F7 - Alzheimer i padaczka

Choroba Alzheimera i Parkinsona. Padaczka

(wersja robocza)

1.12.2014 

prof. Andrzej Małecki (AWF)

Choroba Alzheimera — zaburzony metabolizm białka
prekursorowego amyloidu (APP). Gdy powstaje amyloid
42 powstają plaki (twory zewnątrzkomórkowe), do tego
dołącza się AB40. Drugi czynnik to białko Tau. Do-
chodzi do dysfunkcji i śmierci neuronów.

Na metabolizm APP wpływają mutacje APP, mutacje PS,
trisomie 21, inne czynniki genetyczne oraz czynniki
środowiskowe.

W leczeniu bardzo ważna jest odpowiednia taktyka. Nie
ma wielu leków zmieniających metabolizm amyloidu. W
AD   obserwuje   się   spadek   transmisji   cholinergicznej,
stąd jedną z taktyk jest nasilenie tej transmisji. W mózgu
są wszystkie rodzaje receptorów nikotynowych oprócz
receptorów zwojowych. Receptory muskarynowe to rec
metabotropowe   (wpływ   na   cAMP   lub   IP).   Acetylo-
cholinesteraza   to   enzym   specyficzny   (a   BuCHE
niespecyficzny) rozkładający ACh w obrębie synaps.

Inhibitory AChE:

takryna — niebezpieczna

riwastigmina (Excelon) 3-12 mg/d w dwóch dawkach
podzielonych; działa też na BuChE

donepezil (Aricept) 5-10 mg/d w jednej dawce przed
snem

galantamina (Reminyl) tl. 4, 8, 12 mg; 2 z 4 mg do 24
mg/d   (w   uszkodzeniach   wątroby   do   12   mg/d);   do-
datkowo   moduluje   aktywność   receptorów   niko-
tynowych;   inny   preparat   parenteralny   —   stary   lek
stosowany w uszkodzeniu obwodowego układu ner-
wowego

DN:

biegunka, kurcze mięśniowe, zmęczenie, nudności i
wymioty, bezsenność, ból głowy, zawroty głowy,
objawy przeziębienia, zaburzenia żołądkowo-jeli-
towe, rzadko bradykardia, blok SA, zasłabnięcie

przedawkowanie   prowadzi   do   przełomu   choliner-
gicznego:   nudności,   wymioty,   ślinotok,   poty,
bradykardia,   spadek   ciśnienia,   zaburzenia   oddycha-
nia, zapaść i drgawki;

antidotum — atropina i.v. oraz reaktywatory AChE

Interakcje:

leki parasympatykomimetyczne (pilokarpina, karba-
chol, sukcynylocholina) nasilają

leki zwiotczające osłabiają działanie AChEI (i vice
versa)

Donepezil

96% leku wiąże się z białkami osocza

metabolizm wątrobowy (P450 2D6 i 3A4), podlega
efektowi pierwszego przejścia

upośledzenie funkcji wątroby — początkowo wzrost
Cmax, potem normalizacja

wydalanie przez nerki

u osób starszych Tmax i czas półtrwania są większe,
a objętość dystrybucji jest mniejsza

cymetydyna, ketokonazol — podnoszą stężenie

digoksyna, teofilina, warfaryna — u zdrowych nie
wpływa na ich stężenie, ale trzeba kontrolować ich
stężenie przy stosowaniu z donepezilem

donepezil łącznie z lekami antypsychotycznymi —
ostrożnie

może powodować zmniejszenie masy ciała

tolerancja jest dobra

nagłe przerwanie stosowania prowadzi do pobudzenia
i splątania

Galantamina

18-23% wiąże się z białkami osocza

metabolizm wątrobowy (2D6, 3A4); osób wolno
metabolizujących spadek klirensu o 25%

zaletą jest działanie na receptory nikotynowe, ale
powoduje to dodatkowe działania niepożądane: bóle
w jamie brzusznej, anoreksja, pobudzenie, drżenie
mięśniowe

