Neuroborelioza – wybrane aspekty patogenezy, diagnostyki i leczenia

453

Neuroborreliosis – some aspects of pathogenesis, diagnosis
and treatment

Zajkowska J.M., Pancewicz S.A., Grygorczuk S., Kondrusik M.,
Moniuszko A., Lakwa K.

Medical University of Białystok, Poland, Department of Infectious
Diseases and Neuroinfections

Chosen pathophysiological aspects of Lyme borreliosis influencing
on neurological symptoms, difficulties in diagnosis of neuroborrelio-
sis and current opinions about effectivness of treatment. European
recomendations -results of EUCALB expert group, AAN-American
Academy Neurology supported some important studies connected
with duration of therapy are described.

Key words: (neuro)borreliosis, pathogenesis, diagnosis, treatment

Pol. Merk. Lek., 2008, XXIV, 143, 453

Neuroborelioza – wybrane aspekty patogenezy,
diagnostyki i leczenia

JOANNA M. ZAJKOWSKA, SŁAWOMIR A. PANCEWICZ, SAMBOR GRYGORCZUK, MACIEJ KONDRUSIK,
ANNA MONIUSZKO, KAROL LAKWA

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku, Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji, kierownik: dr hab. med. S. Pancewicz

Neuroborelioza – wybrane aspekty patogenezy, diagnostyki
i leczenia

Zajkowska J.M., Pancewicz S.A., Grygorczuk S., Kondrusik M.,
Moniuszko A., Lakwa K.

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku, Klinika Chorób Zakaźnych
i Neuroinfekcji

Przedstawiono wybrane aspekty patogenezy wpływające na obja-
wy neurologiczne boreliozy z Lyme, trudności w rozpoznaniu tej
postaci choroby oraz aktualne opinie dotyczące leczenia. Omówio-
no zalecenia odnoszące się do leczenia neuroboreliozy w Europie,
opracowane przez grupę ekspertów w ramach EUCALB, oraz reko-
mendacje Amerykańskiej Akademii Neurologii (AAN), uzupełnione
wybranymi doniesieniami na temat długości stosowania terapii.

Słowa kluczowe: (neuro)borelioza z Lyme, patogeneza, diagnosty-
ka, leczenie

Pol. Merk. Lek., 2008, XXIV, 143, 453

Borelioza z Lyme jest chorobą wywoływaną przez krętka
Borrelia burgdorferi – bakterię o dość unikalnych cechach,
której eradykacja nastręcza niekiedy wiele problemów. W Eu-
ropie patogenne dla człowieka są co najmniej trzy genoga-
tunki krętka: B.burgdorferi sensu stricto z predyspozycją do
wywoływania postaci stawowych boreliozy, B.garinii wpływa-
jący na układ nerwowy oraz B.afzelii powodujący przewlekłe
stany, w tym zanikowe zapalenie skóry kończyn [10].

Neuroboreliozą jest określana postać boreliozy z Lyme,

w której objawy odnoszą się do układu nerwowego. Bogata
symptomatologia tej choroby wynika z możliwości lokalizacji
procesu chorobowego w każdym miejscu układu nerwowe-
go, a jego zajęcie może nastąpić tuż po zakażeniu, po kilku
miesiącach albo po kilku lub kilkunastu latach. Obraz klinicz-
ny może być kształtowany przez vasculitis, encefalopatię czy
tworzące się demielinizacje [23, 26]. Należy zwrócić uwagę,
że postacie neuroboreliozy, zwłaszcza przewlekłej, mogą
odpowiadać symptomatologii innych chorób, przede wszyst-
kim SM (stwardnienie rozsiane), początkowym etapom pro-
cesów rozrostowych, SLA czy pewnym chorobom psychicz-
nym [25]. Duże podobieństwo objawów klinicznych występu-
jących w neuroboreliozie i SM – chorobie o niepomyślnym
rokowaniu powoduje, że poszukuje się potwierdzenia kręt-
kowej etiologii choroby oraz dąży do weryfikacji wcześniej
postawionego rozpoznania. Ostre objawy neuroboreliozy, na-
wet u chorych nieleczonych, ustępują w ciągu tygodni lub
miesięcy. Natomiast objawy neurologiczne w sferze psychicz-
nej mogą pojawiać się w znacznym odstępie czasu po ukłu-
ciu przez kleszcze i nie zawsze bywają poprzedzone innymi
postaciami boreliozy [22, 24, 25].

Trudności diagnostyczne wynikają ze złożonego patome-

chanizmu choroby, dużej zmienności morfologicznej i anty-
genowej krętka, jego zdolności unikania odpowiedzi immu-
nologicznej, a także z braku wystandaryzowanych, porów-
nywalnych, jednoznacznych testów diagnostycznych [23].
W rozpoznaniu niezwykle istotna jest znajomość licznych ob-
jawów klinicznych występujących w neuroboreliozie oraz

danych epidemiologicznych, a w interpretacji wyników labo-
ratoryjnych ważna jest znajomość parametrów diagnostycz-
nych stosowanych testów.

