Choroba Alzheimera i Parkinsona. Padaczka

(wersja robocza)

1.12.2014


prof. Andrzej Małecki (AWF)

Choroba Alzheimera — zaburzony metabolizm białka
prekursorowego amyloidu (APP). Gdy powstaje amyloid
42 powstają plaki (twory zewnątrzkomórkowe), do tego
dołącza się AB40. Drugi czynnik to białko Tau. Do-
chodzi do dysfunkcji i śmierci neuronów.

Na metabolizm APP wpływają mutacje APP, mutacje PS,
trisomie 21, inne czynniki genetyczne oraz czynniki
środowiskowe.

W leczeniu bardzo ważna jest odpowiednia taktyka. Nie
ma wielu leków zmieniających metabolizm amyloidu. W
AD obserwuje się spadek transmisji cholinergicznej,
stąd jedną z taktyk jest nasilenie tej transmisji. W mózgu
są wszystkie rodzaje receptorów nikotynowych oprócz
receptorów zwojowych. Receptory muskarynowe to rec
metabotropowe (wpływ na cAMP lub IP). Acetylo-
cholinesteraza to enzym specyficzny (a BuCHE
niespecyficzny) rozkładający ACh w obrębie synaps.

Inhibitory AChE:

-

takryna — niebezpieczna

-

riwastigmina (Excelon) 3-12 mg/d w dwóch dawkach
podzielonych; działa też na BuChE

-

donepezil (Aricept) 5-10 mg/d w jednej dawce przed
snem

-

galantamina (Reminyl) tl. 4, 8, 12 mg; 2 z 4 mg do 24
mg/d (w uszkodzeniach wątroby do 12 mg/d); do-
datkowo moduluje aktywność receptorów niko-
tynowych; inny preparat parenteralny — stary lek
stosowany w uszkodzeniu obwodowego układu ner-
wowego

DN:

-

biegunka, kurcze mięśniowe, zmęczenie, nudności i
wymioty, bezsenność, ból głowy, zawroty głowy,
objawy przeziębienia, zaburzenia żołądkowo-jeli-
towe, rzadko bradykardia, blok SA, zasłabnięcie

-

przedawkowanie prowadzi do przełomu choliner-
gicznego: nudności, wymioty, ślinotok, poty,
bradykardia, spadek ciśnienia, zaburzenia oddycha-
nia, zapaść i drgawki;

-

antidotum — atropina i.v. oraz reaktywatory AChE

Interakcje:

-

leki parasympatykomimetyczne (pilokarpina, karba-
chol, sukcynylocholina) nasilają

-

leki zwiotczające osłabiają działanie AChEI (i vice
versa)

Donepezil

-

96% leku wiąże się z białkami osocza

-

metabolizm wątrobowy (P450 2D6 i 3A4), podlega
efektowi pierwszego przejścia

-

upośledzenie funkcji wątroby — początkowo wzrost
Cmax, potem normalizacja

-

wydalanie przez nerki

-

u osób starszych Tmax i czas półtrwania są większe,
a objętość dystrybucji jest mniejsza

-

cymetydyna, ketokonazol — podnoszą stężenie

-

digoksyna, teofilina, warfaryna — u zdrowych nie
wpływa na ich stężenie, ale trzeba kontrolować ich
stężenie przy stosowaniu z donepezilem

-

donepezil łącznie z lekami antypsychotycznymi —
ostrożnie

-

może powodować zmniejszenie masy ciała

-

tolerancja jest dobra

-

nagłe przerwanie stosowania prowadzi do pobudzenia
i splątania

Galantamina

-

18-23% wiąże się z białkami osocza

-

metabolizm wątrobowy (2D6, 3A4); osób wolno
metabolizujących spadek klirensu o 25%

-

zaletą jest działanie na receptory nikotynowe, ale
powoduje to dodatkowe działania niepożądane: bóle
w jamie brzusznej, anoreksja, pobudzenie, drżenie
mięśniowe

Riwastygmina

-

u pacjentów z AD jest wyższe niż u zdrowych

-

40% wiąże się z białkami osocza

-

podaje się 2 razy dziennie

-

posiłek zwalnia wchłanianie i stężenie maksymalne
we krwi (ale mniej działań niepożądanych)

-

metabolizm jest szybki i pełny; w wątrobie

-

brak potrzeby korygowania dawki w zaburzeniach
funkcji wątroby

-

brak interakcji z digoksyną, warfaryną, diazepamem i
fluoksetyną

-

riwastygmina i risperidon są dobrze tolerowane
razem

-

ciężkie DN u 10% leczonych 2 lata

-

DN: dystonia u pacjentów przyjmujących jed-
nocześnie riwastygminę i lekantypsychotyczny słabo
działający, zaburzenie równowagi między układem D
i ACh

