Insulinotropowe doustne leki przeciwcukrzycowe

Do tej grupy leków zaliczamy:



pochodne sulfonylomocznika: karbutamid, tolbutamid,
glibenklamid, glimepiryd, glikwidon, gliklazyd, glipizyd



glinidy: nateglinid, repaglinid

Insulinopodobne doustne leki przeciwcukrzycowe:



nasilają wydzielanie insuliny z komórek beta trzustki →
zwiększają wrażliwość tych komórek na bodźce
fizjologiczne → skuteczne tylko przy przynajmniej
częściowo zachowanym wydzielaniu insuliny



do ponownego wydzielenia insuliny pod wpływem
leku dochodzi po okresie latencji (czas potrzebny do
wyprodukowania insuliny, bo trzustka wydzieliła już tą
nagromadzoną



zwiększają zawartość glikogenu w wątrobie



zwiększają zużycie glukozy przez tkanki



hamują lipolizę tkanki tłuszczowej

Mechanizm działania:



pobudzenie receptorów sulfonylomocznika – SUR
powiązanych z kanałem K



blokowanie  kanałów  potasowych  komórek  beta
zależnych  od  ATP  (zarówno  przez  leki  jak  i  duże
stężenie glukozy), co powoduje:
o  zmniejszenie

przepuszczalności

błony

komórkowej dla K

o zmniejszenie potencjału spoczynkowego błony

komórkowej

o otwarcie napięciowozależnych kanałów Ca

o zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia Ca

o degranulację ziarnistości zawierających insulinę i

uwalnianie jej do krwi



hamowanie lipolizy tkanki tłuszczowej



gromadzenie glikogenu w wątrobie

Pochodne sulfonylomocznika (sulfonamidów):



1942 rok → obniżenie glikemii u chorych na dur
brzuszny leczonych pochodnymi sulfonylomocznika



1955 → wprowadzenie pierwszego doustnego leku
przeciwcukrzycowego z grupy sulfonamidów →
karbutamidu – łączącego właściwości bakteriobójcze
i przeciwcukrzycowe



zamiana grupy aminowej na metylową w pierścieniu
aromatycznym spowodowała usunięcie działania
bakteriostatycznego

bez

utraty

działania

hipoglikemizującego → powstaje tolbutamid



dołączenie

podstawnika

lipofilnego

→ tzw.

pochodne sulfonylomocznika II generacji (większa
aktywność)

Pochodne sulfonylomocznika → przedstawiciele:



karbutamid



tolbutamid τ=5h



glibenklamid τ=5-9h



glimepiryd τ=5-8h



glikwidon τ =3-4h



glipizyd



gliklazyd



tolazamid



glicyklamid



glipolamid



glibonuryd τ=8h



chlorpropamid

Janiec dzieli je na leki I (gliklazyd i tolbutamid), II
(glibenklamid, glipizyd, glikwidon) i III (glimepiryd)
generacji.

Kwalifikacja do leczenia pochodnymi sulfonamidów:



cukrzyca typu 2 początek po 40 roku życia, gdzie
dobowe zapotrzebowanie na insulinę jest mniejsze niż
20-30 jm



gdy nie można utrzymać prawidłowej glikemii poprzez
dietę, ruch

Wskazania dla pozostałych przedstawicieli:



chlorpromamid → antydiuretyczny: moczówka prosta i
cukrzyca typu 2



gliklazyd

→

także

przeciwagregacyjny,

przeciwadhezyjny
o stymuluje fibrynolizę przez śródbłonek naczyniowy
o chroni naczynia → w retinopatii

Po długotrwałym stosowaniu → 7 i więcej lat leki te stają
się mało skuteczne z powodu wyczerpania wytwarzania
insuliny i zaniku komórek beta wysp trzustkowych.