PATOGENEZA

W ustalaniu patogenezy neuroboreliozy z Lyme przedmio-
tem badań jest skuteczność początkowej kolonizacji tkanek
przez krętka, gwałtowny rozsiew i szybka penetracja OUN,
jak również powstawanie zespołów neurolgiczno-psychia-
trycznych niepoddających się leczeniu [3, 13].

Coraz większą wagę przywiązuje się do zmienności mor-

fologicznej krętka B.burgdorferi oraz zmian ekspresji jego
antygenów pod wpływem środowiska. Brak w nim niezbęd-
nych składników powoduje przejście form ruchliwych, spiral-
nych w nieruchome, mało aktywne metabolicznie postacie
sferyczne – cysty (sferoplasty, formy L). Obecność granular-
nych form przez niektórych autorów jest wiązana z zachoro-
waniem na stwardnienie rozsiane, a demielinizacja – z wy-
stępowaniem w OUN patogenów w postaci cyst [23]. Wraz
ze zmianą środowiska B.burgdorferi ulega metamorfozie,
łącznie ze zmianami ekspresji wielu różnych lipoprotein. Pre-
zentacja innych antygenów w zmienionych warunkach może
utrudniać właściwe rozpoznanie przez układ odpornościowy.
Zmienność antygenowa białka OspC może powodować dłuż-
sze utrzymywanie się patogenu w tkankach, a także odpo-
wiadać za zróżnicowaną lokalizację w narządach [23, 26].
Przeżycie ułatwia krętkom zdolność unieczynniania przez
bakterię kaskady aktywacyjnej komplementu, który jest obec-
ny w surowicy kręgowców. Za zdolność unieczynniania kom-
plementu odpowiedzialne są białka CRASPs (complement
regulator-acquiring surface proteins), różne w trzech pato-
gennych genogatunkach B.burgdorferi [26]. Spiralna budo-
wa krętka umożliwia mu łatwiejsze poruszanie się w środo-
wisku tkanek stawiających opór, a nie wśród płynnych. Krę-
tek ma zdolność aktywowania enzymów proteolitycznych (np.

J.M. Zajkowska i wsp.

454

metaloproteinaz) gospodarza i wnikania w przygotowane
w ten sposób tkanki, zwłaszcza tam gdzie jest dużo kolage-
nu, co tłumaczy łatwość pokonywania powięzi i opon oraz
wnikania do stawu. Większość autorów zwraca uwagę na
obecność pozakomórkową B.burgdorferi w zakażonym or-
ganizmie, z możliwością przetrwania w miejscach immuno-
logicznie uprzywilejowanych, takich jak mózg czy oko [1].

Wydaje się, że więcej niż jeden mechanizm odpowiada

za objawy neurologiczne. Bezpośrednia interakcja krętków
z komórką nerwową powoduje jej uszkodzenie, ale i wywołu-
je reakcję zapalną. W badaniach doświadczalnych prowa-
dzonych na naczelnych obecność krętków wykazano w czu-
ciowych i ruchowych korzeniach nerwowych, w grzbietowych
zwojach korzeniowych, nie wykazano natomiast w parenchy-
mie mózgu. W obwodowym układzie nerwowym znajdowa-
no je w perineurinum oraz w pochewce łącznotkankowej, ota-
czającej każdy pęczek obwodowych włókien nerwowych [13].

W neuroboreliozie wykazano autoreaktywność przeciw-

ko endogennym strukturom neuronów. Może ona być powo-
dem uruchomienia mediatorów zapalnych, co jest przyczyną
zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Zapalne i angiopa-
tyczne zmiany nerwów obwodowych mogą powodować
uszkodzenia aksonów, wywołując w efekcie obwodową neu-
ropatię [24].

W patogenezie neuroboreliozy mogą odgrywać rolę tok-

syczne produkty komórek żernych, degradacyjne enzymów
proteolitycznych i metalloproteinazy. Tlenek azotu, jako je-
den z uwalnianych wolnych rodników, wykazuje działanie
cytotoksyczne i wazodilatacyjne w ośrodkowym układzie ner-
wowym, będąc ważnym czynnikiem rozwoju ostrej i przewle-
kłej postaci neuroboreliozy. W encefalopatii to one mogą być
przyczyną zaburzeń metabolizmu komórki nerwowej bez wzbu-
dzania reakcji zapalnej. Niemal wszystkim postaciom klinicz-
nym boreliozy z Lyme mogą towarzyszyć objawy w postaci
bólów głowy, zaburzeń koncentracji i pamięci oraz w różnym
stopniu nasilone objawy encefalopatyczne [16]. Makrofagi
aktywowane interferonem gamma zdolne są do zwiększonej
przemiany L-tryptofanu z następowym zwiększeniem stęże-
nia kwasu chinolinowego (QUIN) oraz metabolitów: kwasu
kinureninowego i L-kinureniny. QUIN – agonista receptorów
N-metyl-D-asparaginianowych, pojawiający się w nadmiarze,
może niszczyć neurony. Zwiększone stężenie kwasu chinoli-
nowego w płynie mózgowo-rdzeniowym u chorych na nie-
neurologiczną postać boreliozy z Lyme, powstające prawdo-
podobnie w wyniku biernej dyfuzji przez barierę krew–mózg,
może powodować zmiany typu encefalopatii w mózgu, mimo
braku lokalnej infekcji [16].