-

można ją podawać w formie plastrów (17,4 lub 9,6
mg/d) — daje mniej działań niepożądanych; nie ma
różnicy skuteczności między plastrami

Stosowanie ACHEi

-

może nasilać nietrzymanie moczu

-

DN ze strony przewodu pokarmowego (szczególnie
na początku terapii lub przy zmianie dawki)

z

1

5

-

riwastygmina częściej powoduje DN ze strony prze-
wodu pokarmowego

-

spadek masy ciała — po wszystkich

-

donepezil może powodować zaburzenia snu (kosz-
mary, żywe sny, halucynacje hipnapompiczne)

Dużym problemem jest dawkowanie — w późniejszych
fazach choroby pacjent przestaje sobie radzić z
samodzielnym braniem leków. Trzeba unikać leków
przeciwwymiotnych, bo większość z nich ma działanie
antycholinergiczne.

Względne PW

-

zaburzenia przewodnictwem (oprócz RBBB)

-

obturacyjne choroby płuc, wrzód

Memantyna

-

działa przez receptory NMDA, wpływa na transmisję
Ch w inny sposób

-

DN: omamy, splątanie, zawroty i bóle głowy,
zmęczenie, zaparcia, NT, sporadycznie stany lękowe,
wzmożenie napięcia mięśni, wymioty, zapalenie
pęcherza, wzmożenie libido

-

inne: ból w obrębie jamy ustnej, ślinotok, biegunka,
infekcje układu moczowego, pocenie się, drgawki

-

chory z AD ma upośledzoną zdolność do
prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; memantyna
dodatkowo może ujemnie wpływać na szybkość
reakcji

-

po wprowadzeniu memantyny zatrzymał się wzrost
użycia leków antypsychotycznych

-

przerwanie leczenia memantyną z powodu DN jest
rzadsze niż w grupie placebo

-

terapia memantyną i donepezilem zmniejsza nasilenie
DN gastrycznych w porównaniu do samego
donepezilu

Oprócz inhibitorów AChE, memantynę równiez można
traktować jako lek o udowodnionej skuteczności.

Przedawkowanie memantyny — czasem po relatywnie
dużym łagodne objawy, a czasem po dawce poniżej 140
mg objawy ciężkie. Brak jest antidotum, stosuje się
standardowe procedury: płukanie żołądka, podanie
węgla, zakwaszenie moczu, wymuszona diureza. Leki
korygujące to np antypsychotyki.

PW

-

ciężkie zaburzenia nerek

-

padaczka

-

przebyty zawał mięśnia sercowego

-

niewydolność serca NYHA 3-4

-

niekontrolowane nadciśnienie

Memantyna

-

nasilenie działania L-dopa, agoniści receptorów
dopaminy, antagonistów receptorów cholinergicznych

-

osłabienie: barbituranów, leków antypsychotycznych

-

dantrolen i baklofen — może być potrzebna zmiana
ich dawkowania

Terapia wspomagająca

-

leki antypsychotyczne: risperidon, olanzapina, kweti-
apina i aripiprazol mogą redukować objawy psy-
chotyczne i zaburzenia behawioralne

-

niektóre z klasycznych leków antypsychotycznych
działają negatywnie na zdolności poznawcze

-

DN leków atypowych polegają na działanach meta-
bolicznych — np. na glikemię, miażdżycę;
zaburzenia ortostatyczne, nadmierna sedacja

U pacjentów starszych z demencją można obserwować
zaburzenia krążenia mózgowego i wzrost ryzyka
udarów, mimo to nadal rekomenduje się atypowe neu-
roleptyki w celu redukcji objawów psychotycznych i
pobudzenia.

Zwalczanie lęku — leki przeciwlękowe (BZD i antyde-
presanty)
leki stosowane w terapii lęku mogą prowadzić do nad-
miernej sedacji, odhamowania, depresji, upadków,
akatyzji, rozwoju tolerancji, pogorszenia funkcji poz-
nawczych. DN mogą przeważać nad efektem
leczniczym, ponadto powodują trudności w prowadzeniu
samochodu.

Zasada powinno być jedynie krótkotrwałe stosowanie
leków przeciwlękowych np. do opanowania ostrych ob-
jawów, przed zabiegami.
Lorazepam — ma uniwersalne działanie, podobne do
diazepamu ale częściej stosowany. Można też stosować
leki działające na receptor 5-HT: buspiron (nie powoduje
uzależnienia, nie działa sedatywnie, ale zaczyna działać
dopiero po 2 tygodniach). Z powodu wszystkich DN
powinno się zawsze rozważać leczenie niefarmakolog-
iczne: psychoterapia.

