Infekcje bakteriami

z polisacharydowymi otoczkami

Przykład bakterii z otoczkami

polisacharydowymi

Bakterie

– Streptococcus pneumoniae

– Haemophilus influenzae

type B

– Neisseria meningitidis

– Klebsiella pneumoniae

– Salmonella typhi

– Pseudomonas aeruginosa
– Cryptococcus neoformans
– Bordetella pertussis
– Bacillus anthracis
– Streptococcus pyogenes

– E. coli

Serogrupy wg otoczek

polisacharydowych

•

˃ 90

•

6

•

˃ 10

•

˃ 80

•

1

•

˃ 70

3

• Najważniejsze z punktu widzenia

zakażeń u człowieka są:
Streptococcus pneumoniae
Hemophilus influenzae
Neisseria meningitidis

Streptococcus pneumoniae

5

Budowa ściany komórkowej Streptococcus

pneumoniae

Struktura polisacharydu otoczki

serotypu 14

6

• Polisacharydowa

otoczka jest
odporna na
fagocytozę

.

• Tylko

opsonizacja
przez

przeciwciało

umożliwia
jej

fagocytozę.

•

7

Wczesna odpowiedź
immunologiczna na
powtarzalne sekwencje
polisacharydowe nie zależy
od limfocytów T

Jest to tzw. T- Independent
(TI-

2) odpowiedź

immunologiczna

Mechanizmy immunologiczne odporności wrodzonej

nie są

w stanie zapewnić fagocytozy bakterii otoczkowych

Bakterie muszą być otoczone przez immunoglobulinę

M oraz fragment C3 dopełniacza

9

MZ DC =
marginal zone
dendritic cell

10

Limfocyty
odpowiedzialne za
odpowiedź przeciw
bakteriom
otoczkowym są
zlokalizowane strefie
marginalnej, na
obrzeżu grudki
śledzionowej

• Zakażenie bakteriami otoczkowymi stymuluje

limfocyty B strefy marginalnej (brzeżnej), które
lokalnie różnicują się w krótko żyjące komórki
plazmatyczne, szybko uwalniające IgM o niskim
powinowactwie.

• Stanowi to pierwszą linię obrony przeciw patogenom

otoczkowym.

11

Swoiste przeciwciała przeciw

polisacharydom są syntetyzowane w klasie

IgG

2

Po 10-12 roku

życia odpowiedź przeciw bakteriom otoczkowym

jest

także realizowana w ramach odpowiedzi grasiczo-zależnej,

która wiąże się ze zmianą klas, hipermutacją genów
kodujących region zmienny immunoglobulin, wytworzeniem
immunoglobulin o wysokim powinowactwie do

polisacharydów

i wytworzeniem

komórek pamięci immunologicznej

12

Wtedy bakterie są otoczone przez IgG

2

oraz fragment

C3 dopełniacza

13

14

• Około 6 miesiąca życia spada poziom Ig

matczynych i zaczyna się produkcja własnych
immunoglobulin

• IgG

1

oraz IgG

3,

które są bardziej reaktywne

wobec antygenów białkowych pojawiają się
wcześniej niż IgG

2

,

które są produkowane w

odpowiedzi na antygeny polisacharydowe

• Skuteczność w usuwaniu antygenów

polisacharydowych: IgG

1

++, IgG

2

+++, IgG

3

+,

IgG

4

(+)

Immunoglobuliny u dzieci

Kreutzmann et al. J. Exp. Med.

2003; 197, 939-945

15

Rozwój odpowiedzi przeciw antygenom

polisacharydowym dokonuje się odrębną drogą aniżeli

przeciw antygenom białkowym

Śledziona
Migdałki

Węzły
krezkowe

Węzły
drenujące

Limfocyty B, które są odpowiedzialne za

pierwszą linię obrony przeciw antygenom

polisacharydowym to

limfocyty B IgM pamięci

Tangye SG et al. J. Exp. Med.

1988;188'1691-1703

17

IgM+IgD+CD22+CD27+

Komórki pamięci

IgM+IgD+CD22+CD27-

Komórki naiwne

Separowane z krwi limfocyty IgM naiwne i

pamięci

Kreutzmann et al. J. Exp. Med.

2003; 197, 939-945

18

Ilość komórek IgM pamięci wzrasta z wiekiem

Kreutzmann et al. J. Exp. Med.

2003; 197, 939-945

19

Do drugiego roku życia ich liczba osiąga 10-20%

wartości dorosłych

Dzieci z asplenią

Dzieci zdrowe

Kreutzmann et al. J. Exp. Med.