Inną wskazywaną przyczyną encefalopatii mogą być na-

stępstwa zarówno działania toksyczno-metabolicznego, jak
i efektu wędrówki limfocytów przez tkankę nerwową mózgo-
wia. Limfocyty T zaktywowane w tkance limfatycznej w reak-
cji na oddziaływanie czynnika zakaźnego lub innego środo-
wiskowego bodźca, krążąc w organizmie, przechodzą rów-
nież przez ośrodkowy układ nerwowy. Przemieszczające się
przez OUN limfocyty w stanie aktywacji, skierowanej na swo-
isty antygen, nie znajdując go, mogą wytwarzać cytokiny
pozapalne. Wydaje się, że również tym zjawiskiem można
tłumaczyć zmiany encefalopatyczne oraz zaburzenia psy-
chiczne obserwowane w chorobie z Lyme [16].

Występowanie w płynie mózgowo-rdzeniowym przeciw-

ciał reagujących z podstawowym białkiem mieliny, a także
obecność komórek T wytwarzających TNF-alfa może być
przykładem autoimmunologicznej odpowiedzi na uszkodze-
nie tkanki. Uwolnione antygeny neuronalne, stanowiące cel
dla układu odpornościowego, stają się przyczyną dalszych
uszkodzeń w neuroboreliozie. Uszkodzenie istoty białej, uwi-
doczniane w badaniu metodą rezonansu, niezwykle podob-
ne do zmian występujących w stwardnieniu rozsianym, może
być związane z uszkodzeniem komórek wytwarzających mie-
linę prawdopodobnie przez przeciwciała powstałe na skutek
reakcji krzyżowej [6, 20]. To właśnie jest powodem trudności
w odróżnieniu późnej neuroboreliozy od innych procesów

demielinizacyjnych [3]. W rzadkich przypadkach encephali-
tis i leukoencephalitis w boreliozie z Lyme prawdopodobny
udział biorą przeciwciała antyaksonalne i antyglikosfingolipi-
dowe. U części chorych na neuroboreliozę wykryto obecność
przeciwciał IgM i IgG przeciwko kwaśym gangliozydom bę-
dącym ważnym elementem struktury mózgowia. Przeciwcia-
ła antyaksonalne mogą zakłócać sprawność aksonów, nie
zawsze powodując ich zniszczenie [13].

W grupie zaburzeń związanych z układem nerwowym

wyróżnia się zespół objawów stanowiący trudny problem kli-
niczny. Zespół ten ma wiele określeń, m.in.: Post Lyme Syn-
drome (PLS) czy Chronic Lyme Disease. Objawom tym od-
powiada także zespół przewlekłego zmęczenia czy fibromy-
algia. Zmienne zaburzenia układu nerwowego w przebiegu
PLS często nie odzwierciedlają uszkodzenia jego struktury,
lecz raczej funkcji. Charakteryzują się rozdrażnieniem, zmianą
osobowości, sennością, ospałością bądź też ubytkami pa-
mięci, zaburzeniami artykulacji, trudnościami w skupieniu
uwagi, mniejszą szybkością myślenia czy gorszą sprawno-
ścią umysłową. Natężenie objawów jest zmienne: jednego
dnia niemal ich nie ma, w ciągu kilku dni mogą jednak przejść
w głębokie otępienie. Poza tym odczuwane są artralgie, zmę-
czenie, drętwienie kończyn i ogólnie gorszy stan zdrowia.
Także gorsze są wyniki testów psychomotorycznych i gorsze
funkcjonowanie z powodu bólu. Utrzymujące się po leczeniu
antybiotykiem dolegliwości, w większości subiektywne, bar-
dzo trudno poddają się leczeniu. Steere uważa, że przewle-
kłe zakażenie B.burgdorferi wywołuje immunologiczne lub
neurohormonalne procesy w mózgu, które powodują: powsta-
wanie przewlekłego bólu, zaburzenia poznawcze i zmęcze-
nie, utrzymujące się mimo stosowania antybiotykoterapii.
Szczególnie podatni są – według tego autora – chorzy cier-
piący wcześniej na objawy z kręgu lękowo-depresyjnego [16].
Sugeruje on, że przyczyny obserwowanych zaburzeń biofi-
zjologicznych to zakłócenia działania sytemu neurohormo-
nalnego [16]. Innym problemem jest niecharakterystyczny
zespół, określony przez Coyle jako „pre meningitis”, objawia-
jący się początkowo uporczywymi bólami głowy bez zmian
zapalnych w płynie mózgowo-rdzeniowym [3].

ROZPOZNANIE NEUROBORELIOZY Z LYME

Rozpoznanie neuroboreliozy jest połączeniem rozpoznania
klinicznego wykazującego afektację układu nerwowego z po-
twierdzeniem immunoserologicznym zakażenia B.burgdor-
feri. Diagnostyka laboratoryjna polega na potwierdzeniu lub
wykluczeniu udziału B.burgdorferi w zakażeniu. Mniejsze
znaczenie ma ona w monitorowaniu leczenia.