Farmakokinetyka:



doustnie wchłaniają się szybko i dobrze (prócz
glibenklamidu)



biodostępność

50-90%

(zależnie

preparatu

galenowego)



silnie wiążą się z białkami osocza (glibenklamid,
glimepiryd w 99%)



różnice metaboliczne:
o np. utlenienie grupy metylowej tolbutamidu do

grupy karboksylowej → kwas karboksylowy nie
działa hipoglikemizująco

o glibenklamid

→

hydroksylacja

grupy

cykloheksylowej

o glimepiryd

→

tworzenie

pochodnych

hydroksylowych i karboksylowych



okres półtrwania nie ma znaczenia jak w innych lekach
ze względu na okres latencji → komórki beta trzustki
po maksymalnej stymulacji stają się wrażliwe na
bodźce po upływie długiego czasu

Działania niepożądane:



dolegliwości żołądkowo – jelitowe



alergie, fotoalergie



świerzbiączka



powikłania

hematologiczne:

leukopenia,

trombocytopenia



uszkodzenie wątroby i nerek



zaburzenia neurologiczne



ciężka hipoglikemia – szczególnie:
o  preparaty silne i długotrwale stosowane
o  glibenklamid
o  pacjenci z niewydolnością nerek i alkoholicy



hiponatremia



ból głowy



splątanie



wzmożony apetyt

Przeciwwskazania:



nadwrażliwość na lek



cukrzyca typu 1



ciężka acetonuria



cukrzycowy stan przedśpiączkowy



śpiączka cukrzycowa



ciężkie zaburzenia czynności nerek



dekompensacje metaboliczne
o  infekcje
o  operacje
o  tarczyca
o  sytuacje wymagające szczególnej kontroli glikemii



ciąża



karmienie

Interakcje:



działanie hipoglikemizujące tych leków nasilają:
o  pochodne kumaryny
o  beta blokery
o  chloramfenikol
o  cytostatyki typu cyklofosfamidu
o  fenylobutazon
o  salicylany
o  sulfonamidy
o  tetracykliny
o  azole
o  NLPZ



działanie hipoglikemizujące osłabiają:
o  glukokortykosteroidy
o  natriuretyki
o  hormony tarczycy
o  sympatykomimetyki
o  fenotiazyna



karbutamid 500-1500 mg



tolbutamid 500-1500 mg w 2-3 dawkach



glibenklamid 3,5-10,5 mg w 2-3 dawkach



glimepiryd 1-6 mg 1 dawka



glikwidon 15-120 mg w 1-3 dawkach



tolazamid



glicyklamid



glipizyd



glipolamid



chlorpromamid



gliklazyd – 2 dawki

Do glinidów zaliczamy:



nateglinid = pochodna fenyloalaniny τ=1,5h



repaglinid = meglitynid τ=1h

Mechanizm działania:



tej grupy i pochodnych sulfonylomocznika w dużym
stopniu podobny



działanie na kanał potasowy odbywa się w innym
miejscu niż pochodnych sulfonylomocznika →
dlatego

nazywane

są

również

niesulfonylomocznikowymi lekami pobudzającymi
wydzielanie insuliny



działają jedynie w obecności glukozy (pochodne
sulfonylomocznika niezależnie)



nateglinid → duża selektywność do kanałów
potasowych i łatwość odłączania – po podaniu
krótkie zwiększenie wydzielania insuliny

Przy każdym głównym posiłku:



nateglinid → 60-120 mg (-180)



repaglinid → 0,5-4 mg (-16)

Dawkowanie dostosowane do:



wartości HbA



podaży węglowodanów

Farmakokinetyka:



bardzo

szybkie

wchłanianie

przewodu

pokarmowego → t

max

= około 30 minut



dobra biodostępność (nateglinid -75%, repaglinid -
60%)



szybka eliminacja



biotransformacja przez CYP3A4 i sprzęganie z
glukuronianem



nateglinid → wydalanie przez nerki i z kałem



repaglinid → 90% z żółcią

Zalety stosowania:



dzięki

korzystnym

właściwościom

farmakokinetycznym można je przyjmować tuż
przed posiłkami i lepiej dostosować wydzielanie
insuliny do zapotrzebowania



zmniejszają poposiłkowe stężenie glukozy (jednak nie
wpływają na stężenie glukozy na czczo)



mniejsze ryzyko hipoglikemii także w nocy → w
porównaniu z pochodnymi sulfonylomocznika