Riwastygmina

u pacjentów z AD jest wyższe niż u zdrowych

40% wiąże się z białkami osocza

podaje się 2 razy dziennie

posiłek zwalnia wchłanianie i stężenie maksymalne
we krwi (ale mniej działań niepożądanych)

metabolizm jest szybki i pełny; w wątrobie

brak potrzeby korygowania dawki w zaburzeniach
funkcji wątroby

brak interakcji z digoksyną, warfaryną, diazepamem i
fluoksetyną

riwastygmina i risperidon są dobrze tolerowane
razem

ciężkie DN u 10% leczonych 2 lata

DN: dystonia u pacjentów przyjmujących jed-
nocześnie riwastygminę i lekantypsychotyczny słabo
działający, zaburzenie równowagi między układem D
i ACh

można ją podawać w formie plastrów (17,4 lub 9,6
mg/d) — daje mniej działań niepożądanych; nie ma
różnicy skuteczności między plastrami

Stosowanie ACHEi

może nasilać nietrzymanie moczu

DN ze strony przewodu pokarmowego (szczególnie
na początku terapii lub przy zmianie dawki)

riwastygmina częściej powoduje DN ze strony prze-
wodu pokarmowego

spadek masy ciała — po wszystkich

donepezil może powodować zaburzenia snu (kosz-
mary, żywe sny, halucynacje hipnapompiczne)

Dużym problemem jest dawkowanie — w późniejszych
fazach choroby pacjent przestaje sobie radzić z
samodzielnym braniem leków. Trzeba unikać leków
przeciwwymiotnych, bo większość z nich ma działanie
antycholinergiczne.

Względne PW

zaburzenia przewodnictwem (oprócz RBBB)

obturacyjne choroby płuc, wrzód

Memantyna

działa przez receptory NMDA, wpływa na transmisję
Ch w inny sposób

DN: omamy, splątanie, zawroty i bóle głowy,
zmęczenie, zaparcia, NT, sporadycznie stany lękowe,
wzmożenie napięcia mięśni, wymioty, zapalenie
pęcherza, wzmożenie libido

inne: ból w obrębie jamy ustnej, ślinotok, biegunka,
infekcje układu moczowego, pocenie się, drgawki

chory z AD ma upośledzoną zdolność do
prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; memantyna
dodatkowo może ujemnie wpływać na szybkość
reakcji

po wprowadzeniu memantyny zatrzymał się wzrost
użycia leków antypsychotycznych

przerwanie leczenia memantyną z powodu DN jest
rzadsze niż w grupie placebo

terapia memantyną i donepezilem zmniejsza nasilenie
DN gastrycznych w porównaniu do samego
donepezilu

Oprócz inhibitorów AChE, memantynę równiez można
traktować jako lek o udowodnionej skuteczności.

Przedawkowanie memantyny — czasem po relatywnie
dużym łagodne objawy, a czasem po dawce poniżej 140
mg   objawy   ciężkie.   Brak   jest   antidotum,   stosuje   się
standardowe   procedury:   płukanie   żołądka,   podanie
węgla,   zakwaszenie   moczu,   wymuszona   diureza.   Leki
korygujące to np antypsychotyki.

ciężkie zaburzenia nerek

padaczka

przebyty zawał mięśnia sercowego

niewydolność serca NYHA 3-4

niekontrolowane nadciśnienie

Memantyna

nasilenie działania L-dopa, agoniści receptorów
dopaminy, antagonistów receptorów cholinergicznych

osłabienie: barbituranów, leków antypsychotycznych

dantrolen i baklofen — może być potrzebna zmiana
ich dawkowania

Terapia wspomagająca

leki antypsychotyczne: risperidon, olanzapina, kweti-
apina i aripiprazol mogą redukować objawy psy-
chotyczne i zaburzenia behawioralne

niektóre z klasycznych leków antypsychotycznych
działają negatywnie na zdolności poznawcze

DN leków atypowych polegają na działanach meta-
bolicznych — np. na glikemię, miażdżycę;
zaburzenia ortostatyczne, nadmierna sedacja

U pacjentów starszych z demencją można obserwować
zaburzenia krążenia mózgowego i wzrost ryzyka
udarów, mimo to nadal rekomenduje się atypowe neu-
roleptyki w celu redukcji objawów psychotycznych i
pobudzenia.

