Choroba Alzheimera i Parkinsona. Padaczka (wersja robocza) 1.12.2014


prof. Andrzej Małecki (AWF)

Choroba Alzheimera — zaburzony metabolizm białka

- metabolizm wątrobowy (P450 2D6 i 3A4), podlega

prekursorowego amyloidu (APP). Gdy powstaje amyloid

efektowi pierwszego przejścia

42 powstają plaki (twory zewnątrzkomórkowe), do tego

- upośledzenie funkcji wątroby — początkowo wzrost

dołącza się AB40. Drugi czynnik to białko Tau. Do-

Cmax, potem normalizacja

chodzi do dysfunkcji i śmierci neuronów.

- wydalanie przez nerki

- u osób starszych Tmax i czas półtrwania są większe,

Na metabolizm APP wpływają mutacje APP, mutacje PS,

a objętość dystrybucji jest mniejsza

trisomie 21, inne czynniki genetyczne oraz czynniki

- cymetydyna, ketokonazol — podnoszą stężenie

środowiskowe.

- digoksyna, teofilina, warfaryna — u zdrowych nie

wpływa na ich stężenie, ale trzeba kontrolować ich

W leczeniu bardzo ważna jest odpowiednia taktyka. Nie

stężenie przy stosowaniu z donepezilem

ma wielu leków zmieniających metabolizm amyloidu. W

- donepezil łącznie z lekami antypsychotycznymi —

AD obserwuje się spadek transmisji cholinergicznej,

ostrożnie

stąd jedną z taktyk jest nasilenie tej transmisji. W mózgu

- może powodować zmniejszenie masy ciała

są wszystkie rodzaje receptorów nikotynowych oprócz

- tolerancja jest dobra

receptorów zwojowych. Receptory muskarynowe to rec

- nagłe przerwanie stosowania prowadzi do pobudzenia

metabotropowe (wpływ na cAMP lub IP). Acetylo-

i splątania

cholinesteraza to enzym specyficzny (a BuCHE

niespecyficzny) rozkładający ACh w obrębie synaps.

Galantamina

- 18-23% wiąże się z białkami osocza

Inhibitory AChE:

- metabolizm wątrobowy (2D6, 3A4); osób wolno

- takryna — niebezpieczna

metabolizujących spadek klirensu o 25%

- riwastigmina (Excelon) 3-12 mg/d w dwóch dawkach

- zaletą jest działanie na receptory nikotynowe, ale

podzielonych; działa też na BuChE

powoduje to dodatkowe działania niepożądane: bóle

- donepezil (Aricept) 5-10 mg/d w jednej dawce przed

w jamie brzusznej, anoreksja, pobudzenie, drżenie

snem

mięśniowe

- galantamina (Reminyl) tl. 4, 8, 12 mg; 2 z 4 mg do 24

mg/d (w uszkodzeniach wątroby do 12 mg/d); do-

Riwastygmina

datkowo moduluje aktywność receptorów niko-

- u pacjentów z AD jest wyższe niż u zdrowych

tynowych; inny preparat parenteralny — stary lek

- 40% wiąże się z białkami osocza

stosowany w uszkodzeniu obwodowego układu ner-

- podaje się 2 razy dziennie

wowego

- posiłek zwalnia wchłanianie i stężenie maksymalne

we krwi (ale mniej działań niepożądanych)

DN:

- metabolizm jest szybki i pełny; w wątrobie

- biegunka, kurcze mięśniowe, zmęczenie, nudności i

- brak potrzeby korygowania dawki w zaburzeniach

wymioty, bezsenność, ból głowy, zawroty głowy,

funkcji wątroby

objawy przeziębienia, zaburzenia żołądkowo-jeli-

- brak interakcji z digoksyną, warfaryną, diazepamem i

towe, rzadko bradykardia, blok SA, zasłabnięcie

fluoksetyną

- przedawkowanie prowadzi do przełomu choliner-

- riwastygmina i risperidon są dobrze tolerowane

gicznego: nudności, wymioty, ślinotok, poty,

razem

bradykardia, spadek ciśnienia, zaburzenia oddycha-

- ciężkie DN u 10% leczonych 2 lata

nia, zapaść i drgawki;

- DN: dystonia u pacjentów przyjmujących jed-

- antidotum — atropina i.v. oraz reaktywatory AChE

nocześnie riwastygminę i lekantypsychotyczny słabo

działający, zaburzenie równowagi między układem D

Interakcje:

i ACh

- leki parasympatykomimetyczne (pilokarpina, karba-

- można ją podawać w formie plastrów (17,4 lub 9,6

chol, sukcynylocholina) nasilają

mg/d) — daje mniej działań niepożądanych; nie ma

- leki zwiotczające osłabiają działanie AChEI (i vice

różnicy skuteczności między plastrami

versa)