Zespoły depresyjne są częste, a terapia zależy od ich
natężenia.
TLPD nie są wskazane (działanie antycholinergiczne).
DN: zaburzenia snu, niepokój, zaburzenia uwagi i
pamięci, wysychanie błon śluzowych, zaburzenia ako-
modacji, tachykardia, zmian ciśnienia, zaburzenia prze-
wodu pokarmowego, przerost prostaty, przyrost masy
ciała

Preferowane są leki o najmniejszym działaniu cholinoli-
tycznym: trazodon (rittico) oraz SSRI: citalopram, esci-
talopram (mniejsza dawka, bo bardziej selektywny),
paroksetyna, sertralina, fluoksetyna (może zwiększać

z

2

5

niepokój i pobudzenie), fluwoksamina. Zespół serotoni-
nowy — zastosowanie leku lub wzrost jego dawki
(początek w kilka godzin po zmianie dawki, mija zwykle
do 24 godzin). Często pojawia się przy jednoczesnym
stosowaniu innych leków: TLPD (klomipramina), IMAO
(moklobemid), SNRI (wenlafaksyna), tramadol i
tryptany (leki w migrenie, rzadziej używane w wieku
starszym bo powodują obkurczenie naczyń).

Zespół serotoninowy: pobudzenie, niepokój, nadmierne
pocenie się, biegunka, gorączka, wzmożenie odruchów,
zaburzenia koordynacji, zmiany umysłowe (splątanie,
hipomania), mioklonie, dreszcze, drżenia; oprócz tego
nudności, wymioty, tachykardia, nadciśnienie, drgawki i
zgon.

Postępowanie — odstawienie leków, monitorowanie
podstawowych funkcji; leki przeciwgorączkowe i zm-
niejszające napięcie mięśni: diazepam, klonazepam;
wlewy dożylne i obniżanie temperatury; zmniejszanie
ciśnienia tętniczego (nifedypina do 80 mg/d)

Zaburzenia snu
dotyczą 25-35% pacjentów z AD. Pojawiają się
wcześnie i narastają z rozwojem choroby. Często to-
warzyszą innym zaburzeniom behawioralnym np.
agresywnością. Obniżają jakość życia, funkcjonowanie
pacjenta, nasilają obciążenie opiekunów i skłaniają od
ich przekazania do ośrodków leczniczych. W trakcie
starzenia OUN dochodzi do zmian schematu snu (frag-
mentacja, częstsze przebudzanie i senność w ciągu dnia,
obniżenie higieny snu); te objawy są jeszcze bardziej
nasilone w przypadku choroby Alzheimera.

Zaburzenia rytmu dobowego (spadek liczby neuronów i
fluktuacje neurohormonów). Często tzw. zachodzącego
słońca „sundowning”; narasta splątanie, błądzenie,
pobudzenie gdy następuje wieczór i po południu. Praw-
dopodobnie związane ze zmianami najwyższej temper-
atury ciała (normalnie po południu, przesuwa się na
wieczór) i zaburzeniami uwalniania melatoniny.

Leki: inhibitory AchE (donepezil) — pobudzenie w nocy
i zaburzenia snu; atypowe leki antypsychotyczne (olan-
zapina, risperidon) — nasilają osłabienie i senność w
ciągu dnia.

Terapia zaburzeń snu

-

niefarmakologiczne: higiena snu, spacery, zwiększe-
nie ekspozycji na światło dzienne

-

leki: najmniejsza skuteczna dawka przez jak najkrót-
szy czas

-

benzodiazepiny, inne leki nasenne, leki przeci-
whistaminowe (hydroksyzyna), antydepresanty

-

bzd ułatwiają zasypianie, skracają fazę S2, słabo
wpływają na podtrzymanie snu, ale mają wiele

DN: sedacja, splątanie, amnezja anterogradna,
senność w ciągu dnia, bezsenność z odbicia

-

nowa generacja leków nasennych: zolpidem, zale-
plon, eszopiclone (nie są bzd)

-

antydepresanty

-

SSRI

-

trazodon

-

leki prezciwhistaminowe — szeroko stosowane,
ale mają wiele DN: sedacja, zaburzenia poznaw-
cze, senność w ciągu dnia, działanie antycholiner-
giczne; należy unikać

-

melatonina — reguluje rytm dobowy, ułatwia za-
sypianie; nie ma udowodnionej skuteczności; DN:
nastrój dysforyczny

-

ramelteon — agonista melatoniny; działa na MT1 i
2; są zaakceptowane w USA, ale nie w Europie,
nie jest stosowany

-

światłoterapia (+ melatonina) — znamienny efekt;
mogą powodować nastrój dysforyczny (melatonina)

Upadki
Znamienna przyczyna urazów, utraty pewności siebie,
zachorowalności, hospitalizacji i śmiertelności.