PCR (amplifikacja DNA bakteryjnego)
Wykorzystanie najnowszych technik badań DNA w diagno-
styce boreliozy (N-PCR, Real-Time PCR i sekwencjonowa-
nie DNA) pozwala na wykrycie nawet pojedynczych komórek
bakterii borelii już kilka dni po zarażeniu, a także oszacowanie
ich ilości. Wykazanie obecności materiału genetycznego kręt-
ka zwiększa liczbę wyników dodatnich w płynie mózgowo-rdze-
niowym z 5% metodą hodowli do 40% metodą PCR, ale tylko
w pewnym dość krótkim okresie zakażenia, co zmniejsza prak-
tyczne znaczenie tej pierwszej metody. Należy pamiętać, że
krętek B.burgdorferi jest przede wszystkim bakterią, która
znajduje się w tkankach i dość krótko przebywa we krwi oraz
w płynie mózgowo-rdzeniowym 13].

ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) jest jednym

z testów powszechnie stosowanych w badaniach biomedycz-
nych, zarówno naukowych, jak i diagnostycznych. Testy te
jednak kryją wiele pułapek interpretacyjnych. Testy ELISA
nie mogą być stosowane do monitorowania leczenia, ponie-
waż u części zakażonych stężenie przeciwciał jest zwiększo-
ne przez wiele miesięcy, a nawet lat po wyleczeniu. Powodu-
je to często błędną diagnozę i poddanie chorego niepotrzeb-
nej kuracji antybiotykowej. Jest to metoda diagnostyczna

Neuroborelioza – wybrane aspekty patogenezy, diagnostyki i leczenia

455

zalecana jako badanie wstępne. Testy różnych firm, posłu-
gujących się własnymi jednostkami, są nieporównywalne.
Poza tym patenty chronią produkty poszczególnych firm, co
nie poprawia jakości innych testów. Standaryzacja i powta-
rzalność testów ma miejsce jedynie w obrębie jednego pro-
duktu (własne jednostki).

Przeciwciała IgM pojawiają się najwcześniej, utrzymują

długo i są skierowane przeciwko flagelli (41 kDa) wraz z po-
liklonalną aktywacją limfocytów B. Częściej dają wyniki fał-
szywie dodatnie. Istotne diagnostycznie przeciwciała w tej
klasie są skierowane przeciwko OspC. Obecność izolowa-
nych przeciwciał IgM nie powinna być zatem podstawą roz-
poznania późnej (neuro)boreliozy. Odpowiedź w klasie IgG
pojawia się około 3.-6. tygodnia po zakażeniu i może utrzy-
mywać się przez lata. Przeciwciała klasy IgG towarzyszą
zmianom narządowym i podlegają ewolucji w czasie – re-
agują na większą ilość antygenów. Mogą być wykrywane po
latach od momentu klinicznej remisji choroby, nawet po wy-
leczeniu boreliozy. Antygenem ważnym diagnostycznie w tej
klasie jest VlsE. Wskazane jest wykonywanie oznaczeń dla
obu klas. Testy nieróżnicujące klas przeciwciał nie są zale-
cane. Wyjątkiem jest test wykrywający przeciwciała przeciw-
ko antygenowi VlsE(C6) w obu klasach [13, 26].

Wybór antygenów. Stosowane są antygeny pochodzą-

ce ze szczepów laboratoryjnych – natywne (lizaty) oraz celo-
wo syntetyzowane, tzw. rekombinowane. Należy pamiętać,
że szczepy laboratoryjne mogą się różnić od tych, które pod-
legają zmianom w czasie zakażenia. Aby zwiększyć swoistość
testów, stosuje się grupę antygenów uważanych za klasycz-
ne, tzn. kluczowych dla rozpoznania, a także antygeny tzw.
in vivo, czyli takie, których nie ma w szczepach laboratoryj-
nych, a pojawiają się dopiero w zakażonym kręgowcu. Takim
białkiem jest VlsE, powierzchowna lipoproteina, która podle-
ga antygenowej zmienności. Jednak to wysoko heterogenne
białko VlsE ma konserwatywne, wspólne dla wszystkich ge-
nogatunków, epitopy [26].

Dwa etapy diagnostyczne. Zalecana jest metoda dwu-

stopniowa, która polega na zastosowaniu testu o mniejszej
swoistości i dużej czułości ELISA lub EIA, a następnie na wy-
konaniu testu metodą immunoblottingu. Metoda ta polega na
rozdzieleniu antygenów pochodzących z lizatów szczepów me-
todą elektroforezy (Western blot) lub na naniesieniu na pasek
diagnostyczny znanych antygenów w oznaczonych polach (line
blot). Po wykonaniu testu można rozpoznać przeciwciała prze-
ciwko poszczególnym antygenom. Nowoczesnym rozwiąza-
niem jest połączenie tych dwóch metod: elektroforetyczne
rozdzielenie mieszaniny pełnych lizatów z trzech genogatun-
ków oraz dodanie antygenów rekombinowanych, np. anty-
genów in vivo. Diagnostyka boreliozy z Lyme, poza znaczną
heterogennością szczepów B.burgdorferi, stwarza również
inne trudności interpretacyjne.