Zwalczanie lęku — leki przeciwlękowe (BZD i antyde-
presanty)
leki stosowane w terapii lęku mogą prowadzić do nad-
miernej   sedacji,   odhamowania,   depresji,   upadków,
akatyzji,   rozwoju   tolerancji,   pogorszenia   funkcji   poz-
nawczych.   DN   mogą   przeważać   nad   efektem
leczniczym, ponadto powodują trudności w prowadzeniu
samochodu.

Zasada   powinno   być   jedynie   krótkotrwałe   stosowanie
leków przeciwlękowych np. do opanowania ostrych ob-
jawów, przed zabiegami.
Lorazepam   —   ma   uniwersalne   działanie,   podobne   do
diazepamu ale częściej stosowany. Można też stosować
leki działające na receptor 5-HT: buspiron (nie powoduje
uzależnienia, nie działa sedatywnie, ale zaczyna działać
dopiero   po   2   tygodniach).   Z   powodu   wszystkich   DN
powinno się zawsze rozważać leczenie niefarmakolog-
iczne: psychoterapia.

Zespoły   depresyjne   są   częste,   a   terapia   zależy   od   ich
natężenia.
TLPD   nie   są   wskazane   (działanie   antycholinergiczne).
DN:   zaburzenia   snu,   niepokój,   zaburzenia   uwagi   i
pamięci,   wysychanie   błon   śluzowych,   zaburzenia   ako-
modacji, tachykardia, zmian ciśnienia, zaburzenia prze-
wodu   pokarmowego,   przerost   prostaty,   przyrost   masy
ciała

Preferowane są leki o najmniejszym działaniu cholinoli-
tycznym: trazodon (rittico) oraz SSRI: citalopram, esci-
talopram (mniejsza dawka, bo bardziej selektywny),
paroksetyna, sertralina, fluoksetyna (może zwiększać

niepokój i pobudzenie), fluwoksamina. Zespół serotoni-
nowy   —   zastosowanie   leku   lub   wzrost   jego   dawki
(początek w kilka godzin po zmianie dawki, mija zwykle
do 24 godzin). Często pojawia się przy jednoczesnym
stosowaniu innych leków: TLPD (klomipramina), IMAO
(moklobemid),   SNRI   (wenlafaksyna),   tramadol   i
tryptany   (leki   w   migrenie,   rzadziej   używane   w   wieku
starszym bo powodują obkurczenie naczyń).

Zespół serotoninowy: pobudzenie, niepokój, nadmierne
pocenie się, biegunka, gorączka, wzmożenie odruchów,
zaburzenia koordynacji, zmiany umysłowe (splątanie,
hipomania), mioklonie, dreszcze, drżenia; oprócz tego
nudności, wymioty, tachykardia, nadciśnienie, drgawki i
zgon.

Postępowanie   —   odstawienie   leków,   monitorowanie
podstawowych   funkcji;   leki   przeciwgorączkowe   i   zm-
niejszające   napięcie   mięśni:   diazepam,   klonazepam;
wlewy   dożylne   i   obniżanie   temperatury;   zmniejszanie
ciśnienia tętniczego (nifedypina do 80 mg/d)

Zaburzenia snu
dotyczą   25-35%   pacjentów   z   AD.   Pojawiają   się
wcześnie   i   narastają   z   rozwojem   choroby.   Często   to-
warzyszą   innym   zaburzeniom   behawioralnym   np.
agresywnością. Obniżają jakość życia, funkcjonowanie
pacjenta,   nasilają   obciążenie   opiekunów   i   skłaniają   od
ich   przekazania   do   ośrodków   leczniczych.   W   trakcie
starzenia OUN dochodzi do zmian schematu snu (frag-
mentacja, częstsze przebudzanie i senność w ciągu dnia,
obniżenie   higieny   snu);   te   objawy   są   jeszcze   bardziej
nasilone w przypadku choroby Alzheimera.

