Slajd 1

Przykład bakterii z otoczkami

polisacharydowymi

Bakterie

– Streptococcus pneumoniae

– Haemophilus influenzae

type B

– Neisseria meningitidis

– Klebsiella pneumoniae

– Salmonella typhi

– Pseudomonas aeruginosa
– Cryptococcus neoformans
– Bordetella pertussis
– Bacillus anthracis
– Streptococcus pyogenes

– E. coli

Serogrupy wg otoczek

polisacharydowych

•

˃ 90

•

˃ 10

•

˃ 80

•

˃ 70

• Polisacharydowa

otoczka jest
odporna na
fagocytozę

• Tylko

opsonizacja
przez

przeciwciało

umożliwia
jej

fagocytozę.

•

Mechanizmy immunologiczne odporności wrodzonej

nie są

w stanie zapewnić fagocytozy bakterii otoczkowych

Bakterie muszą być otoczone przez immunoglobulinę

M oraz fragment C3 dopełniacza

• Zakażenie bakteriami otoczkowymi stymuluje

limfocyty B strefy marginalnej (brzeżnej), które
lokalnie różnicują się w krótko żyjące komórki
plazmatyczne, szybko uwalniające IgM o niskim
powinowactwie.

• Stanowi to pierwszą linię obrony przeciw patogenom

otoczkowym.

Swoiste przeciwciała przeciw

polisacharydom są syntetyzowane w klasie

IgG

Po 10-12 roku

życia odpowiedź przeciw bakteriom otoczkowym

jest

także realizowana w ramach odpowiedzi grasiczo-zależnej,

która wiąże się ze zmianą klas, hipermutacją genów
kodujących region zmienny immunoglobulin, wytworzeniem
immunoglobulin o wysokim powinowactwie do

polisacharydów

i wytworzeniem

komórek pamięci immunologicznej

• Około 6 miesiąca życia spada poziom Ig

matczynych i zaczyna się produkcja własnych
immunoglobulin

• IgG

oraz IgG

które są bardziej reaktywne

wobec antygenów białkowych pojawiają się
wcześniej niż IgG

które są produkowane w

odpowiedzi na antygeny polisacharydowe

• Skuteczność w usuwaniu antygenów

polisacharydowych: IgG

++, IgG

+++, IgG

IgG

(+)

Immunoglobuliny u dzieci

Kreutzmann et al. J. Exp. Med.

2003; 197, 939-945

Rozwój odpowiedzi przeciw antygenom

polisacharydowym dokonuje się odrębną drogą aniżeli

przeciw antygenom białkowym

Śledziona
Migdałki

Węzły
krezkowe

Węzły
drenujące

Tangye SG et al. J. Exp. Med.

1988;188'1691-1703

IgM+IgD+CD22+CD27+

Komórki pamięci

IgM+IgD+CD22+CD27-

Komórki naiwne

Separowane z krwi limfocyty IgM naiwne i

pamięci

Kreutzmann et al. J. Exp. Med.

2003; 197, 939-945

Do drugiego roku życia ich liczba osiąga 10-20%

wartości dorosłych

Dzieci z asplenią

Dzieci zdrowe

• W ciągu trzech miesięcy po utracie

śledziony procent komórek IgM pamięci
obniża się do około 5% w stosunku do
całej puli limfocytów B.

• Jest to spadek wybiórczy, gdyż

splenektomia nie wywołuje obniżenia
całkowitej puli limfocytów B

Figure 4. Kinetics of changes in B cell subsets after splenectomy.

Cameron PU, Jones P, Gorniak M, Dunster K, et al. (2011) Splenectomy Associated Changes in IgM Memory B Cells in an Adult
Spleen Registry Cohort. PLoS ONE 6(8): e23164. doi:10.1371/journal.pone.0023164

http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0023164

Infekcje zagrażają

Populacji z

normalnie

Funkcjonującym

Układem

Immunologicznym

Populacji z defektem

Układu

Immunologicznego

Dzieci do 5-tego

roku

życia

Chorzy z

asplenią

Ludzie w wieku

podeszłym

Chorzy z

niedoborami

immunologicznymi

Cechy zespołu SPAD

• SPAD jest rodzajem pierwotnego niedoboru

immunologicznego.

Może to być niedobór izolowany

lub złożony.

• SPAD jest często bezobjawowy ale część chorych

cierpi na przewlekłe i nawracające infekcje dróg

oddechowych. Występują też ciężkie powikłania

infekcji mimo prawidłowego leczenia.

• Część pacjentów ma trwałe uszkodzenia płuc.
• Najczęściej chorzy mają prawidłowe wartości

surowiczego poziomu całkowitych immunoglobulin

oraz prawidłową liczbę i odsetek limfocytów B.