Stosowanie ACHEi

Donepezil

- może nasilać nietrzymanie moczu

- 96% leku wiąże się z białkami osocza

- DN ze strony przewodu pokarmowego (szczególnie

na początku terapii lub przy zmianie dawki)

1 z 5

- riwastygmina częściej powoduje DN ze strony prze-

Memantyna

wodu pokarmowego

- nasilenie działania L-dopa, agoniści receptorów

- spadek masy ciała — po wszystkich

dopaminy, antagonistów receptorów cholinergicznych

- donepezil może powodować zaburzenia snu (kosz-

- osłabienie: barbituranów, leków antypsychotycznych

mary, żywe sny, halucynacje hipnapompiczne)

- dantrolen i baklofen — może być potrzebna zmiana

ich dawkowania

Dużym problemem jest dawkowanie — w późniejszych

fazach choroby pacjent przestaje sobie radzić z

Terapia wspomagająca

samodzielnym braniem leków. Trzeba unikać leków

- leki antypsychotyczne: risperidon, olanzapina, kweti-

przeciwwymiotnych, bo większość z nich ma działanie

apina i aripiprazol mogą redukować objawy psy-

antycholinergiczne.

chotyczne i zaburzenia behawioralne

- niektóre z klasycznych leków antypsychotycznych

Względne PW

działają negatywnie na zdolności poznawcze

- zaburzenia przewodnictwem (oprócz RBBB)

- DN leków atypowych polegają na działanach meta-

- obturacyjne choroby płuc, wrzód

bolicznych — np. na glikemię, miażdżycę;

zaburzenia ortostatyczne, nadmierna sedacja

Memantyna

- działa przez receptory NMDA, wpływa na transmisję

U pacjentów starszych z demencją można obserwować

Ch w inny sposób

zaburzenia krążenia mózgowego i wzrost ryzyka

- DN: omamy, splątanie, zawroty i bóle głowy,

udarów, mimo to nadal rekomenduje się atypowe neu-

zmęczenie, zaparcia, NT, sporadycznie stany lękowe,

roleptyki w celu redukcji objawów psychotycznych i

wzmożenie napięcia mięśni, wymioty, zapalenie

pobudzenia.

pęcherza, wzmożenie libido

- inne: ból w obrębie jamy ustnej, ślinotok, biegunka,

Zwalczanie lęku — leki przeciwlękowe (BZD i antyde-

infekcje układu moczowego, pocenie się, drgawki

presanty)

- chory z AD ma upośledzoną zdolność do

leki stosowane w terapii lęku mogą prowadzić do nad-

prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; memantyna

miernej sedacji, odhamowania, depresji, upadków,

dodatkowo może ujemnie wpływać na szybkość

akatyzji, rozwoju tolerancji, pogorszenia funkcji poz-

reakcji

nawczych. DN mogą przeważać nad efektem

- po wprowadzeniu memantyny zatrzymał się wzrost

leczniczym, ponadto powodują trudności w prowadzeniu

użycia leków antypsychotycznych

samochodu.

- przerwanie leczenia memantyną z powodu DN jest

rzadsze niż w grupie placebo

Zasada powinno być jedynie krótkotrwałe stosowanie

- terapia memantyną i donepezilem zmniejsza nasilenie

leków przeciwlękowych np. do opanowania ostrych ob-

DN gastrycznych w porównaniu do samego

jawów, przed zabiegami.

donepezilu

Lorazepam — ma uniwersalne działanie, podobne do

diazepamu ale częściej stosowany. Można też stosować

Oprócz inhibitorów AChE, memantynę równiez można

leki działające na receptor 5-HT: buspiron (nie powoduje

traktować jako lek o udowodnionej skuteczności.

uzależnienia, nie działa sedatywnie, ale zaczyna działać

dopiero po 2 tygodniach). Z powodu wszystkich DN

Przedawkowanie memantyny — czasem po relatywnie

powinno się zawsze rozważać leczenie niefarmakolog-

dużym łagodne objawy, a czasem po dawce poniżej 140

iczne: psychoterapia.

mg objawy ciężkie. Brak jest antidotum, stosuje się

standardowe procedury: płukanie żołądka, podanie

Zespoły depresyjne są częste, a terapia zależy od ich węgla, zakwaszenie moczu, wymuszona diureza. Leki

natężenia.

korygujące to np antypsychotyki.