Zaburzenia rytmu dobowego (spadek liczby neuronów i
fluktuacje neurohormonów). Często tzw. zachodzącego
słońca „sundowning”; narasta splątanie, błądzenie,
pobudzenie gdy następuje wieczór i po południu. Praw-
dopodobnie związane ze zmianami najwyższej temper-
atury ciała (normalnie po południu, przesuwa się na
wieczór) i zaburzeniami uwalniania melatoniny.

Leki: inhibitory AchE (donepezil) — pobudzenie w nocy
i zaburzenia snu; atypowe leki antypsychotyczne (olan-
zapina, risperidon) — nasilają osłabienie i senność w
ciągu dnia.

Terapia zaburzeń snu

niefarmakologiczne: higiena snu, spacery, zwiększe-
nie ekspozycji na światło dzienne

leki: najmniejsza skuteczna dawka przez jak najkrót-
szy czas

benzodiazepiny, inne leki nasenne, leki przeci-
whistaminowe (hydroksyzyna), antydepresanty

bzd ułatwiają zasypianie, skracają fazę S2, słabo
wpływają na podtrzymanie snu, ale mają wiele

DN: sedacja, splątanie, amnezja anterogradna,
senność w ciągu dnia, bezsenność z odbicia

nowa generacja leków nasennych: zolpidem, zale-
plon, eszopiclone (nie są bzd)

antydepresanty

SSRI

trazodon

leki prezciwhistaminowe — szeroko stosowane,
ale mają wiele DN: sedacja, zaburzenia poznaw-
cze, senność w ciągu dnia, działanie antycholiner-
giczne; należy unikać

melatonina — reguluje rytm dobowy, ułatwia za-
sypianie; nie ma udowodnionej skuteczności; DN:
nastrój dysforyczny

ramelteon — agonista melatoniny; działa na MT1 i
2; są zaakceptowane w USA, ale nie w Europie,
nie jest stosowany

światłoterapia (+ melatonina) — znamienny efekt;
mogą powodować nastrój dysforyczny (melatonina)

Upadki
Znamienna przyczyna urazów, utraty pewności siebie,
zachorowalności, hospitalizacji i śmiertelności.

Leczenie zaburzeń gromadzenia moczu — niektóre z
leków mogą powodować zatrzymanie moczu (np.
TLPD), leków antycholinergicznych atropinopodobnych
(skopolamina)

Zaburzenia opróżniania pęcherza

leki cholinomimetyczne

leki blokujące alfa1

inhibitory esterazy Ach

leki zmniejszające napięcie zwieraczy …

Apatia

inhibitory AChE

metylofenidat (Concerta) — lek psychostymulujący

Inne metody leczenia AD

Ig IVIg

bapinezumab — PM p/ amyloidowi beta; brak efek-
tów

tramiprozat — GAG suplement, brak efektów

błękit metylenowy — hamowanie fosforylacji Tau

Padaczka
Różnicowanie

zapalenie mózgu, opon

złamania kości czaszki

krwawienie podpajęczynówkowe, krwiak podt-
wardówkowy

niedotlenienie, hipoglikemia

zaburzenia elektrolitowe

zatrucie ołowiem

hipertermia > 40 ℃

Napady częściowe z objawami prostymi

Napady skroniowe — chodzi do bardzo rozbudowanych
zachowań, pacjent może podróżować i bardzo to
przeżywać, może być traktowany jako chory psy-
chicznie.