Wyniki fałszywie ujemne – negatywny wynik – nie wyklu-

czają wczesnej boreliozy, gdyż próbka surowicy może być
pobrana, zanim pojawią się przeciwciała lub pojawią się w ilo-
ści poniżej wartości wykrywanej przez test. Dotyczy to wcze-
śnie zlokalizowanej postaci choroby. Rekcja krzyżowa może
spowodować wynik fałszywie dodatni, będący przyczyną
nadrozpoznawalności boreliozy. W zdrowej populacji obser-
wuje się 5-8% wyników fałszywie dodatnich. Problemem kli-
nicznym jest odsetek wyników dodatnich u osób klinicznie
zdrowych na skutek przetrwania przeciwciał po zakończeniu
leczenia i ustąpieniu objawów chorobowych. Oznaczanie
przeciwciał potwierdzających zakażenie układu nerwowego
jest trudne. Ich stężenie w różnych przestrzeniach płynowych
różni się. Zależy od kompartmentalizacji (sekwestracji ana-
tomicznej) zjawisk immunologicznych, innych w miejscach
immunologicznie uprzywilejowanych, takich jak płyn mózgo-
wo-rdzeniowy. Zatem wykazanie w nim syntezy przeciwciał
wymaga pomiaru przeciwciał w surowicy i w tym płynie oraz
takiego ich przeliczenia, które uwzględnia różnice stężeń bia-
łek w obu przestrzeniach (index syntezy). Jednak istnieją
różnice jakościowe w wytwarzaniu przeciwciał we krwi i pm-r.

Zastosowanie znalazła metoda oznaczania przeciwciał jed-
nocześnie w płynie mózgowo-rdzeniowym i surowicy meto-
dą Western blot. W praktyce klinicznej nie należy zapomi-
nać, że (neuro)borelioza z Lyme jest rozpoznaniem klinicz-
nym, choć nie ma objawów patognomonicznych, potwierdzo-
nym wynikami badań laboratoryjnych.

LECZENIE NEUROBORELIOZY Z LYME

W leczeniu istotne są następujące kwestie:
1. Jakie leki są skuteczniejsze, a jakie mniej?
2. Czy są różnice w stosowaniu leków w zależności od po-

staci klinicznych choroby?

3. Długość trwania terapii.
4. Czy doświadczenia dotyczące leczenia na kontynencie

amerykańskim, gdzie występuje jeden patogenny gatu-
nek, są przydatne w warunkach europejskich, gdzie mamy
co najmniej trzy genogatunki patogenne?
Mimo opublikowanych standardów obowiązujących w Eu-

ropie i w USA, opracowanych przez grupy ekspertów, leka-
rze nadal stają przed wieloma pytaniami i licznymi wątpliwo-
ściami. Istnieją dwie przeciwstawne tendencje, zakładające
skracanie bądź wydłużanie terapii [5, 21]. Wytyczne doty-
czące leczenia neuroboreliozy, opracowane przez EUCALB
(European Union Concerted Action on Lyme borreliosis) dla
Europy w 2007 r., zestawiono w tabeli.

Neuroborelioza (ostra)

· Amoxycillin 3x500-1000 mg doustnie 14-30 dni
· Ceftriaxone 1x2000 mg i.v. 14-30 dni
· Cefotaxime 3x2000 mg i.v. 10-30 dni
· Penicillin G3x3000 mg i.v. 10-30 dni
· Doxycycline 2x100 mg lub 1x200 mg doustnie 10-30 dni

Przewlekła neuroborelioza podobnie, ale i.v. przez 30 dni.

Tabela. Leczenie neuroboreliozy według EUCALB [19]
Table. Treatment of borreliosis according to EUCALB [19]

W USA neuroborelioza jest leczona parenteralnie, nato-

miast wiele doniesień z krajów europejskich wskazuje, że wy-
starczające może być leczenie antybiotykiem doustnie. Ame-
rykańska Akademia Neurologii (AAN) opublikowała rekomen-
dacje i komentarze do wytyczonych standardów leczenia neu-
roboreliozy u dorosłych i dzieci oraz dotyczących PLS (Post
Lyme Syndrom), opracowane przez ekspertów z USA i Euro-
py [14]. Rekomendacje AAN odnoszące się do leczenia neu-
roboreliozy (ustalone na podstawie metaanalizy) są nastę-
pujące:
1. Parenteralne podawanie penicyliny, ceftriaxonu i cefota-

ximu można uznać z dużym prawdopodobieństwem za
bezpieczne i skuteczne leczenie neuroboreliozy obwodo-
wej z zajęciem lub bez zajęcia centralnego układu nerwo-
wego.

2. Doustną doxycyklinę można uznać za bezpieczny i sku-

teczny lek w leczeniu obwodowej neuroboreliozy bez za-
jęcia centralnego układu nerwowego. Amoxicillina i cefu-
roxime axetil mogą stanowić leczenie alternatywne.