TLPD nie są wskazane (działanie antycholinergiczne).

DN: zaburzenia snu, niepokój, zaburzenia uwagi i

PW

pamięci, wysychanie błon śluzowych, zaburzenia ako-

- ciężkie zaburzenia nerek

modacji, tachykardia, zmian ciśnienia, zaburzenia prze-

- padaczka

wodu pokarmowego, przerost prostaty, przyrost masy

- przebyty zawał mięśnia sercowego

ciała

- niewydolność serca NYHA 3-4

- niekontrolowane nadciśnienie

Preferowane są leki o najmniejszym działaniu cholinoli-

tycznym: trazodon (rittico) oraz SSRI: citalopram, esci-

talopram (mniejsza dawka, bo bardziej selektywny),

paroksetyna, sertralina, fluoksetyna (może zwiększać

2 z 5

niepokój i pobudzenie), fluwoksamina. Zespół serotoni-

DN: sedacja, splątanie, amnezja anterogradna,

nowy — zastosowanie leku lub wzrost jego dawki

senność w ciągu dnia, bezsenność z odbicia

(początek w kilka godzin po zmianie dawki, mija zwykle

- nowa generacja leków nasennych: zolpidem, zale-

do 24 godzin). Często pojawia się przy jednoczesnym

plon, eszopiclone (nie są bzd)

stosowaniu innych leków: TLPD (klomipramina), IMAO

- antydepresanty

(moklobemid), SNRI (wenlafaksyna), tramadol i

- SSRI

tryptany (leki w migrenie, rzadziej używane w wieku

- trazodon

starszym bo powodują obkurczenie naczyń).

- leki prezciwhistaminowe — szeroko stosowane,

ale mają wiele DN: sedacja, zaburzenia poznaw-

Zespół serotoninowy: pobudzenie, niepokój, nadmierne

cze, senność w ciągu dnia, działanie antycholiner-

pocenie się, biegunka, gorączka, wzmożenie odruchów,

giczne; należy unikać

zaburzenia koordynacji, zmiany umysłowe (splątanie,

- melatonina — reguluje rytm dobowy, ułatwia za-

hipomania), mioklonie, dreszcze, drżenia; oprócz tego

sypianie; nie ma udowodnionej skuteczności; DN:

nudności, wymioty, tachykardia, nadciśnienie, drgawki i

nastrój dysforyczny

zgon.

- ramelteon — agonista melatoniny; działa na MT1 i

2; są zaakceptowane w USA, ale nie w Europie,

Postępowanie — odstawienie leków, monitorowanie

nie jest stosowany

podstawowych funkcji; leki przeciwgorączkowe i zm-

- światłoterapia (+ melatonina) — znamienny efekt;

niejszające napięcie mięśni: diazepam, klonazepam;

mogą powodować nastrój dysforyczny (melatonina)

wlewy dożylne i obniżanie temperatury; zmniejszanie

ciśnienia tętniczego (nifedypina do 80 mg/d)

Upadki

Znamienna przyczyna urazów, utraty pewności siebie,

Zaburzenia snu

zachorowalności, hospitalizacji i śmiertelności.

dotyczą 25-35% pacjentów z AD. Pojawiają się

wcześnie i narastają z rozwojem choroby. Często to-

Leczenie zaburzeń gromadzenia moczu — niektóre z

warzyszą innym zaburzeniom behawioralnym np.

leków mogą powodować zatrzymanie moczu (np.

agresywnością. Obniżają jakość życia, funkcjonowanie

TLPD), leków antycholinergicznych atropinopodobnych

pacjenta, nasilają obciążenie opiekunów i skłaniają od

(skopolamina)

ich przekazania do ośrodków leczniczych. W trakcie

starzenia OUN dochodzi do zmian schematu snu (frag-

Zaburzenia opróżniania pęcherza

mentacja, częstsze przebudzanie i senność w ciągu dnia,

- leki cholinomimetyczne

obniżenie higieny snu); te objawy są jeszcze bardziej

- leki blokujące alfa1

nasilone w przypadku choroby Alzheimera.

- inhibitory esterazy Ach

- leki zmniejszające napięcie zwieraczy …

Zaburzenia rytmu dobowego (spadek liczby neuronów i

fluktuacje neurohormonów). Często tzw. zachodzącego

Apatia

słońca „sundowning”; narasta splątanie, błądzenie,

- inhibitory AChE

pobudzenie gdy następuje wieczór i po południu. Praw-

- metylofenidat (Concerta) — lek psychostymulujący

dopodobnie związane ze zmianami najwyższej temper-

atury ciała (normalnie po południu, przesuwa się na

Inne metody leczenia AD

wieczór) i zaburzeniami uwalniania melatoniny.