…
Napady pierwotnie uogólnione — utrata świadomości od
początku (często jest to jedyny objaw)

Napady nieświadomości (absence, petit mal)

Napady miokloniczne
Napady zgięciowe lub skłonów
Napady toniczne

Napady atoniczne — nagła utrata napięcia mięśniowego,
chory pada nagle i nieoczekiwanie; zwykle bardzo krótki
czas trwania

Leczenie
Mechanizm działania leków p/padaczkowych — wpływ
na   kanały   sodowe,   napływ   jonów   wapniowych   przez
kanały typu T w obrębie wzgórza (absence), wpływ na
kompleks receptora GABA (neuroprzekaźnik hamujący).
Barbiturany   i   benzodiazepiny   działają   na   kompleks
GABA, ale BZD wiążąc swój receptor powoduje otwar-
cie   kanału   chlorkowego   trwające   krótko,   a   barbituran
działa przez dłuższy czas (stąd większa toksyczność)

Fenobarbital (Luminal)
szczególnie   skuteczny   w   stanie   padaczkowym   u
niemowląt,   małych   dzieci   i   w   przebiegu   drgawek
gorączkowych. Początek działania po 10-20 minutach od
podania   dożylnego   i   długi   czas   działania   1-3   dni.   U
dzieci powodowały znaczne ograniczenie rozwoju psy-
chicznego dziecka — po kilku latach dzieci pozostają z
upośledzonymi funkcjami intelektualnymi. Oprócz tego
występuje   tolerancja,   uzależnienie   i   toksyczność   ze
strony OUN i wątroby. W rezultacie nie stosuje się ich
do terapii przewlekłej

Fenytoina
Lek działający na kanały sodowe, zmniejsza się praw-
dopodobieństwo powstania potencjału czynnościowego.
Dawka 200-400 mg. Lek dość wolno osiąga stan
stacjonarny — 5-10 dni. Stężenie leku we krwi powinno
być monitorowane gdy przestaje działać i gdy występują
działania niepożądane. Zakres skuteczny to 10-20 ug/ml.
Oprócz napadów padaczkowych — nerwobóle nerwu
trójdzielnego, zaburzenia rytmu serca.
Nasila metabolizm innych leków w wątrobie.
Działania niepożądane:

oczopląs, ataksja, dyzartria, sedacja

przerost dziąseł, hirsutyzm

anemia megaloblastyczna gorączka, zaczerwienienie
skóry, toczeń rumieniowaty trzewny, limfadenopatia

neuropatie obwodowe

dyskinezy, osteomalacja, hiperglikemia, glikozuria,
hipoprotrombinemia, krwotoki u noworodków (profi-
laktyka VK)

Karbamazepina
zaczyna działać nieco wcześniej (3-4 dni), średnia
dawka u dorosłych 600-1200 mg. Ważny lek w chrobie
dwubiegunowej maniakalno-depresyjnej.
Nasila metabolizm innych leków
Preparat Amizepin — pierwszy, Neurotop retard, Tegre-
tol

Kwas walproinowy
stan stacjonarny osiąga po 2-4 dniach; średnia dawka u
dorosłych 1500-2000 mg. Optymalny poziom leku we
krwi to 50-100 ug/ml. Wskazany we wszystkich postaci-
ach padaczki. Inne wskazania: ruchy mimowolne, tiki,
kurcz torsyjny, migrena, psychoza maniakalno-depresyj-
na.
Hamuje metabolizm innych leków.