2003; 197, 939-945

20

Dopiero u dorosłych osiąga maksymalny poziom

• W ciągu trzech miesięcy po utracie

śledziony procent komórek IgM pamięci
obniża się do około 5% w stosunku do
całej puli limfocytów B.

• Jest to spadek wybiórczy, gdyż

splenektomia nie wywołuje obniżenia
całkowitej puli limfocytów B

21

Figure 4. Kinetics of changes in B cell subsets after splenectomy.

Cameron PU, Jones P, Gorniak M, Dunster K, et al. (2011) Splenectomy Associated Changes in IgM Memory B Cells in an Adult
Spleen Registry Cohort. PLoS ONE 6(8): e23164. doi:10.1371/journal.pone.0023164

http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0023164

Veller S. et al. Blood 2004;

36,3647-3654

23

Porównanie kinetyki wzrostu liczby komórek

IgM B pamięci u zdrowych i asplenicznych

dzieci

Infekcje bakteriami otoczkowymi zagrażają

pewnym grupom pacjentów, którzy wykazują

niedobór specyficznych przeciwciał przeciw

antygenom polisacharydowym

24

25

Infekcje zagrażają

Populacji z

normalnie

Funkcjonującym

Układem

Immunologicznym

Populacji z defektem

Układu

Immunologicznego

Dzieci do 5-tego

roku

życia

Chorzy z

asplenią

Ludzie w wieku

podeszłym

Chorzy z

niedoborami

immunologicznymi

Specyficzny niedobór

przeciwciał przeciw antygenom

polisacharydowym

Specific anti-polysaccharide

antibody deficiency

(SPAD)

27

Cechy zespołu SPAD

• SPAD jest rodzajem pierwotnego niedoboru

immunologicznego.

Może to być niedobór izolowany

lub złożony.

• SPAD jest często bezobjawowy ale część chorych

cierpi na przewlekłe i nawracające infekcje dróg

oddechowych. Występują też ciężkie powikłania

infekcji mimo prawidłowego leczenia.

• Część pacjentów ma trwałe uszkodzenia płuc.
• Najczęściej chorzy mają prawidłowe wartości

surowiczego poziomu całkowitych immunoglobulin

oraz prawidłową liczbę i odsetek limfocytów B.

28

• Chorzy z tym zespołem mają obniżony poziom

lub brak przeciwciał przeciw polisacharydom
otoczek bakteryjnych

• Po szczepieniu ich odpowiedź immunologiczna

mierzona całkowitym poziomem
immunoglobulin lub przeciw poszczególnym
serotypom bakterii jest zróżnicowana

• Zależy ona od złożoności defektu

immunologicznego oraz szczepionki

Chorzy z zespołem SPAD

W przypadku odpowiedzi immunologicznej

na szczepionki przeciw-pneumokokowe

Na zasadzie tej opiera się 7-walentna szczepionka

sprzężona z białkiem toksoidem błoniczym

(Pneumococcal Conjugate Vaccine- PCV)

Zastosowano strategię obejścia defektu

immunologicznego

31

1

2

3

4

Dwa modele prezentacji antygenu

32

33

GC =
Germinal
centrum

34

• Szczepionka skonjugowana stymuluje blasty

limfocytów B do migracji do centrów
rozrodczych, w których proliferują,
przechodzą somatyczne hipermutacje,
przełączenie klas i różnicowanie w dwóch
kierunkach .

• Z jednej strony powstają długo żyjące

komórki plazmatyczne a z drugiej limfocyty B
pamięci.

35

36

Szczepienie szczepionką skonjugowaną nie

odzwierciedla w pełni naturalnej odpowiedzi

immunologicznej

• Odpowiedzią na szczepienie szczepionką 7-

walentną sprzężoną jest wzrost stężenia IgG

1

oraz IgG

3.

• Wynika to z faktu, że odpowiedź na antygeny

białkowe dokonuje się poprzez podklasę IgG

1

oraz IgG

3

.

• Naturalna infekcja pneumokokowa indukuje

odpowiedź w klasie IgG

2, ,

gdyż IgG

2

jest

skierowana przeciwko antygenom
polisacharydowym

Breukels M.A. et al. J. Infect. Dis.

1999; 179,1152-1154

37

Szczepienie dzieci szczepionką heptowalentną szczepionką

koniugowaną indukuje głównie odpowiedź w klasie IgG

1

Ponowne zaszczepienie po 6 miesiącach

szczepionką PPV-23 spowodowało 160-krotny

wzrost odpowiedzi w klasie IgG

2

38

Szczepionka pneumokokowa 7-walentna przeciw

Streptococcus pneumoniae o serotypach: 4, 6B, 9V,14,

18C, 19F, 23F

(PCV 7)

• Szczepionka Prevenar jest wskazana dla dzieci

od 2 mca-

2 roku życia, oraz od 2-go do 5-tego

roku życia dzieci z grupy wysokiego ryzyka

• zapobiega ona tzw.