- Ig IVIg

- bapinezumab — PM p/ amyloidowi beta; brak efek-

Leki: inhibitory AchE (donepezil) — pobudzenie w nocy

tów

i zaburzenia snu; atypowe leki antypsychotyczne (olan-

- tramiprozat — GAG suplement, brak efektów

zapina, risperidon) — nasilają osłabienie i senność w

- błękit metylenowy — hamowanie fosforylacji Tau

ciągu dnia.

Padaczka

Terapia zaburzeń snu

Różnicowanie

- niefarmakologiczne: higiena snu, spacery, zwiększe-

- zapalenie mózgu, opon

nie ekspozycji na światło dzienne

- złamania kości czaszki

- leki: najmniejsza skuteczna dawka przez jak najkrót-

- krwawienie podpajęczynówkowe, krwiak podt-

szy czas

wardówkowy

- benzodiazepiny, inne leki nasenne, leki przeci-

- niedotlenienie, hipoglikemia

whistaminowe (hydroksyzyna), antydepresanty

- zaburzenia elektrolitowe

- bzd ułatwiają zasypianie, skracają fazę S2, słabo

- zatrucie ołowiem

wpływają na podtrzymanie snu, ale mają wiele

- hipertermia > 40 ℃

3 z 5

Napady częściowe z objawami prostymi

- anemia megaloblastyczna gorączka, zaczerwienienie

skóry, toczeń rumieniowaty trzewny, limfadenopatia

Napady skroniowe — chodzi do bardzo rozbudowanych

- neuropatie obwodowe

zachowań, pacjent może podróżować i bardzo to

- dyskinezy, osteomalacja, hiperglikemia, glikozuria,

przeżywać, może być traktowany jako chory psy-

hipoprotrombinemia, krwotoki u noworodków (profi-

chicznie.

laktyka VK)

…

Karbamazepina

Napady pierwotnie uogólnione — utrata świadomości od

zaczyna działać nieco wcześniej (3-4 dni), średnia

początku (często jest to jedyny objaw)

dawka u dorosłych 600-1200 mg. Ważny lek w chrobie

dwubiegunowej maniakalno-depresyjnej.

Napady nieświadomości (absence, petit mal)

Nasila metabolizm innych leków

Preparat Amizepin — pierwszy, Neurotop retard, Tegre-

Napady miokloniczne

tol

Napady zgięciowe lub skłonów

Napady toniczne

Kwas walproinowy

stan stacjonarny osiąga po 2-4 dniach; średnia dawka u

Napady atoniczne — nagła utrata napięcia mięśniowego,

dorosłych 1500-2000 mg. Optymalny poziom leku we

chory pada nagle i nieoczekiwanie; zwykle bardzo krótki

krwi to 50-100 ug/ml. Wskazany we wszystkich postaci-

czas trwania

ach padaczki. Inne wskazania: ruchy mimowolne, tiki,

kurcz torsyjny, migrena, psychoza maniakalno-depresyj-

Leczenie

na.

Mechanizm działania leków p/padaczkowych — wpływ

Hamuje metabolizm innych leków.

na kanały sodowe, napływ jonów wapniowych przez

kanały typu T w obrębie wzgórza (absence), wpływ na

Felbamat (Taloxa)

kompleks receptora GABA (neuroprzekaźnik hamujący).

Gabapentyna (Neurontin)

Barbiturany i benzodiazepiny działają na kompleks

Lamotrygina (Lamictal)

GABA, ale BZD wiążąc swój receptor powoduje otwar-

Lewetiracetam (Keppra)

cie kanału chlorkowego trwające krótko, a barbituran

działa przez dłuższy czas (stąd większa toksyczność)

Tiagabina (Gabitril)

Wigabatryna (Sabril) — pierwszy lek zastosowany, na-

Fenobarbital (Luminal)

jdłużej stosowany i na największej liczbie pacjentów;