Wskazania:



zaliczane są do leków regulujących glikemię
spowodowaną spożyciem posiłku → stosowane
bezpośrednio przed nim



nie pobudzają wydzielania insuliny w okresie
międzyposiłkowym

Działania

niepożądane:

jak

przy

pochodnych

sulfonylomocznika, zatem ;)



dolegliwości żołądkowo – jelitowe



alergie, fotoalergie



świerzbiączka



powikłania

hematologiczne:

leukopenia,

trombocytopenia



uszkodzenie wątroby i nerek



zaburzenia neurologiczne



ciężka hipoglikemia – szczególnie:
o  preparaty silne i długotrwale stosowane
o  glibenklamid
o  pacjenci z niewydolnością nerek i alkoholicy



hiponatremia



ból głowy



splątanie



wzmożony apetyt

Przeciwwskazania:

podobnie

jak

przypadku

pochodnych sulfonylomocznika:



nadwrażliwość na lek



cukrzyca typu 1



ciężka acetonuria



cukrzycowy stan przedśpiączkowy



śpiączka cukrzycowa



ciężkie zaburzenia czynności nerek



dekompensacje metaboliczne
o  infekcje
o  operacje
o  tarczyca
o  sytuacje wymagające szczególnej kontroli glikemii



ciąża



karmienie

Interakcje:



z substancjami także transformowanymi w CYP3A4
(np. erytromycyna, ketokonazol)



pozostałe

interakcje

jak

przy

pochodnych

sulfonylomocznika

Przedstawicielami tej grupy są:



pioglitazon τ=3-7h



rosiglitazon τ=3-4h



troglitazon → hepatotoksyczny – ograniczony w
stosowaniu

Dawkowanie: w dawkach jednorazowych



pioglitazon → 15-30 mg (-45)



rosiglitazon → 4-8 mg

Działanie, mechanizm działania:



stymulacja

podtypu

gamma

peroksysomalnych

receptorów aktywowanych przez proliferator → PPAR



(peroxisomal proliferator activated receptor



)



receptory PPAR



oraz receptory dla retinoidów są

receptorami wewnątrzkomórkowymi:
o zwiększają wytwarzanie białek przyspieszających

różnicowanie komórek tłuszczowych przez interakcje z
DNA → zachowanie homeostazy glukozowej i lipidowej

o zwiększają aktywność i szybkość przemieszczania

białek  transportujących  glukozę  →  zwiększa  się
wychwyt  glukozy  przez  komórkę,  zmniejsza  się
glukoneogeneza  w  wątrobie,  a  z  kolei  zwiększa
glikoliza

o następstwem jest:

 obniżenie glikemii na czczo we krwi
 zmniejszenie stężenia HbA

, trójglicerydów, wolnych

kwasów tłuszczowych i peptydu C w surowicy

 wzrost stężenia frakcji HDL



zmniejszają insulinooporność

Wskazania:



leczenie cukrzycy typu 2 → monoterapia lub terapia
skojarzona z innym lekiem przeciwcukrzycowymi

Farmakokinetyka:



dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego



silnie wiążą się z białkami (99%)



metabolizm w wątrobie → metabolity wydalane
przez nerki i z żółcią

Działania niepożądane:



zatrzymanie płynów → obrzęk



wzrost masy ciała



niedokrwistość



zaburzenia przemiany tłuszczów



zaburzenia funkcji wątroby



ból głowy



nadmierny apetyt



wzdęcia



hipoglikemia po przedawkowaniu



sporny udział rosiglitazonu w zwiększonym ryzyku
zawału mięśnia sercowego

Przeciwwskazania:



choroby wątroby



niewydolność krążenia

Interakcje:



doustne leki antykoncepcyjne → działanie osłabione
tylko przy pioglitazonie