Leczenie zaburzeń gromadzenia moczu — niektóre z
leków mogą powodować zatrzymanie moczu (np.
TLPD), leków antycholinergicznych atropinopodobnych
(skopolamina)

Zaburzenia opróżniania pęcherza

-

leki cholinomimetyczne

-

leki blokujące alfa1

-

inhibitory esterazy Ach

-

leki zmniejszające napięcie zwieraczy …

Apatia

-

inhibitory AChE

-

metylofenidat (Concerta) — lek psychostymulujący

Inne metody leczenia AD

-

Ig IVIg

-

bapinezumab — PM p/ amyloidowi beta; brak efek-
tów

-

tramiprozat — GAG suplement, brak efektów

-

błękit metylenowy — hamowanie fosforylacji Tau

Padaczka
Różnicowanie

-

zapalenie mózgu, opon

-

złamania kości czaszki

-

krwawienie podpajęczynówkowe, krwiak podt-
wardówkowy

-

niedotlenienie, hipoglikemia

-

zaburzenia elektrolitowe

-

zatrucie ołowiem

-

hipertermia > 40 ℃

z

3

5

Napady częściowe z objawami prostymi

Napady skroniowe — chodzi do bardzo rozbudowanych
zachowań, pacjent może podróżować i bardzo to
przeżywać, może być traktowany jako chory psy-
chicznie.

…
Napady pierwotnie uogólnione — utrata świadomości od
początku (często jest to jedyny objaw)

Napady nieświadomości (absence, petit mal)

Napady miokloniczne
Napady zgięciowe lub skłonów
Napady toniczne

Napady atoniczne — nagła utrata napięcia mięśniowego,
chory pada nagle i nieoczekiwanie; zwykle bardzo krótki
czas trwania

Leczenie
Mechanizm działania leków p/padaczkowych — wpływ
na kanały sodowe, napływ jonów wapniowych przez
kanały typu T w obrębie wzgórza (absence), wpływ na
kompleks receptora GABA (neuroprzekaźnik hamujący).
Barbiturany i benzodiazepiny działają na kompleks
GABA, ale BZD wiążąc swój receptor powoduje otwar-
cie kanału chlorkowego trwające krótko, a barbituran
działa przez dłuższy czas (stąd większa toksyczność)

Fenobarbital (Luminal)
szczególnie skuteczny w stanie padaczkowym u
niemowląt, małych dzieci i w przebiegu drgawek
gorączkowych. Początek działania po 10-20 minutach od
podania dożylnego i długi czas działania 1-3 dni. U
dzieci powodowały znaczne ograniczenie rozwoju psy-
chicznego dziecka — po kilku latach dzieci pozostają z
upośledzonymi funkcjami intelektualnymi. Oprócz tego
występuje tolerancja, uzależnienie i toksyczność ze
strony OUN i wątroby. W rezultacie nie stosuje się ich
do terapii przewlekłej

Fenytoina
Lek działający na kanały sodowe, zmniejsza się praw-
dopodobieństwo powstania potencjału czynnościowego.
Dawka 200-400 mg. Lek dość wolno osiąga stan
stacjonarny — 5-10 dni. Stężenie leku we krwi powinno
być monitorowane gdy przestaje działać i gdy występują
działania niepożądane. Zakres skuteczny to 10-20 ug/ml.
Oprócz napadów padaczkowych — nerwobóle nerwu
trójdzielnego, zaburzenia rytmu serca.
Nasila metabolizm innych leków w wątrobie.
Działania niepożądane:

-

oczopląs, ataksja, dyzartria, sedacja

-

przerost dziąseł, hirsutyzm

-

anemia megaloblastyczna gorączka, zaczerwienienie
skóry, toczeń rumieniowaty trzewny, limfadenopatia

-

neuropatie obwodowe

-

dyskinezy, osteomalacja, hiperglikemia, glikozuria,
hipoprotrombinemia, krwotoki u noworodków (profi-
laktyka VK)

Karbamazepina
zaczyna działać nieco wcześniej (3-4 dni), średnia
dawka u dorosłych 600-1200 mg. Ważny lek w chrobie
dwubiegunowej maniakalno-depresyjnej.
Nasila metabolizm innych leków
Preparat Amizepin — pierwszy, Neurotop retard, Tegre-
tol

Kwas walproinowy
stan stacjonarny osiąga po 2-4 dniach; średnia dawka u
dorosłych 1500-2000 mg. Optymalny poziom leku we
krwi to 50-100 ug/ml. Wskazany we wszystkich postaci-
ach padaczki. Inne wskazania: ruchy mimowolne, tiki,
kurcz torsyjny, migrena, psychoza maniakalno-depresyj-
na.
Hamuje metabolizm innych leków.