Felbamat (Taloxa)
Gabapentyna (Neurontin)
Lamotrygina (Lamictal)
Lewetiracetam (Keppra)

Tiagabina (Gabitril)
Wigabatryna (Sabril) — pierwszy lek zastosowany, na-
jdłużej stosowany i na największej liczbie pacjentów;
powoduje zaburzenia pola widzenia
Zonisamid (Zonegran) — zespół LG; powoduje kamicę
Topiramat — podobny do kwasu walproinowego, może
powodować kamicę nerkową u pacjentów ze skłonnością
do tego; zmniejsza masę ciała i korzystnie wpływa na
lipidogram

Benzodiazepiny
leki o działaniu przeciwlękowym, przeciwdrgawkowym,
zmniejszają napięcie mięśni szkieletowych (stany
spastyczności np. po urazach, udarach), działają nasen-
nie i sedatywne. Niektóre podane dożylnie mogą usypiać
pacjenta (anestezjologia).

Diazepam działa we wszystkich kierunkach podobnie.
DN:   zmęczenie,   senność,   zmniejszenie   sprawności   in-
telektualnej   i   szybkości   reakcji,   osłabienie   siły
mięśniowej, zawroty głowy, niezborność ruchów …
Przedawkowanie   —   niedociśnienie,   tachykardia,   za-
hamowanie ośrodka oddechowego, osłabienie odruchów,
niewyraźna   mowa,   senność,   zaburzenia   świadomości,
koordynacji i śpiączka. Antidotum — flumazenil

Klonazepam

Midazolam
lek   podawany   na   krótko   przed   krótkim   bolesnym   za-
biegiem   lub   jako   wprowadzenie   do   znieczulenia   ogól-
nego   (5   mg/amp).   Może   być   podawany   w   stanie
padaczkowym   i   można   go   podać   domięśniowo   przy
braku dojścia dożylnego (w p/ do diazepamu i in.)

Leczenie stanu padaczkowego
Jest to stan zagrożenia życia np. z powodu obrzęku
mózgu, zaburzenia elektrolitowe i kwasowo-zasadowe,
hipoglikemia. Od początku leczenie obrzęku mózgu.

Zabezpieczenie czynności życiowych ABC; ułożenie,
odessanie itp. Zabezpieczenie dojścia do żyły w celu
pobrania krwi do badań.

Wykluczyć hipoglikemię, ewentualnie podać tiaminę
100 mg iv. i glukozę 40% 50 ml iv.
Leczenie farmakologiczne:

bzd

fenytoina

barbiturany

inne

Benzodiazepimy — aż do dawki maksymalnej; brzy
braku poprawy fenytoina lub fosfenytoina (nie dają in-
terakcji z bzd jeśli chodzi o ośrodek oddechowy); potem
kwas walproinowy lub fenobarbital. Gdy nic nie działa
— znieczulenie ogólne: tiopental, propofol, midazolam
Podanie bzd i fenobrabital od początku razem — za-
hamowanie oddechu.

Diazepam   10-20   mg   iv   w   ciągu   2-4   min.   (bez   roz-
cieńczenia),   można   powtórzyć   po   10   min   10   mg,
maksymalna dawka 80-120 mg/d. Można podać per rec-
tum, są formy do podawania do szpiku.
Nie   podawać   domięśniowo,   nie   przekraczać   dawki   40
mg, nie rozcieńczać!

Lorazepam bolus 4 mg iv, 0,1 mg/kg przy przepływie 2
mg/min

Fenytoina (Epanutin)
Fosfenytoina — domięśniowo

Leczenie drgawek gorączkowych

napady pochodzenia mózgowego, które występują na
szczycie gorączki; wyłącznie między 6 miesiącem a 6
rokiem życia

nie są poprzedzone napadem bezgorączkowym

najczęstsze stany napadowe …

60-70% dzieci — napady tylko raz w życiu.

Leczenie fizyczne lub farmakologiczne obniżenie tem-
peratury ciała; lek przeciwdrgawkowe bzd i barbiturany.

Wskazania do bzd: złożone drgawki gorączkowe
nawracające lub przedłużające się, duże ryzyko nawrotu
(małe niemowlęta, występowanie rodzinne, niska tem-
peratura wywołująca napad), duży stan niepokoju rodz-
iców