Inwazyjnej Chorobie

Pneumokokowej

obejmującej bakteryjne

zapalenie mózgu, otrzewnej, wsierdzia,

posocznicę

• Około 60% dzieci jest bezobjawowymi

nosicielami; wirusowe zakażenie noso-gardzieli

może wyzwolić aktywną objawowa postać
choroby

39

Szczepionka pneumokokowa 13-walentna przeciw

Streptococcus pneumoniae o serotypach: 1,3, 4,5,6A,

6B, 7F, 9V,14, 18C,19A, 19F, 23F.

Prevenar 13 (PCV 13)

• Czynne uodpornienie przeciwko chorobie

inwazyjnej, zapaleniu płuc i ostremu zapaleniu

ucha środkowego u niemowląt i dzieci od 6

tygodnia do 17 roku życia

• Czynne uodpornienie przeciwko chorobie

inwazyjnej u dorosłych w wieku ˃18 roku życia i

osób w wieku podeszłym

Early trends for invasive pneumococcal infections in children after the

introduction of the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine

Kaplan S.L. i wsp.

Pediatr. Infect. Dis. J., 2013; 32: 203

–207

Medycyna Praktyczna Szczepienia 2013/03

• W 2010 roku w Stanach Zjednoczonych do programu

szczepień dzieci do 2. roku życia wprowadzono
skoniugowaną 13-walentną szczepionkę przeciwko
pneumokokom (PCV-13). W badaniu obserwacyjnym
z

prospektywnym zbieraniem danych porównano

liczbę przypadków

inwazyjnej choroby

pneumokokowej (IChP)

z okresu przed

wprowadzeniem programu szczepień PCV-13 oraz po
jego wprowadzeniu. Badaniem objęto pacjentów
leczonych w 8 szpitalach i

podległych im placówkach

ambulatoryjnych.

.

40

Early trends for invasive pneumococcal infections in children after the

introduction of the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine

Kaplan S.L. i wsp.

Pediatr. Infect. Dis. J., 2013; 32: 203

–207

Medycyna Praktyczna Szczepienia 2013/03

• W porównaniu z latami 2007–2009 ogólna liczba

przypadków inwazyjnej choroby pneumokokowej
zmniejszyła się w 2011 roku o 42%.

• U dzieci do 24 miesiąca życia i w grupie wiekowej 25–60

miesięcy zarejestrowano odpowiednio 53 i 46% mniej
zachorowań.

• Ogólna liczba zachorowań na inwazyjna chorobę

pneumokokową wywołaną przez typy pneumokoka
zawarte w

szczepionce zmniejszyła się o 57%, a liczba

zachorowań wywołana przez typy 19A, 7F i 3 odpowiednio
o: 58, 54 i 68%.

• W odniesieniu do postaci IChP największą redukcję

zaobserwowano w

liczbie zachorowań na zapalenie płuc

i zapalenie wyrostka sutkowatego.

41

42

Czy można wytłumaczyć

zwiększoną podatność na

infekcje bakteriami

otoczkowymi u osób w wieku

podeszłym ?

Shi Y. et al. J. Immunol. 2005;

175,3262-3267

43

Liczba komórek B IgM pamięci (IgD+CD27+)

dramatycznie obniża się z wiekiem.

Maksymalny poziom tych komórek występuje

około 30-tego roku życia

44

Występowanie pozaszpitalnego odoskrzelowego

pneumokokowego zapalenia płuc w zależności od

wieku

45

Niebezpieczeństwo zakażenia pneumokokami

u ludzi powyżej 65-roku życia

• Inwazyjne zapalenie płuc
• Posocznica
• Zapalenie opon mózgowych, otrzewnej,

osierdzia

Strategia szczepionki sprzężonej z

nośnikiem białkowym nie zapewnia

powodzenia u ludzi w wieku podeszłym,

gdyż odpowiedź immunologiczna T-zależna

jest zaburzona w tym wieku

Ponadto funkcja limfocytów T

pomocniczych (TH), niezbędnych w

odpowiedzi T-

zależnej, też podlega

ograniczeniu

47

23-

walentna szczepionka dla dorosłych

PPV23

PNEUMO-23 lub Pneumovax-23

48

23-

walentna szczepionka dla dorosłych

PPV23

PNEUMO-23 lub Pneumovax-23

• Wskazania do szczepienia to oprócz

wieku: przewlekłe choroby nerek, serca,
płuc, wątroby, cukrzyca, astma
oskrzelowa, POCHP, HIV, stany
immunosupresji oraz po transplantacji

Vila-Corcoles A. et al. Eur. Resp.