• Chorzy z tym zespołem mają obniżony poziom

lub brak przeciwciał przeciw polisacharydom
otoczek bakteryjnych

• Po szczepieniu ich odpowiedź immunologiczna

mierzona całkowitym poziomem
immunoglobulin lub przeciw poszczególnym
serotypom bakterii jest zróżnicowana

• Zależy ona od złożoności defektu

immunologicznego oraz szczepionki

Chorzy z zespołem SPAD

W przypadku odpowiedzi immunologicznej

na szczepionki przeciw-pneumokokowe

Na zasadzie tej opiera się 7-walentna szczepionka

sprzężona z białkiem toksoidem błoniczym

(Pneumococcal Conjugate Vaccine- PCV)

Zastosowano strategię obejścia defektu

immunologicznego

• Szczepionka skonjugowana stymuluje blasty

limfocytów B do migracji do centrów
rozrodczych, w których proliferują,
przechodzą somatyczne hipermutacje,
przełączenie klas i różnicowanie w dwóch
kierunkach .

• Z jednej strony powstają długo żyjące

komórki plazmatyczne a z drugiej limfocyty B
pamięci.

Szczepienie szczepionką skonjugowaną nie

odzwierciedla w pełni naturalnej odpowiedzi

immunologicznej

• Odpowiedzią na szczepienie szczepionką 7-

walentną sprzężoną jest wzrost stężenia IgG

oraz IgG

• Wynika to z faktu, że odpowiedź na antygeny

białkowe dokonuje się poprzez podklasę IgG

oraz IgG

• Naturalna infekcja pneumokokowa indukuje

odpowiedź w klasie IgG

2, ,

gdyż IgG

jest

skierowana przeciwko antygenom
polisacharydowym

Breukels M.A. et al. J. Infect. Dis.

1999; 179,1152-1154

Szczepienie dzieci szczepionką heptowalentną szczepionką

koniugowaną indukuje głównie odpowiedź w klasie IgG

Ponowne zaszczepienie po 6 miesiącach

szczepionką PPV-23 spowodowało 160-krotny

wzrost odpowiedzi w klasie IgG

Szczepionka pneumokokowa 7-walentna przeciw

Streptococcus pneumoniae o serotypach: 4, 6B, 9V,14,

18C, 19F, 23F

(PCV 7)

• Szczepionka Prevenar jest wskazana dla dzieci

od 2 mca-

2 roku życia, oraz od 2-go do 5-tego

roku życia dzieci z grupy wysokiego ryzyka

• zapobiega ona tzw.

Inwazyjnej Chorobie

Pneumokokowej

obejmującej bakteryjne

zapalenie mózgu, otrzewnej, wsierdzia,

posocznicę

• Około 60% dzieci jest bezobjawowymi

nosicielami; wirusowe zakażenie noso-gardzieli

może wyzwolić aktywną objawowa postać
choroby

Szczepionka pneumokokowa 13-walentna przeciw

Streptococcus pneumoniae o serotypach: 1,3, 4,5,6A,

6B, 7F, 9V,14, 18C,19A, 19F, 23F.

Prevenar 13 (PCV 13)

• Czynne uodpornienie przeciwko chorobie

inwazyjnej, zapaleniu płuc i ostremu zapaleniu

ucha środkowego u niemowląt i dzieci od 6

tygodnia do 17 roku życia

• Czynne uodpornienie przeciwko chorobie

inwazyjnej u dorosłych w wieku ˃18 roku życia i

osób w wieku podeszłym

Early trends for invasive pneumococcal infections in children after the

introduction of the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine

Kaplan S.L. i wsp.

Pediatr. Infect. Dis. J., 2013; 32: 203

–207

Medycyna Praktyczna Szczepienia 2013/03

• W 2010 roku w Stanach Zjednoczonych do programu

szczepień dzieci do 2. roku życia wprowadzono
skoniugowaną 13-walentną szczepionkę przeciwko
pneumokokom (PCV-13). W badaniu obserwacyjnym
z

prospektywnym zbieraniem danych porównano

liczbę przypadków

inwazyjnej choroby

pneumokokowej (IChP)

z okresu przed

wprowadzeniem programu szczepień PCV-13 oraz po
jego wprowadzeniu. Badaniem objęto pacjentów
leczonych w 8 szpitalach i

podległych im placówkach

ambulatoryjnych.

Early trends for invasive pneumococcal infections in children after the

introduction of the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine

Kaplan S.L. i wsp.

Pediatr. Infect. Dis. J., 2013; 32: 203

–207

Medycyna Praktyczna Szczepienia 2013/03

• W porównaniu z latami 2007–2009 ogólna liczba

przypadków inwazyjnej choroby pneumokokowej
zmniejszyła się w 2011 roku o 42%.

• U dzieci do 24 miesiąca życia i w grupie wiekowej 25–60

miesięcy zarejestrowano odpowiednio 53 i 46% mniej
zachorowań.

• Ogólna liczba zachorowań na inwazyjna chorobę

pneumokokową wywołaną przez typy pneumokoka
zawarte w

szczepionce zmniejszyła się o 57%, a liczba

zachorowań wywołana przez typy 19A, 7F i 3 odpowiednio
o: 58, 54 i 68%.

• W odniesieniu do postaci IChP największą redukcję

zaobserwowano w

liczbie zachorowań na zapalenie płuc

i zapalenie wyrostka sutkowatego.

