regionów brzeżnych blaszki miażdżycowej,

•

inne działania plejotropowe:
- przeciwzapalne,
- przeciwzakrzepowe,
- profibrynolityczne,
- antyutleniające.

D

ziałania niepożądane:

•

bardzo duże ryzyko miopatii! (ucinają boczny łańcuch oddychania
mitochondrialnego i gdy słaby szlak boczny ubichinonu- powodują miopatie),

•

mogą powodować utratę włosów!

•

wzrost stężenia enzymów wątrobowych.

W Polsce są dostępne (ceny przyzwoite):

•

simwastatyna,

•

atorwastatyna,

•

rozuwastatyna,

•

fluwastatyna,

•

lowastatyna,

•

prawastatyna.

Fibraty

Charakterystyka:

•

agonista receptorów jądrowych PPAR-α, które po połączeniu z ligandem tworzą
dimery z receptorem RXR dla kwasu cis-retinowego (czynniki transkrypcyjne →
zmiana aktywności genów biorących udział w metabolizmie lipoprotein),

•

wit. D – interakcje,

•

 HDL -  syntezy nośników białkowych apoA

1

, apoA

2

,

•

 β-oksydacji WKT-  stężenia we krwi; korzystne w cukrzycy-
-  insulinooporności (fenofibrat zmniejsza stężenie insuliny w odpowiedzi na
krzywą glikemiczną),

•

 apoA

3

-  rozpoznawania LDL przez receptory (zamiast „małych, gęstych”-

Farmakologia kliniczna- wykład nr 3

2

duże LDL); pochłanianie przez receptory do lipolizy,

•

 LPL-  TG we krwi; korzystne przy stanach zapalnych i w zespole
metabolicznym,

•

 TNF-α, IL-6 →  LDL (stany zapalne pogarszają lipidemię),

•

im większa cząsteczka LDL, tym mniejsza progresja zmian miażdżycowych w
koronarografii.

D

ziałania niepożądane:

•

zwiększają litogenność żółci (ostrożnie przy kamicy żółciowej, lepiej przed
podjęciem leczenia usunąć laparoskopowo pęcherzyk),

•

dyspepsja,

•

wzrost stężenia AlAT, AspAT,

•

miopatie,

•

kamica żółciowa.

W Polsce są dostępne (ceny przyzwoite):

•

fenofibrat,

•

ciprofibrat.

Statyny i fibraty:

•

zakażanie wirusami hepatotropowymi w fazie bez aktywnej replikacji nie jest
przeciwwskazaniem do ich stosowania,

•

u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby powodują obniżenie stężenia aminotransferaz
(kontrolować),

•

gdy aktywność CPK wzrośnie 10x od początku kuracji- bezwzględnie odstawić,
podobnie jak przy trzykrotnym wzroście AlAT i/lub AspAT.

Leki wpływające na syntezę skwalenu:

•

próby syntetyzowania aktywnych form inhibitorów skwalenu,

•

tzw. kwistaty,

•

faza badań klinicznych.

Ezetymib:

•

inhibitor specyficznego dla cholesterolu transportera (NPC1L1) w rąbku
szczoteczkowym jelita,

•

hamuje absorpcję cholesterolu pochodzenia pokarmowego i żółciowego,

•

powoduje spadek liczby chylomikronów,

•

zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe,

•

umożliwia zmniejszenie dawki statyn, korzystny przy przeciwwskazaniach do nich
(synergizm) → 20 mg simwastatyny = 10 mg simwastatyny + 10 mg ezetymibu (ta
sama skuteczność przy mniejszym ryzyku miopatii)

•

nie działa jak żywice! (żywice- w świetle jelita wyłapują cholesterol i zwiększają
jego wydalanie),

•

szczególnie korzystny u cukrzyków (dwukrotnie wyższa ekspresja NPC1L1 u tych
chorych- zmniejsza ryzyko makroangiopatii cukrzycowej),

Farmakologia kliniczna- wykład nr 3

3

•

w przypadku nietolerancji również może powodować miopatie (lecz rzadziej niż
statyny czy fibraty).

Dostępny w Polsce (Ezetrol), cena 100% 145,03 zł, w wybranych wskazaniach 30% (43,51 zł).

Trapiby:

•

przedstawiciel- torcetrapib,

•

miały zwiększać stężenie HDL,

•

próby kliniczne- wzrost ciśnienia tętniczego, wzrost ryzyka zgonów, wycofane.

Wolne kwasy tłuszczowe:

•

im więcej WKT (w wyniku lipolizy, nadmiernego spożycia), tym większy blok
zużycia glukozy w tkankach (mięśnie) i spadek zużycia w wątrobie → pogorszenie
tolerancji glukozy.

Część II – Leki hipoglikemizujące

Pochodne sulfonylomocznika:

•

mechanizm działania- zamknięcie kanałów K

+

,

•

najstarsze leki przeciwcukrzycowe,

•

powodują wzrost wydzielania insuliny, hamują lipolizę,

•

zwiększają stężenie insuliny we krwi,

•

obojętne na metabolizm,

•

mogą powodować wzrost masy ciała,

•

zwiększają ryzyko hipoglikemii, zwłaszcza u osób starszych, spożywających alkohol,
z niewydolnością wątroby.

W Polsce są dostępne (ceny przyzwoite):

•

glimepiryd,

•

gliklazyd,

•

glipizyd,

•

glikwidon.