3. Dłuższe niż zalecane (30 dni) kuracje antybiotykowe nie

przynoszą poprawy w Post Lyme Syndrome, a potencjal-
nie niosą ze sobą ryzyko wystąpienia objawów ubocznych,
nie są więc zalecane.
Utrzymywanie się objawów w postaciach przewlekłych

stawowych i neurologicznych skłania do poszukiwania innych
terapii niż podane standardy. Wydłużanie kuracji w posta-
ciach późnych sugeruje Steere, który zajmuje się leczeniem
Lyme arthritis od lat 80., tzn. od chwili opisania zachorowań
w Old Lyme. Autor ten stwierdził, że postać późna powinna
być leczona Ceftriaxonem od 2 do 4 tygodni lub doustną do-
xycykliną lub amoxycykliną od 4 do 8 tygodni. Długość tera-

J.M. Zajkowska i wsp.

456

pii nie wynika z potwierdzonej obecności krętków, lecz ra-
czej z trudności w ocenie, kiedy w czasie powolnego ustępo-
wania choroby (deficyty neurologiczne lub przetrwałe zapa-
lenie stawu) objawy aktywnego zakażenia przechodzą w ob-
jawy tzw. pozapalne [15].

Długość terapii podawana w licznych publikacjach, zgod-

nych z EBM (Evidence Based Medicine), różni się znacznie.
Nie ma bowiem ścisłych kryteriów leczenia, zwłaszcza w po-
staciach późnych i tzw. Post Lyme Syndrome (PLS), co jest
powodem wielu kontrowersji i niepewności [9]. Trudność spra-
wia ustalenie, które zespoły są związane z zakażeniem ukła-
du nerwowego bezpośrednio, a które są konsekwencją za-
każenia czy infekcji. Skuteczność leczenia encefalopatii
jest dość trudna do oceny. Encefalopatia jest definiowana
jako zaburzenia poznawcze lub rozpoznawana na podsta-
wie wyników testów neuropsychologicznych. Logigian i wsp.
opisywali stopniową reakcję na terapię – dwutygodniowe le-
czenie wymagało sześciomiesięcznego uzupełnienia [11].
Fallon i wsp. w czasie dożylnej terapii ceftriaxonem (od kilku
do 24 tygodni) uzyskiwali okresową poprawę w czasie poda-
wania tego leku chorym z objawami encefalopatii, u których
dochodziło do nawrotu upośledzenia funkcji poznawczych po
zaprzestaniu leczenia. Sugerowali, że w tych przypadkach
leczenie to jest wskazane [8]. Według AAN, u chorych na
rozpoznaną PLS nie następuje poprawa po kolejnych kur-
sach antybiotyku. Z podsumowania tej istotnej metaanalizy
wynika, że PLS nie jest spowodowane aktywną infekcją, a sto-
sowanie antybiotyku nie wpływa na poprawę jakości życia
oraz ustąpienie objawów depresyjnych i poprawę funkcji po-
znawczych. Nie są zatem zalecane antybiotyki w jego lecze-
niu, a zwłaszcza wydłużona terapia, która może wiązać się
z poważnymi objawami ubocznymi [14]. W licznych pracach
przedstawiono bardzo dobre wyniki leczenia neuroboreliozy.
Inne wskazują, że w dość dużych grupach leczonych zaob-
serwowano przetrwałe objawy w postaci czaszkowych neu-
ropatii, osłabienia odruchów korzeniowych, bólów głowy oraz
kłopotów z koncentracją, chociaż deficyty neurologiczne ule-
gały zmniejszeniu [5, 7, 18]. Powtarza się natomiast stwier-
dzenie, że pojawiające się w czasie choroby subiektywne
dolegliwości ulegają pogłębieniu, zwykle u około 10% cho-
rych. Jednak większość autorów ocenia je jako skutki choro-
by, a nie objawy trwającej czynnej infekcji czy niepowodzenia
w leczeniu antybiotykami. W badaniu Berglunda i wsp. wśród
leczonych chorych z objawami meningitis dolegliwości utrzy-
mywały się jeszcze po roku [2]. Oksi i wsp. wyciągnęli wnio-
sek, że potrzebna jest dłuższa terapia w niektórych przypad-
kach, gdy nie jest skuteczne leczenie ceftriaxonem [12]. Stric-
ker uznał, że przedłużona kuracja antybiotykiem może być

korzystna i przynieść dobre efekty u chorych zarówno z prze-
trwałymi objawami choroby z Lyme, jak i koinfekcjami prze-
noszonymi przez kleszcze [17]. Dattwyler i wsp. stosowali
zwykle dawkę 200 mg/24, jednak jej rozpiętość wynosiła od
200 do 400 mg/24 [4]. Z przeglądu prac wynika, że w terapii
doustnej tylko doxycyklina jest antybiotykiem, którego sku-
teczność wykazano w leczeniu neuroboreliozy z dobrą pe-
netracją do OUN [14].