Shi Y. et al. J. Immunol. 2005;

175,3262-3267

Liczba komórek B IgM pamięci (IgD+CD27+)

dramatycznie obniża się z wiekiem.

Maksymalny poziom tych komórek występuje

około 30-tego roku życia

Niebezpieczeństwo zakażenia pneumokokami

u ludzi powyżej 65-roku życia

• Inwazyjne zapalenie płuc
• Posocznica
• Zapalenie opon mózgowych, otrzewnej,

osierdzia

Strategia szczepionki sprzężonej z

nośnikiem białkowym nie zapewnia

powodzenia u ludzi w wieku podeszłym,

gdyż odpowiedź immunologiczna T-zależna

jest zaburzona w tym wieku

Ponadto funkcja limfocytów T

pomocniczych (TH), niezbędnych w

odpowiedzi T-

zależnej, też podlega

ograniczeniu

23-

walentna szczepionka dla dorosłych

PPV23

PNEUMO-23 lub Pneumovax-23

• Wskazania do szczepienia to oprócz

wieku: przewlekłe choroby nerek, serca,
płuc, wątroby, cukrzyca, astma
oskrzelowa, POCHP, HIV, stany
immunosupresji oraz po transplantacji

Vila-Corcoles A. et al. Eur. Resp.

J. 2005; 26,1086-1091

Odpowiedź na szczepionkę in vivo

• Zmniejsza ciężkość infekcji zapalenia płuc

i redukuje śmiertelność z powodu
inwazyjnej choroby pneumokokowej

Lexau C.A. et al. JAMA

2005;294,2043-2051

W erze stosowania pediatrycznej szczepionki

pneumokokowej zmienia się epidemiologia

inwazyjnej choroby pneumokokowej u

starszych dorosłych

Istnieje ponad 90 rodzajów bakterii Streptococcus pneumoniae , z
których 23 odpowiedzialne są za

88-90%

wszystkich inwazyjnych

zakażeń pneumokokowych.

Według danych amerykańskich, do najczęściej występujących
inwazyjnych zakażeń pneumokokowych należą:
pneumokokowe zapalenie płuc, na które choruje

175.000

osób

rocznie

bakteriemia, na którą choruje ponad

50.000

osób rocznie

oraz pneumokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, na
które choruje ponad

3.000-6.000

osób rocznie

Wysoka śmiertelność, wynosząca około

40,000

osób rocznie ,

dowodzi również, że inwazyjne zakażenia pneumokokowe, są
poważnym zagrożeniem także dla życia pacjentów, szczególnie
tych w wieku starszym

Szczepionka przeciw

Haemophilus influenzae typu

• Polisacharyd bakteryjny sprzęga się z

toksoidem tężcowym

• Rozpoznanie białkowego toksoidu umożliwia

aktywację komórek TH, niezbędną do
przełączenia klas

• Szczepionka przeciw Haemophilus

influenzae typu B

może być sprzężona ze

szczepionka DiPerTe, podawaną dzieciom w
1 roku życia.

Kutukculer et al. Pediatric Allergy

and Immunology 2007; 18,167

SPAD może być zjawiskiem trwałym lub przejściowym u
dzieci, u których niedobory immunoglobulinowe ulegają

poprawie z wiekiem

• SPAD może występować u dzieci z izolowanymi

niedoborami IgA, lub złożonymi IgA, IgG

, IgG

IgG

. Niedobór IgA występuje z częstością 1:500

• U tych dzieci wskazana jest obserwacja

zachowania się poziomów immunoglobulin, gdyż

u około 30% z nich niedobory ulegają

wyrównaniu do 7-go roku życia

• Szczególnie ważne jest śledzenie poziomu IgG

gdyż współistnienie niedoborów IgA z IgG

jest

szczególnie niekorzystne.

SPAD może być objawem

wyprzedzającym pojawienie się

pospolitego zmiennego

niedoboru odporności

(Common variable

immunodeficiency

- CVID)

Zakażenia bakteryjne u chorych z CVID

• Chorzy z zespołem CVID chorują na

bakteryjne zakażenia dróg oddechowych,
które mogą prowadzić do nieodwracalnych
uszkodzeń płuc.

• Są to głównie infekcje zależne od

Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae

Występowanie limfocytów B IgM pamięci

u chorych z CVID

Grupa I = Pacjenci
z nawracającymi
infekcjami i
uszkodzeniem płuc

Grupa II = Pacjenci
bez nawracających
infekcji, bez
uszkodzenia płuc

Ko J. et al. Clin Immunol 2005;

116,37-41

Odpowiedź na szczepienie szczepionką 23-walentną

zależy od obecności komórek B pamięci

Komórki IgM pamięci IgM+CD22+CD27+

• Obecność komórek IgM pamięci

IgM+CD22+CD27+ u części chorych z

pospolitym zmiennym niedoborem odporności
jest odpowiedzialna za

paradoksalny status tych

chorych.

• Są to chorzy z ciężką hipogammaglobulinemią

ale bez objawów infekcji dróg oddechowych

• Obecność tych komórek (około 20% poziomu u

zdrowych) wystarcza do utrzymania odporności
przeciw bakteriom otoczkowym.