J. 2005; 26,1086-1091

49

Odpowiedź na szczepionkę in vivo

• Zmniejsza ciężkość infekcji zapalenia płuc

i redukuje śmiertelność z powodu
inwazyjnej choroby pneumokokowej

Lexau C.A. et al. JAMA

2005;294,2043-2051

50

W erze stosowania pediatrycznej szczepionki

pneumokokowej zmienia się epidemiologia

inwazyjnej choroby pneumokokowej u

starszych dorosłych

51

Istnieje ponad 90 rodzajów bakterii Streptococcus pneumoniae , z
których 23 odpowiedzialne są za

88-90%

wszystkich inwazyjnych

zakażeń pneumokokowych.

Według danych amerykańskich, do najczęściej występujących
inwazyjnych zakażeń pneumokokowych należą:
pneumokokowe zapalenie płuc, na które choruje

175.000

osób

rocznie

bakteriemia, na którą choruje ponad

50.000

osób rocznie

oraz pneumokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, na
które choruje ponad

3.000-6.000

osób rocznie

Wysoka śmiertelność, wynosząca około

40,000

osób rocznie ,

dowodzi również, że inwazyjne zakażenia pneumokokowe, są
poważnym zagrożeniem także dla życia pacjentów, szczególnie
tych w wieku starszym

52

53

Szczepionka przeciw

Haemophilus influenzae typu

B

• Polisacharyd bakteryjny sprzęga się z

toksoidem tężcowym

• Rozpoznanie białkowego toksoidu umożliwia

aktywację komórek TH, niezbędną do
przełączenia klas

• Szczepionka przeciw Haemophilus

influenzae typu B

może być sprzężona ze

szczepionka DiPerTe, podawaną dzieciom w
1 roku życia.

SPAD może być objawem

występującym w innych

izolowanych lub złożonych

niedoborach odporności

Kutukculer et al. Pediatric Allergy

and Immunology 2007; 18,167

55

SPAD może być zjawiskiem trwałym lub przejściowym u
dzieci, u których niedobory immunoglobulinowe ulegają

poprawie z wiekiem

• SPAD może występować u dzieci z izolowanymi

niedoborami IgA, lub złożonymi IgA, IgG

1

, IgG

2

,

IgG

3

. Niedobór IgA występuje z częstością 1:500

• U tych dzieci wskazana jest obserwacja

zachowania się poziomów immunoglobulin, gdyż

u około 30% z nich niedobory ulegają

wyrównaniu do 7-go roku życia

• Szczególnie ważne jest śledzenie poziomu IgG

2

,

gdyż współistnienie niedoborów IgA z IgG

2

jest

szczególnie niekorzystne.

SPAD może być objawem

wyprzedzającym pojawienie się

pospolitego zmiennego

niedoboru odporności

(Common variable

immunodeficiency

- CVID)

57

Zakażenia bakteryjne u chorych z CVID

• Chorzy z zespołem CVID chorują na

bakteryjne zakażenia dróg oddechowych,
które mogą prowadzić do nieodwracalnych
uszkodzeń płuc.

• Są to głównie infekcje zależne od

Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae

58

Występowanie limfocytów B IgM pamięci

u chorych z CVID

Grupa I = Pacjenci
z nawracającymi
infekcjami i
uszkodzeniem płuc

Grupa II = Pacjenci
bez nawracających
infekcji, bez
uszkodzenia płuc

Carsetti R. et al. J. Allergy Clin.

Immunol. 2005;115,412-417

59

Reakcja na szczepienie szczepionką 23-

walentną u chorych z CVID

Ko J. et al. Clin Immunol 2005;

116,37-41

60

Odpowiedź na szczepienie szczepionką 23-walentną

zależy od obecności komórek B pamięci

1

2

61

Komórki IgM pamięci IgM+CD22+CD27+

• Obecność komórek IgM pamięci

IgM+CD22+CD27+ u części chorych z

pospolitym zmiennym niedoborem odporności
jest odpowiedzialna za

paradoksalny status tych

chorych.

• Są to chorzy z ciężką hipogammaglobulinemią

ale bez objawów infekcji dróg oddechowych

• Obecność tych komórek (około 20% poziomu u

zdrowych) wystarcza do utrzymania odporności
przeciw bakteriom otoczkowym.