Felbamat (Taloxa)
Gabapentyna (Neurontin)
Lamotrygina (Lamictal)
Lewetiracetam (Keppra)

Tiagabina (Gabitril)
Wigabatryna (Sabril) — pierwszy lek zastosowany, na-
jdłużej stosowany i na największej liczbie pacjentów;
powoduje zaburzenia pola widzenia
Zonisamid (Zonegran) — zespół LG; powoduje kamicę
Topiramat — podobny do kwasu walproinowego, może
powodować kamicę nerkową u pacjentów ze skłonnością
do tego; zmniejsza masę ciała i korzystnie wpływa na
lipidogram

Benzodiazepiny
leki o działaniu przeciwlękowym, przeciwdrgawkowym,
zmniejszają napięcie mięśni szkieletowych (stany
spastyczności np. po urazach, udarach), działają nasen-
nie i sedatywne. Niektóre podane dożylnie mogą usypiać
pacjenta (anestezjologia).

Diazepam działa we wszystkich kierunkach podobnie.
DN: zmęczenie, senność, zmniejszenie sprawności in-
telektualnej i szybkości reakcji, osłabienie siły
mięśniowej, zawroty głowy, niezborność ruchów …
Przedawkowanie — niedociśnienie, tachykardia, za-
hamowanie ośrodka oddechowego, osłabienie odruchów,
niewyraźna mowa, senność, zaburzenia świadomości,
koordynacji i śpiączka. Antidotum — flumazenil

z

4

5

Klonazepam

Midazolam
lek podawany na krótko przed krótkim bolesnym za-
biegiem lub jako wprowadzenie do znieczulenia ogól-
nego (5 mg/amp). Może być podawany w stanie
padaczkowym i można go podać domięśniowo przy
braku dojścia dożylnego (w p/ do diazepamu i in.)

Leczenie stanu padaczkowego
Jest to stan zagrożenia życia np. z powodu obrzęku
mózgu, zaburzenia elektrolitowe i kwasowo-zasadowe,
hipoglikemia. Od początku leczenie obrzęku mózgu.

Zabezpieczenie czynności życiowych ABC; ułożenie,
odessanie itp. Zabezpieczenie dojścia do żyły w celu
pobrania krwi do badań.

Wykluczyć hipoglikemię, ewentualnie podać tiaminę
100 mg iv. i glukozę 40% 50 ml iv.
Leczenie farmakologiczne:

-

bzd

-

fenytoina

-

barbiturany

-

inne

Benzodiazepimy — aż do dawki maksymalnej; brzy
braku poprawy fenytoina lub fosfenytoina (nie dają in-
terakcji z bzd jeśli chodzi o ośrodek oddechowy); potem
kwas walproinowy lub fenobarbital. Gdy nic nie działa
— znieczulenie ogólne: tiopental, propofol, midazolam
Podanie bzd i fenobrabital od początku razem — za-
hamowanie oddechu.

Diazepam 10-20 mg iv w ciągu 2-4 min. (bez roz-
cieńczenia), można powtórzyć po 10 min 10 mg,
maksymalna dawka 80-120 mg/d. Można podać per rec-
tum, są formy do podawania do szpiku.
Nie podawać domięśniowo, nie przekraczać dawki 40
mg, nie rozcieńczać!

Lorazepam bolus 4 mg iv, 0,1 mg/kg przy przepływie 2
mg/min

Fenytoina (Epanutin)
Fosfenytoina — domięśniowo

Leczenie drgawek gorączkowych

-

napady pochodzenia mózgowego, które występują na
szczycie gorączki; wyłącznie między 6 miesiącem a 6
rokiem życia

-

nie są poprzedzone napadem bezgorączkowym

-

najczęstsze stany napadowe …

60-70% dzieci — napady tylko raz w życiu.

Leczenie fizyczne lub farmakologiczne obniżenie tem-
peratury ciała; lek przeciwdrgawkowe bzd i barbiturany.

Wskazania do bzd: złożone drgawki gorączkowe
nawracające lub przedłużające się, duże ryzyko nawrotu
(małe niemowlęta, występowanie rodzinne, niska tem-
peratura wywołująca napad), duży stan niepokoju rodz-
iców

KS

z

5

5