Zastanowienia wymaga decyzja o podaniu glikokortyko-

steroidów w porażeniu nerwu twarzowego, gdy nie towarzy-
szą temu zmiany w płynie mózgowo-rdzeniowym w postaci
pleocytozy limfocytarnej. Porażenie idiopatyczne rutynowo
jest leczone sterydami. Wydaje się, że podanie ich w neuro-
boreliozie może przedłużać występowanie objawów choro-
by. Decyzja, który sposób leczenia wybrać, jest czasem trud-
na. Jeśli przeciwciała w surowicy są dodatnie lub wystąpił
wcześniej erythema migrans, konieczne jest leczenie anty-
biotykiem bez glikokortykosteroidów. Gdy wywiad nie wska-
zuje na możliwą ekspozycję na pokłucie przez kleszcze, nie
występują przeciwciała, a zachorowanie nastąpiło w miesią-
cach zimowych, należy przyjąć, że jest to porażenie idiopa-
tyczne leczone zwykle glikokortykosteroidami. Jednak jeśli
nie wykryto przeciwciał, należy powtórzyć badanie po 2-4 ty-
godniach, gdyż porażenie nerwu VII może być wczesnym
symptomem boreliozy przed serokonwersją, a stosowane le-
czenie sterydami może ją jeszcze opóźnić. Należy również
pamiętać, że antybiotykoterapia nie wpływa na naturalne ustę-
powanie porażenia spowodowanego boreliozą, ale zapobie-
ga późnym objawom, takim jak zapalenie stawów. W bada-
niach doświadczalnych na małpach rhesus macacus, mode-
lu zwierzęcym LNB, podanie sterydów zwiększało ilość kręt-
ków. Zatem każdy przypadek obwodowego porażenia nerwu
VII powinien być starannie przeanalizowany przed zastoso-
waniem leczenia [13].

Niektóre doniesienia wskazują na skuteczność działania

glikokortykosteroidów w leczeniu silnych bólów korzeniowych
lub encefalomeningitis. Jednak niewiele doniesień przeko-
nuje o korzystnym lub niekorzystnym skutku działania stery-
dów u chorych na neuroboreliozę, którzy zostali poddani wła-
ściwemu leczeniu przeciwbakteryjnemu [14].

Rekomendacje ILADS
Z bogatego piśmiennictwa poświęconego leczeniu boreliozy na
uwagę zasługują wytyczne opracowane przez grupę eksper-
tów ILADS (International Lyme and Associated Diseases So-
ciety – The ILADS Working Group), która przedstawiła własne
rekomendacje, opierając się na EBM i uwzględniając bardziej
elastyczne stosowanie antybiotyków zarówno jeśli chodzi o ro-

Ryc. Czaszkowe neuropatie w przebiegu neuroboreliozy (fot. J.M. Zajkowska)
Fig. Cranial neuropahties in neuroborreliosis course (photo J.M. Zajkowska)

Neuroborelioza – wybrane aspekty patogenezy, diagnostyki i leczenia

457

dzaj antybiotyku, wielkość dawki, jak i sposób jej podania [7].
Ze względu na brak jednoznacznych testów, ich wynik (nega-
tywny/graniczny) nie powinien w jednostkowych przypadkach
dyskwalifikować z leczenia, gdyż wczesne zastosowanie anty-
biotyku może zapobiec postaciom przewlekłym, nawracającym,
a czas terapii powinien zależeć od zmian klinicznych w jej prze-
biegu. Nie może być zatem arbitralnie narzucony, np. 30 dni.

W leczeniu istotne jest informowanie chorego na temat

jego choroby ze względu na publikowane, zwłaszcza w in-
ternecie, informacje o nieuleczalności i śmiertelności cho-
roby z Lyme.

Leczenie objawowe i wspomagające obejmuje grupę

leków przeciwbólowych, przeciwzapalnych i przeciwdepre-
syjnych. Może być wsparte parafarmaceutykami, takimi jak:
oleje roślinne (omega 6), olej z ryb (omega 3), Koenzym Q10,
witamina B, magnez i multiwitaminy. Ze względu na towarzy-
szące często niemal wszystkim postaciom boreliozy zmęcze-
nie, myalgie i artralgie, fizykoterapia pomaga uwolnić pacjenta
od bólów i kurczy mięśni dzięki masażom i nagrzewaniu, co
wpływa na zwiększenie zakresu ruchów i zlikwidowanie ze-
sztywnienia, a także zachęca do samodzielnego wykonywa-
nia ćwiczeń [15].

PODSUMOWANIE

Ponieważ testy wykrywające przeciwciała są zawodne, a tak-
że mają pewną bezwładność (utrzymywanie się przeciwciał)
w stosunku do zakażenia B.burgdorferi, ocena kliniczna jest
najdokładniejszym narzędziem, jakim obecnie dysponujemy,
pozwalającym podjąć decyzję o leczeniu oraz stwierdzić jego
skuteczność. W leczeniu istotne są rekomendacje podane
w standardach opracowanych dla Europy (EUCALB), jak rów-
nież doświadczenie kliniczne lekarza.

PIŚMIENNICTWO

1. Aberer E., Koszik F., Silberer M.: Why Is Chronic Lyme Borreliosis Chro-

nic? Clin. Infect. Dis., 1997, supl. 1, 64-70.

2. Berglund J., Stjernberg L., Ornstein K. i wsp.: 5-y follow up study of pa-

tients with neuroborreliosis. Scand. J. Infect. Dis., 2002, 34, 421-425.