Biguanidy- metformina:

Charakterystyka:

•

zwiększa tkankowy efekt insuliny- efektywniejsze przekaźnictwo receptorowe
(uwrażliwienie tkanek na insulinę- jak glitazony),

•

hamuje częściowo wchłanianie lipidów i glukozy,

•

rejestracja w Polsce- nie do odchudzania, tylko leczenie cukrzycy,

•

silnie działająca substancja lecznicza,

•

utrata masy ciała- przydatna, ale poboczna cecha,

•

powodują  glikemii,  HbA

1c

po kilku tygodniach,  TG,  LDL,  HDL, 

masy ciała,  insulinemii,

•

podawaj przed posiłkiem!

Farmakologia kliniczna- wykład nr 3

4

Działania niepożądane:

•

wzdęcia, biegunki, przelewania w brzuchu- zaburzenia wchłaniania,

•

podawaj probiotyki (gdy jogurty, to nietłuste i niesłodzone),

•

wolno uwalniana metformina- brak efektu jelitowego i spadek działań
niepożądanych,

•

kwasica mleczanowa- kazuistyka.

W Polsce dostępna, w przyzwoitej cenie.

Inhibitory α-glukozydazy:

•

Glucobay- akarboza.

W Polsce są dostępne, w przyzwoitych cenach (Glucobay, Adeksa).

Glitazony:

•

agoniści PPAR-γ,

•

 wytwarzania glukozy w wątrobie,

•

 wrażliwości na insulinę,

•

 insulinemii,

•

 HDL,

•

 natriurezy-  ryzyka obrzęków (ostrożnie w nadciśnieniu tętniczym,
niewydolności serca i nerek!),

•

drogie.

Substancje:

•

rosiglitazon- niedostępny w Polsce,

•

pioglitazon- niedostępny w Polsce.

Rimonabant:

•

selektywny agonista receptora endokannabinoidowego CB1,

•

hamowanie spożycia pokarmów,

•

spadek nastroju przez spadek głodu,

•

depresja, próby samobójcze- wycofany z rynku.

Inkretyny, inkretynomimetyki:

•

GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1) oraz GIP (polipeptyd insulinotropowy zależny
od glukozy),

•

działają krótko,

•

GLP-1:
➢

zwiększa insulinowrażliwość,

➢

działa kardioprotekcyjnie,

➢

relaksuje mięśnie gładkie tętnic,

➢

hamuje uczucie głodu (przez zaleganie pokarmu w żołądku lub poprzez receptory
w mózgu → sytość),

➢

powoduje spadek syntezy glukozy,

Farmakologia kliniczna- wykład nr 3

5

➢

hamuje opróżnianie żołądka- nie znajduje zatem zastosowania w późnej cukrzycy
(gastropareza cukrzycowa), tylko w początkowym jej etapie (→ posiłki należy
spożywać często, ale małymi porcjami),

➢

zwiększa wydzielanie insuliny,

➢

zmniejsza wydzielanie glukagonu.

➢

t

1/2

= 1,5- 2 min., rozkład przez DPP-4 (patrz niżej),

•

do terapii wprowadzono analogi GLP-1:
➢

liraglutyd:
- odporny na DPP-4 (zamiana lizyny na argininę),
- dłuższy czas półtrwania w osoczu (przyłączenie bocznego łańcucha kwasu
tłuszczowego),
- możliwość podania do tkanki podskórnej,

➢

eksenatyd,

➢

albiglutyd.

Substancje i preparaty:

•

liraglutyd (Victoza)- 2 wstrzykiwacze 3 ml- 613,66 zł (tylko 100%),

•

eksenatyd- (Byetta)- cena: b/d.

Gliptyny:

•

inhibitory enzymu rozkładającego inkretyny (DPP-4),

•

gwarantują dłuższe działanie GLP-1 i GIP,

•

przedstawiciele: sitagliptyna, wildagliptyna, saksagliptyna, alogliptyna (wszystkie
podajemy wyłącznie w skojarzeniu z metforminą!).

Substancje i preparaty (wszystkie wył. na 100%):

•

wildagliptyna (Galvus)- 28 tabl.- 116,19 zł, 56 tabl.- 230,93 zł,

•

poza tym sitagliptyna, saksagliptyna, linagliptyna- ~30 tabl., ~250 zł.

Inhibitory SGLT-2 (gliflozyny):

•

SGLT-2 jest kotransporterem sodowo-glukozowym w cewce bliższej nerki,

•

wpływ na glikemię:
➢

 resorpcji zwrotnej glukozy,

➢

 wydzielania glukozy przez nerki,

➢

 stężenia glukozy we krwi,

•

brak zależności od insuliny (spadek glukozy we krwi nie powoduje wzrostu
insuliny),

•

ważne przy miażdżycy, ryzyku hipoglikemii,

•

powodują spadek masy ciała,

•

w niewielkim stopniu- przez wzrost wydalania- obniżają stężenie sodu (→ spadek
ciśnienia tętniczego [10 mmHg / 5 mmHg] – gliptyny też!, zmniejszenie obrzęków,
uwaga na odwodnienie!),

•

działania niepożądane- wzrost częstości zakażeń układu moczowego i dróg rodnych
(konieczne badania ginekologiczne / urologiczne, brak stanu zapalnego, higiena,
dobre leczenie zakażeń dróg moczowych- częste urosepsy u cukrzyków [antyseptyki

Farmakologia kliniczna- wykład nr 3

6

do dróg moczowych]),

•

przedstawiciel- dapagliflozyna.

W Polsce niedostępne.

Wzrost lipemii poposiłkowej:
•

hamowany przez fibraty- powodują spadek poposiłkowej triglicerydemii, gdy duże
problemy z zastosowaniem diety; metformina również wykazuje takie działanie.

Farmakologia kliniczna- wykład nr 3

7