szczególnie skuteczny w stanie padaczkowym u

powoduje zaburzenia pola widzenia

niemowląt, małych dzieci i w przebiegu drgawek

Zonisamid (Zonegran) — zespół LG; powoduje kamicę

gorączkowych. Początek działania po 10-20 minutach od

Topiramat — podobny do kwasu walproinowego, może

podania dożylnego i długi czas działania 1-3 dni. U

powodować kamicę nerkową u pacjentów ze skłonnością

dzieci powodowały znaczne ograniczenie rozwoju psy-

do tego; zmniejsza masę ciała i korzystnie wpływa na

chicznego dziecka — po kilku latach dzieci pozostają z

lipidogram

upośledzonymi funkcjami intelektualnymi. Oprócz tego

występuje tolerancja, uzależnienie i toksyczność ze

Benzodiazepiny

strony OUN i wątroby. W rezultacie nie stosuje się ich

leki o działaniu przeciwlękowym, przeciwdrgawkowym,

do terapii przewlekłej

zmniejszają napięcie mięśni szkieletowych (stany

spastyczności np. po urazach, udarach), działają nasen-

Fenytoina

nie i sedatywne. Niektóre podane dożylnie mogą usypiać

Lek działający na kanały sodowe, zmniejsza się praw-

pacjenta (anestezjologia).

dopodobieństwo powstania potencjału czynnościowego.

Dawka 200-400 mg. Lek dość wolno osiąga stan

Diazepam działa we wszystkich kierunkach podobnie.

stacjonarny — 5-10 dni. Stężenie leku we krwi powinno

DN: zmęczenie, senność, zmniejszenie sprawności in-

być monitorowane gdy przestaje działać i gdy występują

telektualnej i szybkości reakcji, osłabienie siły

działania niepożądane. Zakres skuteczny to 10-20 ug/ml.

mięśniowej, zawroty głowy, niezborność ruchów …

Oprócz napadów padaczkowych — nerwobóle nerwu

Przedawkowanie — niedociśnienie, tachykardia, za-

trójdzielnego, zaburzenia rytmu serca.

hamowanie ośrodka oddechowego, osłabienie odruchów,

Nasila metabolizm innych leków w wątrobie.

niewyraźna mowa, senność, zaburzenia świadomości,

Działania niepożądane:

koordynacji i śpiączka. Antidotum — flumazenil

- oczopląs, ataksja, dyzartria, sedacja

- przerost dziąseł, hirsutyzm

4 z 5

Klonazepam

Leczenie fizyczne lub farmakologiczne obniżenie tem-

peratury ciała; lek przeciwdrgawkowe bzd i barbiturany.

Midazolam

lek podawany na krótko przed krótkim bolesnym za-

Wskazania do bzd: złożone drgawki gorączkowe

biegiem lub jako wprowadzenie do znieczulenia ogól-

nawracające lub przedłużające się, duże ryzyko nawrotu

nego (5 mg/amp). Może być podawany w stanie

(małe niemowlęta, występowanie rodzinne, niska tem-

padaczkowym i można go podać domięśniowo przy

peratura wywołująca napad), duży stan niepokoju rodz-

braku dojścia dożylnego (w p/ do diazepamu i in.)

iców

Leczenie stanu padaczkowego

KS

Jest to stan zagrożenia życia np. z powodu obrzęku

mózgu, zaburzenia elektrolitowe i kwasowo-zasadowe,

hipoglikemia. Od początku leczenie obrzęku mózgu.

Zabezpieczenie czynności życiowych ABC; ułożenie,

odessanie itp. Zabezpieczenie dojścia do żyły w celu

pobrania krwi do badań.

Wykluczyć hipoglikemię, ewentualnie podać tiaminę

100 mg iv. i glukozę 40% 50 ml iv.

Leczenie farmakologiczne:

- bzd

- fenytoina

- barbiturany

- inne

Benzodiazepimy — aż do dawki maksymalnej; brzy

braku poprawy fenytoina lub fosfenytoina (nie dają in-

terakcji z bzd jeśli chodzi o ośrodek oddechowy); potem

kwas walproinowy lub fenobarbital. Gdy nic nie działa

— znieczulenie ogólne: tiopental, propofol, midazolam

Podanie bzd i fenobrabital od początku razem — za-

hamowanie oddechu.

Diazepam 10-20 mg iv w ciągu 2-4 min. (bez roz-

cieńczenia), można powtórzyć po 10 min 10 mg,

maksymalna dawka 80-120 mg/d. Można podać per rec-

tum, są formy do podawania do szpiku.

Nie podawać domięśniowo, nie przekraczać dawki 40

mg, nie rozcieńczać!

Lorazepam bolus 4 mg iv, 0,1 mg/kg przy przepływie 2

mg/min

Fenytoina (Epanutin)

Fosfenytoina — domięśniowo

Leczenie drgawek gorączkowych

- napady pochodzenia mózgowego, które występują na

szczycie gorączki; wyłącznie między 6 miesiącem a 6

rokiem życia

- nie są poprzedzone napadem bezgorączkowym

- najczęstsze stany napadowe …

60-70% dzieci — napady tylko raz w życiu.

5 z 5