3. Coyle P.K., Schutzer S.E.: Neurologic Aspects of Lyme disease. Med.

Clin. North, Am,, 2002, 86, 261-284.

4. Dattwyler R., Halperin J., Volkman D. i wsp.: Treatment of late Lyme bor-

reliosis-randomised comparison of ceftriaxon and penicillin. Lancet, 1988,
1, 1191-1194,

5. Dinser R., Jendro M.C., Schnarr S. i wsp.: Antibiotic treatment of Lyme

borreliosis: what is the evidence? Ann. Rheum. Dis., 2005, 64, 519-523.

6. Ercolini A.M., Miller S.D.: Role of immunologic cross-reactivity in neuro-

logical diseases. Neurol. Res., 2005, 27(7), 726-733.

7. Evidence-based guidelines for the management of Lyme disease. Expert

Rev. Anti. Infect. Ther., 2004, 2, supl. 1, S1-13. ILADS.

8. Fallon B.A., Keilp J.G., Corbera K.M. i wsp.: A randomized, placebo-con-

trolled trial of repeated IV antibiotic therapy for Lyme encephalopathy.
Neurology, 2007. Epub. ahead of print.

9. Feder H.M. Jr., Johnson B., O’Conel S. i wsp.: A critical appraisal of “chro-

nic Lyme Disease”. N. Engl. J. Med., 2007, 357, 14, 1422-1430.

10. Hubalek Z., Halouzka J.: Distribution of Borrelia burgdorferi sensu lato

genomic groups in Europe, a review. Eur. J. Epidemiol., 1997, Dec., 13(8),
951-957.

11. Logigian E.I., Kaplan R.F., Steere A.C.: Succesful treatment of Lyme ence-

phalopathy with intravenous ceftriaxon. J. Infect. Dis., 1999, 180, 377-383.

12. Oksi J., Nikoskelainen J., Viljanen M.: Comparison of oral cefixime and

intravenous ceftriaxon followed by oral amoxicillin in disseminated Lyme
borreliosis. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1998, 17, 715-719.

13. Pachner A.R., Steiner I.: Lyme neuroborreliosis: infection, immunity and

inflammation. Lancet Neurol., 2007, 6, 544-552.

14. Practise Parameter: treatment of nervous system Lyme disease (an evi-

dence based review). Report of the quality standards subcommittee of the
American Academy of Neurology (AAN). Neurology, 2007, 69(1), 91-102.

15. Steere A.: Duration of Antibiotic therapy in Lyme Disease. Ann. Int. Med.,

2003, 9, 761-762.

16. Steere A., Coburg J., Glickstein L.: The emergence of Lyme disease.

Journal of Clin. Invest., 2004, 113, 1093-1101.

17. Stricker R.B., Gaito A., Harris N.S., Burrascano J.J.: Treatment of Early

Lyme Disease. Ann. Int. Med., 2004, 144, 577-578.

18. Stricker R.B.: Counterpoint: long-term antibiotic therapy improves persi-

stent symptoms associated with Lyme disease. Clin. Infect. Dis., 2007,
July, 15, 45(2), 149-157.

19. Treatment of Lyme borreliosis in Europe (2007 EUCALB – European Union

Concerted Action on Lyme Borreliosis) http://meduni09.edis.at/eucalb/cms/.

20. Weller M., Stevens A., Sommer N. i wsp.: Are CSF or serum ganglioside

antibodies related to peripheral nerve demyelination in neuroborreliosis,
Guillain-Barre syndrome, or chronic inflammatory demyelinating polyra-
diculoneuropathy? Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci., 1992, 242(2-3),
122-126.

21. Wormser G.P., Ramanathan R., Nowakowski I. i wsp.: Duration of anti-

biotic therapy for early Lyme disease. A randomized double-blind, place-
bo controlled trial. Ann. Intern. Med., 2003, 138, 697-704.

22. Zajkowska J., Hermanowska-Szpakowicz T., Kondrusik M. i wsp.: Zespoły

neurologiczne w boreliozie z Lyme. Pol. Merk. Lek., 2000, 9(50), 584-588.

23. Zajkowska J., Hermanowska-Szpakowicz T.: Nowe aspekty patogene-

tyczne boreliozy z Lyme. Przegl. Epidemiol., 2002, 56, supl. 1, 57-67.

24. Zajkowska J., Pancewicz S., Hermanowska-Szpakowicz T.: Neurobore-

lioza. Neur. Neurochir. Pol., 1998, 32, 1, 111-124.

25. Zajkowska J., Popławska R., Pancewicz S.: Zaburzenia psychiczne w prze-

biegu neuroboreliozy – obserwacje własne. Psych. Pol. 1999, 6, 939-946.

26. Zajkowska J. ,Grygorczuk S. , Kondrusik M. i wsp.: Patogeneza boreliozy

– nowe aspekty. Przegl. Epidemiol., 2006, 60, 167-170.

Otrzymano 4 grudnia 2007 r.
Adres: Joanna Zajkowska, Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji, Akade-
mia Medyczna, 15-540 Białystok, ul. Żurawia 14